唐惠林 門 鵬 翟所迪

（北京大學(xué)第三醫(yī)院 北京 100191）

碳酸鑭治療終末期腎病高磷血癥的快速評估

唐惠林 門 鵬 翟所迪

（北京大學(xué)第三醫(yī)院 北京 100191）

目的：快速評估碳酸鑭治療終末期腎病高磷血癥的有效性、安全性和經(jīng)濟性。方法：計算機檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫，并按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻、提取資料、評價質(zhì)量，最后綜合分析得出結(jié)論。結(jié)果：共納入12項研究，包括5項系統(tǒng)評價/meta分析和7項經(jīng)濟學(xué)研究。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可顯著降低血磷水平、降低高鈣血癥的發(fā)生率并維持甲狀旁腺激素相對穩(wěn)定。在經(jīng)碳酸鈣治療失敗的患者中，碳酸鑭治療具有成本效益優(yōu)勢。在真實世界中，將司維拉姆轉(zhuǎn)換為碳酸鑭單藥治療，可節(jié)省藥費并顯著降低日費用。結(jié)論：碳酸鑭可有效降低血磷水平，且不增加高鈣血癥的風(fēng)險。建議高磷血癥伴高鈣血癥和（或）血管鈣化/iPTH持續(xù)降低/低轉(zhuǎn)運性骨病，以及傳統(tǒng)磷結(jié)合劑治療失敗者，使用碳酸鑭治療。

碳酸鑭；終末期腎?。桓吡籽Y；經(jīng)濟學(xué)；快速評估

高磷血癥是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的常見并發(fā)癥，尤其在終末期腎病患者中[1]。高磷血癥除引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和骨代謝異常外，還可導(dǎo)致心臟及血管等轉(zhuǎn)移性鈣化，與心血管疾?。╟ardivascular diease, CVD）和全因死亡率相關(guān)[2][3]。CKD患者中，血磷每升高1mg/dl，相對死亡率增加18%[4]。終末期腎?。‥ndstage renal disease，ESRD）患者血磷水平高于6.5mg/dl的相對死亡率是2.4-6.5mg/dl的1.27倍[5]。此外，高磷血癥也是降低CKD患者生活質(zhì)量及增加治療費用的獨立危險因素[6]。2003年腎臟病患者生存質(zhì)量（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南建議CKD5期患者的血磷目標(biāo)值為3.5-5.5mg/ dl[7]，2009年全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease | Improving Global Outcomes，KDIGO）指南則加強血磷的控制，建議CKD-5D患者血磷趨近于正常水平[8]。因此，控制高磷血癥是ESRD患者治療的重要目標(biāo)。

然而，通過限制磷攝入和透析并不足以清除體內(nèi)多余的磷[9]。患者仍需口服磷結(jié)合劑控制血磷水平[10]。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑（含鈣或含鋁）雖然價格便宜，但長期使用可導(dǎo)致多種副作用。如含鋁磷結(jié)合劑長期使用導(dǎo)致鋁潴留[11]。含鈣磷結(jié)合劑可導(dǎo)致高鈣血癥、血管鈣化，增加CVD和全因死亡率的風(fēng)險[12]。目前新型磷結(jié)合劑相繼上市[13]。碳酸鑭作為一種新型的非鋁，非鈣的磷結(jié)合劑，被證實可有效控制ESRD患者的高磷血癥，并減少高鈣血癥的發(fā)生率[14]。已在國內(nèi)批準(zhǔn)用于慢性腎功能衰竭透析患者高磷血癥的治療，但目前缺乏對碳酸鑭治療高磷血癥的衛(wèi)生技術(shù)評估。本研究旨在借鑒循證醫(yī)學(xué)的方法和標(biāo)準(zhǔn)，獲得碳酸鑭治療高磷血癥的最佳證據(jù)，綜合評估其與相似治療藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟性，為衛(wèi)生政策制定者提供當(dāng)前可得的最佳決策證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象：ESRD或透析患者。干預(yù)措施：碳酸鑭。對照措施：安慰劑或其他陽性對照藥（包括傳統(tǒng)磷結(jié)合劑和司維拉姆）。結(jié)局指標(biāo)：血磷達標(biāo)率（1.13-1.78mmol/ L）、血磷水平、血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)水平、總不良反應(yīng)發(fā)生率、全因死亡率、心血管事件、高鈣血癥發(fā)生率、血管鈣化、其他不良反應(yīng)等。研究類型：衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment, HTA）和系統(tǒng)評價（systematic review, SR）/Meta分析；評價碳酸鑭的經(jīng)濟學(xué)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：會議摘要。

1.2 檢索策略

計算機檢索Pubmed, Embase, the Cochrane Library, CNKI, 維普和萬方等數(shù)據(jù)，同時檢索專業(yè)HTA相關(guān)數(shù)據(jù)庫。用“碳酸鑭/lanthanum carbonate”進行全文檢索或主題檢索。時限均從建庫至2014年8月。

