付 潔 鐘 華 吳 斌

（1沈陽(yáng)藥科大學(xué) 沈陽(yáng) 110016；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海 200025）

中國(guó)環(huán)境下達(dá)沙替尼在伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病患者中的預(yù)算影響分析

付 潔1鐘 華2吳 斌2

（1沈陽(yáng)藥科大學(xué) 沈陽(yáng) 110016；2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海 200025）

目的：在伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者中,通過(guò)評(píng)估達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入中國(guó)醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)將對(duì)醫(yī)保預(yù)算產(chǎn)生的影響，為醫(yī)療保險(xiǎn)部門(mén)提供決策依據(jù)。方法：通過(guò)之前發(fā)表的成本-效果模型構(gòu)建預(yù)算影響分析模型，評(píng)估將達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入中國(guó)醫(yī)保報(bào)銷系統(tǒng)后未來(lái)5年（2016-2020年）對(duì)醫(yī)?？傤A(yù)算的影響。結(jié)果：達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入醫(yī)保之前與納入之后相比，未來(lái)5年內(nèi)醫(yī)?？傊С龅牟钪捣謩e為：1200萬(wàn)元，2800萬(wàn)元，5200萬(wàn)元，8600萬(wàn)元，17700萬(wàn)元，5年年均支出增量為中國(guó)醫(yī)?？偰曛С龅?.076‰。醫(yī)保納入達(dá)沙替尼(Sprycel?)后的5年內(nèi)將增加2089質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和3022生命年（Lys）。結(jié)論：該分析預(yù)計(jì)，將達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入中國(guó)醫(yī)療報(bào)銷系統(tǒng)用于伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者的治療，在增加醫(yī)療受益的同時(shí)，對(duì)整體醫(yī)保支出的影響較小。

慢性粒細(xì)胞白血??；預(yù)算影響；達(dá)沙替尼；中國(guó)

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種常見(jiàn)的血液腫瘤，費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）為其主要遺傳特征[1]。中國(guó)年新發(fā)病例數(shù)為5000-8000例，中位診斷年齡40歲[2]。CML包含慢性期（CP），加速期（AP）和急性發(fā)作（BC）期，BC和AP統(tǒng)稱為進(jìn)展期（Advanced Phase）。酪氨酶激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼是一線治療新診斷CML患者的標(biāo)準(zhǔn)方案。但由于耐藥及不耐受，約35%的患者會(huì)發(fā)生伊馬替尼治療失敗。新型TKI（達(dá)沙替尼和尼洛替尼）對(duì)伊馬替尼治療失敗的CML具有較好療效與安全性。但是他們較高的價(jià)格也將會(huì)對(duì)衛(wèi)生預(yù)算產(chǎn)生潛在的影響。目前，達(dá)沙替尼在中國(guó)尚未納入醫(yī)保。本研究擬探討達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入醫(yī)保后對(duì)醫(yī)保預(yù)算的潛在影響。

1 研究方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

根據(jù)國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和結(jié)果研究協(xié)會(huì)（ISPOR）頒布的指南[3]，通過(guò)整合中國(guó)CML疾病治療的衛(wèi)生資源消耗、市場(chǎng)和流行病學(xué)數(shù)據(jù)等，以預(yù)算影響模型評(píng)估達(dá)沙替尼(Sprycel?)引入醫(yī)保報(bào)銷后未來(lái)5年對(duì)衛(wèi)生預(yù)算的影響（見(jiàn)圖1）。目標(biāo)人群為伊馬替尼治療失敗的CML人群。流行病學(xué)數(shù)據(jù)和資源使用數(shù)據(jù)來(lái)自已發(fā)表的文獻(xiàn)和臨床專家的意見(jiàn)。模型參數(shù)的不確定性通過(guò)單因素敏感性分析進(jìn)行檢驗(yàn)。達(dá)沙替尼(Sprycel?)納入醫(yī)保最可能帶來(lái)兩種情況：首先，納入醫(yī)保會(huì)對(duì)醫(yī)保支付方帶來(lái)基于一定報(bào)銷比例的成本支出。其次，納入醫(yī)保分擔(dān)了患者自付部分，或會(huì)使該藥品的使用人數(shù)增加，市場(chǎng)份額增加（在市場(chǎng)份額的預(yù)估中已體現(xiàn)）。但是，該研究是從醫(yī)保支付方的角度出發(fā)的，故模型估算盡可能保守，總成本的估算并未考慮醫(yī)保納入可能帶來(lái)的價(jià)格談判以及相應(yīng)的降價(jià)，所以測(cè)算出的成本可能會(huì)比真實(shí)納入醫(yī)保的成本略高。但是這種保守的算法對(duì)為決策者提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)不產(chǎn)生影響。

