黃文鳳，許媛媛，吳春波，朱繼紅

100044北京市，北京大學人民醫(yī)院急診科(黃文鳳，吳春波，朱繼紅)；北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急診科(許媛媛)

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·論著·

血栓性血小板減少性紫癜的急診診治分析

黃文鳳，許媛媛，吳春波，朱繼紅

100044北京市，北京大學人民醫(yī)院急診科(黃文鳳，吳春波，朱繼紅)；北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院急診科(許媛媛)

【摘要】血栓性血小板減少性紫癜(TTP)是臨床較為少見的血液系統(tǒng)急癥，多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化、復雜化，缺乏特異性的診斷標準。本文報道了21例TTP患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸。21例均為獲得性TTP，其中19例屬特發(fā)性，首發(fā)癥狀涉及多個系統(tǒng)，三聯(lián)癥者19例(90.5%)，三聯(lián)癥伴腎功能損害者5例(23.8%)；10例中9例(90%)血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性降低；14例行血漿置換者11例(78.6%)緩解出院，7例未行血漿置換者只1例存活。急診遇到Coombs試驗陰性的溶血性貧血和血小板減少時，即應考慮TTP的可能，尤其是合并有神經(jīng)精神癥狀者，ADAMTS13檢測有助于診斷。早期診斷并盡早給予血漿置換治療，是急診TTP患者良好預后的保證。

【關鍵詞】紫癜，血栓性血小板減少性；急救；ADAMTS13；Coombs試驗；血漿置換

黃文鳳，許媛媛，吳春波，等.血栓性血小板減少性紫癜的急診診治分析[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(8)：951-953，957.[www.chinagp.net]

Huang WF，Xu YY，Wu CB，et al.Analysis of the emergency treatment of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Chinese General Practice，2016，19(8)：951-953，957.

血栓性血小板減少性紫癜(TTP)臨床較為少見，呈現(xiàn)多系統(tǒng)受累，臨床表現(xiàn)多樣、復雜，缺乏特異性的診斷標準，是急診工作的難點和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)對2010—2015年北京大學人民醫(yī)院急診收治的21例TTP患者病歷資料進行回顧性分析，總結(jié)其臨床特征，以期提高TTP的急診早期診斷、治療，并改善預后。

1病例簡介

1.1基本資料21例TTP患者中男11例，女10例；年齡30～72歲，平均年齡49歲。住院時間1～49 d，平均13.2 d。 患者無遺傳性TTP，均為獲得性TTP，其中19例為特發(fā)性，2例為繼發(fā)性(藥物誘發(fā)、病毒感染各1例)，6例抗核抗體(ANA)陽性。

1.2臨床表現(xiàn)

1.2.1首發(fā)癥狀患者出現(xiàn)首發(fā)癥狀至就診時間為0.5～30.0 d，平均6.3 d，其首發(fā)癥狀涉及多個系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀8例(頭痛2例、意識障礙2例、抽搐2例、肢體偏癱1例、失語1例)，出血6例(皮膚瘀點瘀斑4例、鼻出血1例、肉眼血尿1例)，濃茶尿3例，腹痛2例，發(fā)熱1例，乏力1例。

1.2.2臨床表現(xiàn)在整個病程中，18例(85.7%)出現(xiàn)發(fā)熱，以中低度發(fā)熱為主，最高體溫37.3～39.8 ℃，平均38.3 ℃。17例(81.0%)有出血，出血癥狀相對較輕，以皮膚黏膜瘀斑瘀點多見，也可見鼻出血、黑便、眼底出血、肉眼血尿、深靜脈置管滲血等。

19例(90.5%)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，發(fā)生率高。18例(85.7%)出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，其中意識障礙14例，昏迷8例，頭痛8例，抽搐6例，肢體偏癱3例，失語3例，頭暈2例，反應遲鈍1例。8例(36.4%)患者出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為言語錯亂、人格異常、躁動不安、幻覺等。17例進行顱腦影像學檢查，9例發(fā)現(xiàn)低密度缺血灶，除6例基底核區(qū)受累外，還有額葉(2例)、小腦(2例)受累，1例合并右側(cè)頂、枕、顳葉的大面積腦梗死。

