韓天文，周珊珊，周 迎，穆 洋，陳韻岱

(解放軍總醫(yī)院心內(nèi)科，北京100853)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管系統(tǒng)危重癥之一，現(xiàn)有研究表明，罪犯斑塊的破裂及繼發(fā)血栓的形成是其主要的病理生理學(xué)機(jī)制，然而近來(lái)更多的研究指出，非罪犯病變斑塊的進(jìn)展對(duì)于ACS的發(fā)生及隨訪過(guò)程中負(fù)性心臟事件的發(fā)生也具有重要意義。Kunimasa等[1]應(yīng)用多排螺旋CT檢查ACS患者非罪犯病變血管時(shí)發(fā)現(xiàn)，其管腔內(nèi)低密度斑塊的發(fā)生率要明顯高于非急性冠脈綜合征(non-ACS)患者，因此對(duì)于ACS患者的治療同樣應(yīng)該關(guān)注非罪犯病變的穩(wěn)定性。此外，Toyota等[2]研究表明對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死患者，同時(shí)處理其非罪犯病變血管可顯著降低其5年死亡率，同樣證明了非罪犯病變?cè)谟绊懟颊哌h(yuǎn)期預(yù)后中起著重要作用。然而對(duì)于非罪犯血管斑塊的評(píng)估及相關(guān)危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)尚缺乏研究。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是一種簡(jiǎn)單有效的評(píng)估紅細(xì)胞異質(zhì)性的指標(biāo)，常用紅細(xì)胞體積大小的變異系數(shù)來(lái)表示[3]，臨床上常用來(lái)診斷貧血等血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生。近來(lái)有研究表明RDW與急性心力衰竭、急性心肌梗死、腦卒中等多種心腦血管疾病的預(yù)后密切相關(guān)，且可作為多種疾病的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)標(biāo)志物[4-6]。然而RDW與ACS患者非罪犯血管斑塊進(jìn)展之間是否存在相關(guān)性尚未有研究闡明。本研究旨在探討RDW與ACS患者非罪犯病變斑塊進(jìn)展之間的關(guān)聯(lián)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

入選2008年8月1日至2013年8月1日在解放軍總醫(yī)院心臟介入中心行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)的 ACS患者421例，平均年齡61.21歲。所有入選患者均在首次PCI術(shù)植入藥物洗脫支架，且在6～18個(gè)月內(nèi)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)先天性心臟病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、肝腎功能不全或惡性腫瘤等疾病;(2)PCI或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)史;(3)目標(biāo)病變血管兩次造影角度＜25°;(4)患有影響RDW數(shù)值的血液系統(tǒng)疾病，如各類貧血、急性髓性白血病等。根據(jù)三維定量冠狀動(dòng)脈造影(3D-quantitative coronary angiography，3D-QCA)分析斑塊進(jìn)展與否，將所有患者分為兩組：進(jìn)展組(n=109)和非進(jìn)展組(n=312)。

1.2 觀察指標(biāo)與方法

采集所有患者第1次術(shù)前清晨空腹靜脈血，送檢RDW、血糖、C-反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)等生化指標(biāo)。采用3D-QCA對(duì)非罪犯病變進(jìn)行分析。所有患者均于術(shù)后遵守標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，包括雙聯(lián)抗血小板藥物、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體抑制劑。術(shù)后平均隨訪時(shí)間11.87個(gè)月。

病變進(jìn)展：(1)原直徑狹窄≥50%的病變，復(fù)查直徑減少≥10%;(2)原直徑狹窄＜50%的病變，復(fù)查直徑減少≥30%;(3)以前正常的冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)≥30%的新狹窄;(4)原病變進(jìn)展為完全閉塞。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中呈正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析;呈偏態(tài)分布者以四分位數(shù)表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用logistic多元回歸分析，篩選非罪犯斑塊病變的危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

與非進(jìn)展組患者相比，進(jìn)展組患者的RDW分布顯著增大、具有吸煙史和糖尿病史患者的比例顯著增高，而高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)值顯著降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;表1)。