1.2 目標(biāo)人群

目標(biāo)人群來(lái)自全部參保的中國(guó)假想健康計(jì)劃（13億），利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)、公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)和統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)行估計(jì)。根據(jù)已發(fā)表的流行病學(xué)資料，慢性粒細(xì)胞白血病的年發(fā)生率為0.36/10萬(wàn)人[2]。CML患者Ph+的比例為90%[2]，伊馬替尼治療失敗的概率為35%[3]。根據(jù)臨床指南，所有患者在伊馬替尼一線治療失敗后將轉(zhuǎn)換到高劑量伊馬替尼或者第二代TKI（達(dá)沙替尼或尼洛替尼）[4]。

1.3 市場(chǎng)占有率

伊馬替尼治療失敗后各治療方案的市場(chǎng)占比數(shù)據(jù)由IMS健康中國(guó)提供。模型將同時(shí)考慮仿制藥的使用情況。達(dá)沙替尼和尼洛替尼將競(jìng)爭(zhēng)CML-CP和CML-AP患者的二線治療市場(chǎng)。達(dá)沙替尼是中國(guó)批準(zhǔn)用于治療伊馬替尼耐藥或不耐受的CML-BC的唯一治療方案，因此是中國(guó)CML-BC二線治療市場(chǎng)的主要用藥。通過(guò)模型，在治療伊馬替尼失敗的CML-CP和CML-AP市場(chǎng)中，達(dá)沙替尼獲得了37.75%的市場(chǎng)份額[5]。

1.4 疾病治療成本

表1 每年每患者疾病治療費(fèi)用與健康結(jié)果

表2 藥品價(jià)格數(shù)據(jù)

CML伊馬替尼耐藥后的衛(wèi)生資源花費(fèi)來(lái)自于一個(gè)成本-效果研究（見(jiàn)表1）[6]，該研究首先以Markov方法建立了一個(gè)伊馬替尼耐藥后的CML藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型，通過(guò)納入達(dá)沙替尼、尼洛替尼、伊馬替尼高劑量組治療伊馬替尼耐藥型CML的臨床數(shù)據(jù)、效用數(shù)據(jù)與中國(guó)本地的成本數(shù)據(jù)，分析評(píng)價(jià)了各個(gè)治療方案在中國(guó)環(huán)境下的1年到終生的總成本與效果，其中成本包括各個(gè)治療方案下靶向藥品費(fèi)用及其他疾病相關(guān)的費(fèi)用（醫(yī)療直接成本，例如住院、藥費(fèi)、問(wèn)診費(fèi)、檢測(cè)費(fèi)用等等）[7-9]。模型中達(dá)沙替尼、尼洛替尼、伊馬替尼價(jià)格主要從上海本地醫(yī)院獲得（見(jiàn)表2），CML疾病診治費(fèi)用通過(guò)“down-top法”計(jì)算獲得，本研究也考慮了患者援助計(jì)劃（PAP）對(duì)衛(wèi)生預(yù)算的影響。在模型計(jì)算中假設(shè)仿制藥與原研藥的療效與安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在衛(wèi)生預(yù)算模型中，通過(guò)以公式1計(jì)算從2016-2020年5年的總成本（i：第i年成本；j：第j年發(fā)生耐藥的CML人群），比如計(jì)算2020年總費(fèi)用時(shí)，包括2016年到2020年5年間所有發(fā)生耐藥的CML患者，其中2016年發(fā)生耐藥患者共需計(jì)算2016年存活到2020年5年間的總費(fèi)用（依據(jù)表1每年每患者的衛(wèi)生支出），2017年發(fā)生耐藥患者共需計(jì)算2017年存活到2020年4年間的總費(fèi)用，以此類推，可以計(jì)算出5年的衛(wèi)生預(yù)算總費(fèi)用?？傂Ч?的計(jì)算與成本計(jì)算類似：

1.5 分析視角

圖1 預(yù)算影響模型的結(jié)構(gòu)