7例(33.3%)出現(xiàn)肌酐升高(107～225 μmol/L，平均135 μmol/L)，無一例需腎臟替代治療。鏡下血尿21例，蛋白尿17例。三聯(lián)癥(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀)者19例(90.5%)，三聯(lián)癥伴有腎臟損害者5例(23.8%)。21例TTP患者主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1　本組TTP患者主要臨床表現(xiàn)

1.3常規(guī)實驗室檢查21例TTP患者就診時常規(guī)實驗室檢查結(jié)果見表2，表現(xiàn)為血小板計數(shù)減少、貧血，以及網(wǎng)織紅細胞百分比、乳酸脫氫酶及總膽紅素水平升高，以間接膽紅素升高為主。凝血功能檢查中，凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原水平正常，而D-二聚體水平輕度升高。

表2　本組TTP患者就診時常規(guī)實驗室檢查結(jié)果

1.4破碎紅細胞患者均行外周血涂片鏡檢尋找破碎紅細胞，20例(95.2%)可見破碎紅細胞，其中16例破碎紅細胞百分數(shù)為1.0%～21.4%，平均7.2%。7例患者行骨髓形態(tài)學檢查，紅系增生均活躍，紅系比例為32%～64%，平均52%；成熟紅細胞大小、形態(tài)不一，可見破碎紅細胞、多種畸形紅細胞。

1.5血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)活性測定10例患者采用熒光共振能量轉(zhuǎn)移法(FRET)檢測ADAMTS13活性，其中9例特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性降低(42～231 ng/ml，平均87 ng/ml)；1例繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性正常。采用該方法測定的正常人群ADAMTS13活性為(666±135)ng/ml。

1.6治療和轉(zhuǎn)歸21例患者緩解出院12例(57.1%)，死亡8例(38.1%)，自動出院后失訪1例。14例(66.7%)采取血漿置換者緩解出院11例(78.6%)，死亡2例(14.3%)，失訪1例。7例(33.3%)未進行血漿置換者僅1例存活，死亡6例。

血漿置換者血漿置換次數(shù)為1～11次，平均4.3次，血漿置換頻率平均為1.7 d/次，血漿置換量為1 800～3 000 ml/次，平均2 400 ml/次，含新鮮冰凍血漿800～3 000 ml/次。入急診至首次血漿置換時間平均為3 d，10例患者在48 h內(nèi)診斷并完成首次血漿置換。臨床癥狀明顯緩解者血漿置換次數(shù)為1～5次，平均2.5次。5例患者出現(xiàn)血漿置換不良反應，包括變態(tài)反應2例，置管感染1例，置管出血1例，肝素誘導血小板減少癥1例，經(jīng)積極處理后均好轉(zhuǎn)。未行血漿置換且存活的1例患者僅間斷輸注血漿和甲強龍沖擊治療，在昏迷抽搐11 d后意識好轉(zhuǎn)。

15例(71.4%)患者進行了血漿輸注，其中6例單純血漿輸注。1例患者在血漿置換8次無效后使用利妥昔單抗，每次375 mg/m2，每周1次，共2次，最終治療無效死亡。3例(14.3%)患者在治療中輸注血小板。本組TTP患者主要治療方式見表3。

表3　本組TTP患者主要治療方式

2討論

TTP屬血栓性微血管病，其病理特征是廣泛微血管血栓形成和繼發(fā)消耗性血小板減少。根據(jù)其病因和發(fā)病機制不同，TTP可分為遺傳性和獲得性，根據(jù)有無繼發(fā)因素，后者可進一步分為特發(fā)性和繼發(fā)性。常見的繼發(fā)因素包括感染、藥物、自身免疫性疾病、妊娠、惡性腫瘤和造血干細胞移植等[1]。本組21例TTP患者僅有2例屬繼發(fā)性，余均為特發(fā)性。本院同期其他科室收治TTP患者6例，均為繼發(fā)性TTP，其原發(fā)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡2例，惡性腫瘤2例，造血干細胞移植后1例，產(chǎn)后1例。