2.2 不同水平RDW患者基線資料分析

依據(jù)RDW四分位數(shù)將所有患者分為4組：RDW≤ 12.5% 組，12.6% ≤ RDW ≤ 12.9% 組，13.0%≤RDW≤13.4%組和 RDW≥13.5%組。對(duì)基線數(shù)據(jù)的分析結(jié)果表明，年齡、空腹血糖和斑塊進(jìn)展3項(xiàng)指標(biāo)在組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。兩兩分析的結(jié)果表明，13.0%≤RDW≤13.4%組和RDW≥13.5%組年齡較大，與其余兩組相比差異存在統(tǒng) 計(jì)學(xué) 意義 (P＜0.05)?？?腹 血 糖 方 面，12.6%≤RDW≤12.9%組顯著增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。值得指出的是，隨RDW的升高，非罪犯病變血管斑塊進(jìn)展在各組中所占的比例也呈升高趨勢(shì)，且兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05;表2)。

2.3 logistic回歸分析

單因素分析的結(jié)果表明，RDW、糖尿病、吸煙是ACS患者非罪犯斑塊病變的危險(xiǎn)因素，而HDL-C則是其保護(hù)因素(表3)。進(jìn)一步的多因素回歸分析中，在校正了年齡、性別、血壓等混雜因素后，結(jié)果顯示RDW和糖尿病是非罪犯斑塊病變進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups

表2 不同水平RDW患者基線資料比較Table 2 Comparison of the baseline data among the patients with different levels of RDW

表3 logistic單因素回歸分析Table 3 Logistic univariate regression analysis

表4 logistic多因素回歸分析Table 4 Logistic multivariate regression analysis

3 討論

本研究回顧性分析了PCI術(shù)后ACS患者非罪犯病變斑塊進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素，結(jié)果表明斑塊進(jìn)展組患者RDW水平顯著高于非進(jìn)展組，進(jìn)一步根據(jù)RDW水平四分位分組分析不同RDW水平組患者斑塊進(jìn)展發(fā)生率，并采用多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，在校正了傳統(tǒng)斑塊進(jìn)展的危險(xiǎn)因素(糖尿病、吸煙)后，RDW仍是非罪犯病變斑塊進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

近來(lái)已有研究[7，8]表明RDW可作為 ACS患者未來(lái)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Zhao等[9]研究表明RDW可以增加GRACE評(píng)分對(duì)于ACS患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，加入RDW后的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積可由0.749增加至0.805，由此可見(jiàn)，RDW 對(duì)于ACS患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。Skjelbakken等[5]進(jìn)一步證明RDW增高能夠增加人群中心肌梗死發(fā)生的危險(xiǎn)性，RDW值增加1%，心肌梗死發(fā)生率增加13%。由上述相關(guān)研究可見(jiàn)RDW與心血管疾病發(fā)生及負(fù)性事件發(fā)生之間可能存在相關(guān)性，然而尚未有研究報(bào)道RDW對(duì)于非罪犯斑塊進(jìn)展的影響，本研究分析了我研究中心進(jìn)行過(guò)兩次心臟造影的ACS患者相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果證明RDW可作為非罪犯斑塊進(jìn)展發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

RDW對(duì)于MACE的預(yù)測(cè)及對(duì)非罪犯斑塊病變進(jìn)展的影響機(jī)制尚有待探討。有研究認(rèn)為可能與RDW可以作為促炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物有關(guān)。氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)可以損害鐵離子代謝過(guò)程，減少紅細(xì)胞平均壽命，并抑制骨髓促紅細(xì)胞生成素誘導(dǎo)的紅細(xì)胞成熟，從而促進(jìn)RDW的增高[10]。也有研究認(rèn)為RDW與MACE發(fā)生的相關(guān)性主要是由于系統(tǒng)炎癥反應(yīng)引起的，此前已有研究證實(shí)RDW與炎癥標(biāo)志物高敏 CRP高度相關(guān)[11]。且在心力衰竭患者中RDW與心力衰竭急性階段反應(yīng)物(如白介素6等)也存在相關(guān)性[12]。以上研究均證實(shí)了RDW可能作為炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物從而成為預(yù)測(cè)各種心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究表明RDW很可能對(duì)于ACS的發(fā)生有直接作用，因?yàn)榧t細(xì)胞中含有大量游離膽固醇[13]，紅細(xì)胞膜發(fā)生病理改變時(shí)可能導(dǎo)致管腔斑塊的紅細(xì)胞堆積，從而導(dǎo)致游離膽固醇的沉積，進(jìn)一步促進(jìn)斑塊脂質(zhì)核的形成[14，15]。并且有研究表明紅細(xì)胞的累積可促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定的加重，Tziakas等[16]研究表明ACS患者紅細(xì)胞膜上膽固醇水平要高于穩(wěn)定型心絞痛患者也證明了此結(jié)論。