表3 達(dá)沙替尼（Sprycel?）進(jìn)入報(bào)銷或不進(jìn)入報(bào)銷的成本

考慮到中國(guó)缺乏統(tǒng)一的醫(yī)療保障體制，報(bào)銷比例不一，本研究依據(jù)文獻(xiàn)在基礎(chǔ)分析中采用65%作為中位報(bào)銷比例，并以50%-80%的范圍進(jìn)行敏感度分析以評(píng)價(jià)其影響[10]，以保證在該范圍內(nèi)浮動(dòng)的報(bào)銷比例下，該模型預(yù)測(cè)結(jié)果仍有效可靠。

2 研究結(jié)果

2.1 預(yù)算影響分析結(jié)果

達(dá)沙替尼納入醫(yī)保之前與納入之后相比，藥品費(fèi)用從2016年的1200萬(wàn)元增加到2020年的16500萬(wàn)元；在第一個(gè)財(cái)政年度的總成本估計(jì)為：達(dá)沙替尼（Sprycel?）入選醫(yī)保之前8900萬(wàn)人民幣，入選醫(yī)保之后為10100萬(wàn)元人民幣，即在達(dá)沙替尼入選報(bào)銷之后將需要增加1200萬(wàn)元的總預(yù)算（見(jiàn)表3）。2017-2020年的支出將分別增加2800萬(wàn)元、5200萬(wàn)元、8600萬(wàn)元和17700萬(wàn)元，中國(guó)總報(bào)銷支出年均增加0.076‰（根據(jù)2015年的數(shù)據(jù)，城鎮(zhèn)居民總醫(yī)保支出為9312億人民幣[11]，若考慮中國(guó)總醫(yī)保支出，該比例將更低）。在達(dá)沙替尼（Sprycel?）納入醫(yī)保的第一個(gè)5年內(nèi)，將可以增加2089個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）和3022個(gè)生命年（LYs）（見(jiàn)表4）。達(dá)沙替尼（Sprycel?）入選前后，每個(gè)QALY的花費(fèi)分別是877和840萬(wàn)元，達(dá)沙替尼（Sprycel?）納入醫(yī)保后比入選前節(jié)省30萬(wàn)元/ QALY。

表4 達(dá)沙替尼（Sprycel?）進(jìn)入報(bào)銷或不進(jìn)入報(bào)銷的健康結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

本研究針對(duì)不同報(bào)銷比例（50%-80%）進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果表明，調(diào)整報(bào)銷比例對(duì)預(yù)算的影響程度與基礎(chǔ)模型分析結(jié)果基本相當(dāng)，變化趨勢(shì)相同，預(yù)算分析結(jié)論穩(wěn)定。

3 分析與討論

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的目的在于比較不同干預(yù)措施的經(jīng)濟(jì)效益，而預(yù)算影響分析則是通過(guò)測(cè)算新的干預(yù)措施納入醫(yī)保后對(duì)總費(fèi)用的影響以及醫(yī)?；鸬目韶?fù)擔(dān)性，以此來(lái)判斷該干預(yù)措施是否應(yīng)該納入目前的醫(yī)保報(bào)銷[7]。在進(jìn)行決策的時(shí)候，預(yù)算影響模型是一個(gè)非常有價(jià)值的工具，這種工具可使醫(yī)保管理部門(mén)從醫(yī)學(xué)和藥學(xué)兩方面考慮評(píng)估引入新的藥物治療帶來(lái)的潛在經(jīng)濟(jì)影響。本研究對(duì)達(dá)沙替尼用于伊馬替尼治療失敗CML患者中的衛(wèi)生預(yù)算進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，與達(dá)沙替尼不納入醫(yī)保的情境相比，達(dá)沙替尼納入醫(yī)保對(duì)整體醫(yī)療支出的影響較小，還能增加醫(yī)療受益。本研究是基于醫(yī)保角度，因此未將間接成本的影響納入考慮范圍。

本研究具有一些局限性，因?yàn)樗蟹治鍪腔谟?jì)算機(jī)模型進(jìn)行，這就有必要簡(jiǎn)化數(shù)據(jù)并提出一些假設(shè)，有可能不能反映真實(shí)的生活數(shù)據(jù)，同時(shí)產(chǎn)生一些不確定性,但是這些問(wèn)題會(huì)通過(guò)使用專家意見(jiàn)以及一些公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)盡量最小化。一些數(shù)據(jù)的缺乏也會(huì)帶來(lái)類似影響，例如仿制藥缺乏臨床研究數(shù)據(jù)，本研究假設(shè)并采用與原研藥相同的數(shù)據(jù)進(jìn)行了測(cè)算，這也可能會(huì)產(chǎn)生一定誤差。第二個(gè)潛在的不足是各個(gè)治療方案的市場(chǎng)占比數(shù)據(jù)，由于中國(guó)缺乏全國(guó)水平的藥物利用研究數(shù)據(jù)，可能高估或者低估相關(guān)藥物的利用率。第三個(gè)不足是由于中國(guó)各地差異化的醫(yī)療保障體制，未具體評(píng)價(jià)在不同的醫(yī)保報(bào)銷制度中的衛(wèi)生預(yù)算影響，在考慮納入醫(yī)保時(shí)，可能需要結(jié)合當(dāng)?shù)氐那闆r進(jìn)行衛(wèi)生預(yù)算影響研究。