1.3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價

由1位評價者篩選文獻并提取資料和數(shù)據(jù)。另1位評價者進行核對，如遇分歧通過討論或咨詢第三位評價者解決。按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括納入研究的一般資料，如檢索時間、納入人群、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。目前全球尚無HTA 質(zhì)量評價方法，故采用HTA checklist評價其質(zhì)量，SR/Meta分析采用AMSTAR量表進行評價[15]。

1.4 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)數(shù)據(jù)特征，采用定性描述方法。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢并排除重復(fù)文獻后獲得1835篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入12個研究[16]-[27]，其中SR/ Meta、經(jīng)濟學(xué)研究分別為5和7項。其中郭華發(fā)表的英文文章[18]評價碳酸鑭與安慰劑及傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比療效，而張曉娟的文章[28]只評價了碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比較的作用，故本評價只納入郭華的研究。Navaneethan SD等的研究[29]只評價磷結(jié)合劑在慢性腎病患者中預(yù)防骨病的作用，其數(shù)據(jù)也被其他研究所更新，故排除。

2.2 納入文獻的基本特征

本研究共納入5篇SR/meta分析[16]-[20]，發(fā)表時間2006年到2014年，其中檢索最新的日期為2013年3月。3篇為英文文章，3篇為中文文章。納入研究基本特征見表1，質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.3 有效性評價

2.3.1 血磷變化情況

5項SR /meta分析評價了碳酸鑭與安慰劑比較對血磷變化的影響，結(jié)果顯示碳酸鑭可顯著降低血磷水平并提高血磷達標(biāo)數(shù)（P<0.05）。同時5項SR/meta分析評價了碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑比較對血磷變化情況的影響，結(jié)果顯示應(yīng)用較少片數(shù)的碳酸鑭，即可達到與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相同的降低血磷水平及血磷達標(biāo)人數(shù)。2項SR/meta分析均納入1項RCT評價碳酸鑭與司維拉姆相比在降低血磷方面的療效。結(jié)果顯示碳酸鑭和司維拉姆分別下降血磷1.7mg/dl±0.1mg/dl和1.4mg/ d±0.1mg/dl，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；但在所有完成試驗的患者當(dāng)中碳酸鑭比司維拉姆多下降血磷0.5mg/dl，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入SR/meta分析的基本特征

表2 AMSTAR量表評價SR/Meta分析的質(zhì)量

2.3.2 甲狀旁腺激素水平變化情況

4項SR/meta分析評價了碳酸鑭與安慰劑相比對PTH水平變化的影響，結(jié)果顯示碳酸鑭較安慰劑明顯降低PTH水平。2項SR/meta分析評價了碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比對PTH水平變化的影響，結(jié)果顯示碳酸鑭可增加iPTH水平，減少低轉(zhuǎn)運骨病的發(fā)生。

2.4 安全性情況評價

2.4.1 總不良反應(yīng)發(fā)生率

2項SR/meta分析評價了總不良事件發(fā)生率，結(jié)果顯示與安慰劑相比，碳酸鑭并未增加總不良事件發(fā)生率。未檢索到評價碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑和司維拉姆的相比較的SR/ meta分析。

2.4.2 高鈣血癥發(fā)生率

3項SR/meta分析評價了碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比對高鈣血癥風(fēng)險的影響，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可顯著降低高鈣血癥發(fā)生率。

2.4.3 全因死亡率

3項SR/meta分析的結(jié)果顯示與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可降低全因死亡率。

2.4.4 心血管事件

1項SR/meta分析的結(jié)果顯示碳酸鑭的心血管事件發(fā)生率與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相似。

2.4.5 血管鈣化

2項SR/meta分析的結(jié)果顯示與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可顯著降低血管鈣化風(fēng)險。

2.4.6 其他不良事件

5項SR/meta分析均報道了副作用，其中3項SR/meta分析提供了具體的數(shù)據(jù)。除惡心和嘔吐外，與對照組相比，碳酸鑭并未顯著增加藥物的副作用。

2.5 藥物經(jīng)濟學(xué)評價

共納入7篇研究評價碳酸鑭的藥物經(jīng)濟學(xué)研究[21]-[27]，其中3項在美國進行，2項在英國進行，1項在加拿大進行，1項在日本進行，未檢索到中國的藥物經(jīng)濟學(xué)研究。5項研究為轉(zhuǎn)換為碳酸鑭治療后的藥物經(jīng)濟學(xué)評價。結(jié)果顯示，與單用碳酸鈣或司維拉姆相比，碳酸鑭治療具有成本效益。2項比較碳酸鑭和司維拉姆治療高磷血癥的真實世界研究，顯示鹽酸/碳酸司維拉姆轉(zhuǎn)換為碳酸鑭單藥治療，可潛在節(jié)省藥費，并顯著降低日負(fù)擔(dān)，而不影響血磷的控制。