近年來，對TTP的發(fā)病機制研究已經(jīng)取得重大進展。1982年，Moake等[2]首先從TTP患者血漿中發(fā)現(xiàn)了超大分子量血管性血友病因子(UL-vWF)多聚體，推測該多聚體的出現(xiàn)可能與TTP的發(fā)生有關。隨后的研究證實，TTP的發(fā)生與體內(nèi)裂解vWF多聚體的金屬蛋白酶ADAMTS13的缺陷有關[3]。ADAMTS13主要由血管內(nèi)皮細胞合成，存在于正常血漿中，可裂解具有高凝血活性的UL-vWF多聚體，以阻止血小板自發(fā)性聚集和血小板血栓的形成。其活性降低見于兩種情況，一是位于染色體9q34上編碼ADAMTS13的基因突變，即遺傳性TTP，二是機體產(chǎn)生了抗ADAMTS13的自身抗體或抑制物，即獲得性TTP。本組10例患者檢測了ADAMTS13活性，9例特發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性均降低，1例繼發(fā)性TTP患者ADAMTS13活性正常。ADAMTS13活性的檢測不僅可支持臨床診斷，還有助于評估TTP的復發(fā)風險[4]。

目前TTP的診斷仍主要依靠臨床三聯(lián)癥或五聯(lián)癥來確定。本組多數(shù)患者(90.5%)有三聯(lián)癥，而僅1/4的患者出現(xiàn)三聯(lián)癥伴腎功能損害。因此，在急診一旦遇有Coombs試驗陰性的溶血性貧血和血小板減少，就應考慮到TTP的可能，而不應強求三聯(lián)癥或五聯(lián)癥(三聯(lián)癥伴腎功能損害及發(fā)熱)的完全具備。

TTP患者除腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累外，心臟、胃腸道受累亦常見。心臟受累可表現(xiàn)為胸痛、心力衰竭、低血壓，50%的特發(fā)性TTP患者肌鈣蛋白T水平升高[5]。肌鈣蛋白升高提示預后不良，而冠狀動脈堵塞則是TTP患者早期死亡的常見原因。胃腸道受累可出現(xiàn)腹痛，本組患者即有2例以腹痛為首發(fā)癥狀。

TTP的治療仍以血漿置換為首選，其他治療方式包括血漿輸注、糖皮質(zhì)激素、抗凝、抗血小板、免疫抑制劑、人免疫球蛋白等。采用血漿置換后，TTP的病死率已由原來的80%～90%降至10%～20%[6]。指南推薦血漿置換應每日一次，置換量從1.5個血漿容量開始，臨床情況和實驗室檢查結(jié)果穩(wěn)定后可降至1.0個血漿容量，置換液使用新鮮血漿，應持續(xù)至血小板上升至150×109/L以上后至少2 d[7]。相對于指南的推薦，本組TTP患者血漿置換次數(shù)、頻率和置換量遠遠不足，但是存活率亦高達80%。其實，TTP達到緩解所需的血漿置換的持續(xù)時間和次數(shù)差異很大[8]。7例未做血漿置換者僅存活1例，其原因包括費用高3例，血漿缺乏2例，病情緊急在準備血漿置換過程中死亡2例。因此，筆者認為，在急診TTP患者應盡早開始血漿置換以明顯改善預后，不建議單純血漿輸注。

由于血漿置換治療并不能減少機體產(chǎn)生抗ADAMTS13的自身抗體，因此對于特發(fā)性TTP應聯(lián)合糖皮質(zhì)激素以抑制自身抗體的生成，減少疾病的復發(fā)。已有研究證明，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可改善預后，而且不良反應少[9]。由于該治療在急診情況下及時可用，本組患者均使用了糖皮質(zhì)激素，3/4的患者使用了沖擊治療。

對于難治性和復發(fā)性TTP患者可選用CD20單抗治療，其機制在于抑制B淋巴細胞產(chǎn)生ADAMTS13抗體，增加ADAMTS13活性，降低復發(fā)的風險。用法375 mg/m2，1次/周，共4周。研究證明，將CD20單抗作為TTP一線治療可使患者獲益[10]。因此，對于伴有神經(jīng)系統(tǒng)或心臟受累的患者，入院時即可考慮使用[7]。

急診遇到血小板減少患者，不應盲目補充血小板，應首先除外TTP，避免輸注后病情加重。為預防血栓形成，在血小板升至50×109/L以上時，可考慮開始抗凝和抗血小板治療[7]。

總之，TTP屬血液系統(tǒng)急癥，急診病例以特發(fā)性多見，起病急，病情重，首發(fā)癥狀多樣。遇有Coombs試驗陰性的溶血性貧血和血小板減少時應考慮TTP的可能，尤其是合并有神經(jīng)精神癥狀者，ADAMTS13活性檢測有助于診斷。早期診斷并盡早給予血漿置換治療，是急診TTP患者良好預后的保證。

作者貢獻：黃文鳳、吳春波進行資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；許媛媛進行資料收集和評估；朱繼紅進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會血液學分會與止血學組.血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識(2012年版)[J].中國血液學雜志，2012，33(11)：983-984.