本研究是為合理分配有限的衛(wèi)生資源用于伊馬替尼治療失敗的CML患者而開(kāi)展的，可以為中國(guó)的決策者提供政策制定的參考依據(jù)。然而，限于本研究的局限性，仍存在開(kāi)展進(jìn)一步研究的必要性。

[1] Innes AJ, Apperley JF.Chronic Myeloid Leukemia-Transplantation in the Tyrosine Kinase Era[J].Hematology/Oncology Clinics of North America, 2014, 28(6): 1037-1053.

[2] Heterogeneity of chromosome 22 breakpoint in Philadelphia- positive (Ph') acute lymphocytic leukemia[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1986(83): 1807-1811.

[3] Santos F, Kantarjian H, Quintáscardama A, et al. Evolution of Therapies for Chronic Myelogenous Leukemia[J].CANCER J, 2011.

[4] Baccarani M, Castagnetti F, Gugliotta G, et al.A review of the European LeukemiaNet recommendations for the management of CML[J]. ANN HEMATOL, 2015, 94(S2): 141-147.

[5] C X, CA G.Benefit packages for chronic disease outpatients in the New Rural Cooperative Medical Scheme in 32 Chinese counties.[J]. F1000Research, 2013: 2-137.

[6] B W.PCN172 - Dasatinib, High-Dose Imatinib And Nilotinib In Chinese Patients With Chronic Phase Of Chronic Myeloid Leukemia With Imatinib-Resistance Or -Intolerance: An Economic Evaluation.[J]. Value in Health, 2015(18(7):A460).

[7] 胡善聯(lián).預(yù)算影響分析與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J].中國(guó)藥房, 2004, 15(3): 158-160.

[8] Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood. 2007; 110: 3540-6.

[9] Kantarjian H, Pasquini R, Levy V, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronicphase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily: two-year follow-up of a randomized phase 2 study (START-R). Cancer. 2009; 115: 4136-47.

[10] 封進(jìn),黃靖凱. 我國(guó)大病醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷規(guī)則研究[J]. 中國(guó)衛(wèi)生政策研究,2016,02:1-5.

[11] 2016 [online] Available at: http://www.gov. cn/xinwen/2016-05/30/content_5078119.htm [Accessed 24 Aug. 2016]

Budget Impact Analysis of Dasatinib in Imatinib Resistant or - Intolerant Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chinese Setting

Fu Jie1, Zhong Hua2, Wu Bin2(1Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang, 110016,2Renji Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, 200025)

Objective: To evaluate the impact of dasatinib (Sprycel?) treatment in patients with imatinibresistant or-intolerant chronic myeloid leukemia (CML) on the insurance budget, which would provide evidence for medical insurance decision makers. Methods: Based on the results of previously published cost-effectiveness analysis, a budget impact model was constructed to estimate the budget change in the following 5 years (2016-2020) assuming dasatinib (Sprycel?) was listed in Chinese national reimbursement system. Results: Total annual reimbursement costs in the following 5 years were increased by 12 million, 28 million, 52 million, 86 million and 177 million RMB, respectively, comparing before dasatinib entry and post-entry. It would make an average annual increase of 0.076‰ in Chinese total reimbursement. Additional 2,089 QALYs and 3,022 LYs were gained in 5 years after dasatinib entry. Conclusions: The analysis suggests that the introduction of dasatinib to the Chinese healthcare reimbursement list for the treatment of imatinib-resistant or-intolerant CML would bring more medical benefits and have minimal impact on the overall healthcare expenditure.

Chronic myeloid leukemia, Budget impact, Dasatinib, China

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）12-56-4

10.369/j.issn.1674-3830.2016.12.013

2016-10-15

付潔，沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥學(xué)（臨床藥學(xué)）碩士在讀，研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。