RDW可通過(guò)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行測(cè)定，與傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素相比有著簡(jiǎn)單易行的優(yōu)勢(shì)，本研究通過(guò)對(duì)不同RDW水平的ACS患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，證明這一參數(shù)能夠在一定程度上預(yù)測(cè)ACS患者非罪犯病變斑塊的進(jìn)展。

需要指出的是，RDW易受貧血、腎功能不全等代謝因素影響，因此其對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步證實(shí)。此外，本研究為單中心回顧性研究，仍存在許多局限性，我們回顧性收集了患者兩次造影間的數(shù)據(jù)資料，未對(duì)患者進(jìn)行隨訪，因此并不能準(zhǔn)確判斷患者非罪犯病變斑塊進(jìn)展時(shí)間及是否有MACE發(fā)生，其間混雜因素較多，可能會(huì)影響RDW作為預(yù)測(cè)因子的效能，因此RDW與非罪犯病變斑塊進(jìn)展之間的關(guān)系仍需更大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步確定。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Kunimasa T，Sato Y，Sugi K，et al.Evaluation by multislice computed tomography of atherosclerotic coronary artery plaques in non-culprit，remotecoronary arteriesofpatientswith acute coronary syndrome[J].Circ J，2005，69(11)：1346-1351.

[2]Toyota T，Shiomi H，Taniguchi T，et al.Culprit vessel-onlyvsstaged multivessel percutaneous coronary intervention strategies in patients with multivessel coronary artery disease undergoing primary percutaneous coronary intervention forST-segmentelevation myocardial infarction[J].Circ J，2016，80(2)：371-378.

[3]Buttarello M，Plebani M.Automated blood cell counts：state of the art[J].Am J Clin Pathol，2008，130(1)：104-116.

[4]van Kimmenade RR，Mohammed AA，Uthamalingam S，et al.Red blood cell distribution width and 1-year mortality in acute heart failure[J].Eur J Heart Fail，2010，12(2)：129-136.

[5]Skjelbakken T，Lappegard J，Ellingsen TS，et al.Red cell distribution width is associated with incident myocardial infarction in a general population：the Tromso Study[J].J Am Heart Assoc，2014，3(4)，pii：e001109.

[6]Lappegard J，Ellingsen TS，Skjelbakken T，et al.Red cell distribution width is associated with future risk of incident stroke.The Tromso Study[J].Thromb Haemost，2015，115(1)：126-134.

[7]Tonelli M，Sacks F，Arnold M，et al.Relation between red blood cell distribution width and cardiovascular event rate in people with coronary disease[J].Circulation，2008，117(2)：163-168.

[8]Yao HM，Sun TW，Zhang XJ，et al.Red blood cell distribution width and long-term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention in the drug-eluting stenting era：a two-year cohort study[J].PLoS One，2014，9(4)：e94887.

[9]Zhao N，Mi L，Liu X，et al.Combined value of red blood cell distribution width and global registry of acute coronary events risk score for predicting cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention[J].PLoS One，2015，10(10)：e0140532.

[10]Ghaffari S.Oxidative stress in the regulation of normal and neoplastic hematopoiesis[J]. Antioxid Redox Signal，2008，10(11)：1923-1940.

[11]Lippi G，Targher G，Montagnana M，et al.Relation between red blood cell distribution width and inflammatory biomarkers in a large cohort of unselected outpatients[J].Arch Pathol Lab Med，2009，133(4)：628-632.

[12]Forhecz Z，Gombos T，Borgulya G，et al.Red cell distribution width in heart failure：prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis，inflammation，renal function，and nutritional state[J].Am Heart J，2009，158(4)：659-666.

[13]Kolodgie FD，Burke AP，Nakazawa G，et al.Free cholesterol in atherosclerotic plaques：where does it come from[J]?Curr Opin Lipidol，2007，18(5)：500-507.

[14]Kolodgie FD，Gold HK，Burke AP，et al.Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma[J].N Engl J Med，2003，349(24)：2316-2325.

[15]Tziakas DN，Chalikias GK，Stakos D，et al.Independent and additive predictive value of total cholesterol content of erythrocyte membranes with regard to coronary artery disease clinical presentation[J].Int J Cardiol，2011，150(1)：22-27.

[16]Tziakas DN，Kaski JC，Chalikias GK，et al.Total cholesterol content of erythrocyte membranes is increased in patients with acute coronary syndrome：a new marker of clinical instability[J]?J Am Coll Cardiol，2007，49(21)：2081-2089.