[2]Maoke JL，Rudy CK，Troll JH，et al.Unusually large plasma factorⅧ:von Willebrand factor multimers in chronic relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura[J].N Engl J Med，1982，307(23):1432-1435.

[3]Fujikawa K，Suzuki H，McMullen B，et al.Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of themetalloproteinase family[J].Blood，2001，98(6):1662-1666.

[4]Kremer JA，Vesely SK，Terrelld R，et al.Survival and relapse in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood，2010，115(8):1500-1511.

[5]Hughes C，McEwan JR，Longair I，et al.Cardiac involvement in acute thrombotic thrombocytopenic purpura:association with troponin T and IgG antibodies to ADAMTS 13[J].J Thromb Haemost，2009，7(4)，529-536.

[6]Verbeke L，Delforge M，Dierickx D.Current insight into thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood Coagul Fibrinolysis，2010，21(1):3-10.

[7]Scully M，Hunt BJ，Benjamin S，et al.Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies[J].Br J Haematol，2012，158(3):323-335.

[8]Coppo P，Wolf M，Veyradier A，et al.Prognostic value of inhibitory anti-ADAMTS13 antibodies in adult- acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Br J Haematol，2006，132(1):66-74.

[9]Balduini CL，Gugliotta L，Luppi M，et al.High versus standard dose methylprednisolone in the acute phase of idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura:a randomized study[J].Ann Hematol，2010，89(6):591-596.

[10]Scully M，McDonald V，Cavenagh J，et al.A phase 2 study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood，2011，118(7):1746-1753.

(本文編輯：吳立波)

Analysis of the Emergency Treatment of Patients With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura

HUANGWen-feng，XUYuan-yuan，WUChun-bo，etal.

DepartmentofEmergency，PekingUniversityPeople′sHospital，Beijing100044，China

【Abstract】Thrombotic thrombocytopenic purpura(TTP) is a rare hematological emergency，which involves multiple systems，so clinical manifestations of TTP patients are diverse and complicated.Moreover，there is no specific criteria for the diagnosis of TTP.This paper reported the clinical manifestations，laboratory findings，management and outcomes of 21 patients with TTP.These patients all had acquired TTP，and 19 cases were idiopathic TTP.Initial symptoms involved various systems，with triad found in 19 cases(90.5%) and triad combined with renal function damage found in 5 cases(23.8%).ADAMTS13 activity was detected in 10 patients，of which 9 cases(90%) decreased.Of 14 cases with plasma exchange，11 cases(78.6%) had remission，but of 7 cases without plasma exchange，only one patient survived.In the case of patients with Coombs test negative hemolytic anemia and thrombocytopenia，the possibility of TTP should be considered，especially those patients with neuropsychiatric symptoms，and the detection of ADAMTS13 is helpful for diagnosis.Early diagnosis and early administration of plasma exchange are the guarantee for good prognosis in patients with TTP.

【Key words】Purpura，thrombotic thrombocytopenic；First aid；ADAMTS13；Coombs′ test；Plasma exchange

(收稿日期：2015-08-14；修回日期：2016-01-06)

【中圖分類號】R 554.6

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.08.018

通信作者：吳春波，100044北京市，北京大學人民醫(yī)院急診科；E-mail：wuchunbowcb@163.com

·急診急救·

【編者按】急診患者發(fā)病突然、病情嚴重、預后較差，急診救治是臨床工作中的難點。本期介紹了血栓性血小板減少性紫癜的急診診斷、治療方法，以及急診醫(yī)生決策靜脈溶栓治療急性腦卒中的療效和安全性，以期為急診科醫(yī)生提供借鑒。如果您具有豐富的急診救治經(jīng)驗，對某些急診疾病有自己獨特的診斷方法，盡請告訴我們，讓更多的人分享您的急救理念！歡迎登錄本刊網(wǎng)站www.chinagp.net投稿。