3 討論

HTA的目的是通過評價某項治療技術(shù)的有效性，安全性和經(jīng)濟性，為各層次決策者提供決策依據(jù)。本快速HTA 以SR/Meta分析作為當(dāng)前最佳證據(jù)，通過定性分析得出結(jié)論。本評估共納入5項SR/meta分析比較碳酸鑭與安慰劑，傳統(tǒng)磷結(jié)合劑和司維拉姆等有效性和安全性結(jié)果，同時納入7項碳酸鑭藥物經(jīng)濟學(xué)研究。有效性方面，碳酸鑭可顯著改善患者高磷血癥的情況，顯著降低患者的血磷水平，并提高血磷患者的達標(biāo)比例，且維持iPTH水平正常范圍。安全性方面，碳酸鑭的總不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可顯著降低高鈣血癥發(fā)生率。1項研究顯示碳酸鑭可改善血管鈣化。在降低全因死亡率方面，1項研究顯示碳酸鑭與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比可顯著降低全因死亡率，而另外1項研究發(fā)現(xiàn)碳酸鑭可降低全因死亡率的風(fēng)險，但兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。結(jié)合文獻分析發(fā)現(xiàn)：（1）與不治療比較：一項來自歐洲的大型前瞻性隊列研究(COSMOS研究，包括了6297例血液透析患者，隨訪3年)的結(jié)果提示，無論是單獨使用碳酸鑭還是碳酸鑭聯(lián)合其他磷結(jié)合劑，均比不應(yīng)用磷結(jié)合劑組顯著降低全因死亡率[30]；（2）與其他治療方案比較：一項回顧性研究(包括1354例透析患者)比較碳酸鑭與標(biāo)準(zhǔn)治療對患者全因死亡的影響，結(jié)果提示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，碳酸鑭沒有降低全因死亡率，但在年齡>65歲的患者中碳酸鑭可以降低死亡率達32%[31]。2015年發(fā)表的一項日本22個透析中心、2292例持續(xù)血透患者的回顧性研究顯示：與其他磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可以將血磷水平＞6.0mg/dl的透析患者的生存率提高48%[32]。

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)方面顯示，碳酸鑭與其他磷結(jié)合劑（含鈣磷結(jié)合劑以及司維拉姆）相比具有經(jīng)濟學(xué)效益。但納入的經(jīng)濟學(xué)研究多數(shù)來自發(fā)達國家，以歐美為主，主要從政府和醫(yī)保的角度，采用經(jīng)濟學(xué)模型分析碳酸鑭與碳酸鈣和/或司維拉姆的成本，尚缺乏在中國開展的研究。

本研究在以下方面存在一定的局限性：①因未檢索到相關(guān)的HTA研究，最終僅納入SR/meta分析。由于SR/meta分析納入的原始研究存在重疊的可能性，且原始研究本身也存在一定偏倚風(fēng)險，證據(jù)質(zhì)量有待提高。② 檢索時，未對語言進行限制，最終僅納入中英文文獻，可能存在偏倚。③納入證據(jù)多來自發(fā)達國家，尤其是經(jīng)濟學(xué)證據(jù)，缺乏我國本土證據(jù)。

4 結(jié)論

碳酸鑭可顯著降低血磷水平且具有較好的安全性。與傳統(tǒng)磷結(jié)合劑相比，碳酸鑭可顯著降低高鈣血癥的發(fā)生率并維持iPTH相對穩(wěn)定，且具有顯著經(jīng)濟學(xué)效益。建議透析高磷血癥伴高鈣血癥和/或血管鈣化、和/或iPTH持續(xù)降低（低于正常上限2倍）和/或低轉(zhuǎn)運性骨病，以及傳統(tǒng)磷結(jié)合劑治療失敗的患者，使用碳酸鑭進行治療。

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（本欄目責(zé)任編輯：劉允海）

Lanthanum Carbonate for Treating End Stage Renal Disease Patients with Hyperphosphatemia: a Rapid Assessment

Tang Huilin, Men Peng, Zhai Suodi
(Peking University Third Hospital, Beijing, 100191）

Objective: To rapidly assess the efficacy, safety, and economics of lanthanum carbonate for treating end stage renal disease (ESRD) patients with hyperphosphatemia. Methods: We searched relevant databases, selected studies according to inclusion and exclusion criteria, and then extracted data, assessed the quality, and made f nal conclusion after comprehensive analysis. Results: Finally, 12 studies were selected, including 5 systematic review/meta-analysis and 7 economics analysis. Lanthanum carbonate could signi f cantly decrease serum phosphor levels, and was signi f cantly associated with lower risk of hypercalcemia and stable parathyroid hormone levels. Lanthanum carbonate was cost-ef fectiveness in patients who are not adequately controlled by calcium carbonate. In real world, lanthanum carbonate monotherapy shifted from sevelamer could save costs and reduce daily tablet burden. Conclusions: Lanthanum carbonate is ef fective in reducing phosphor levels, without increasing the risk of hypercalcemia, and can be used in the patients who are not adequately controlled by conventional phosphate binders, or patients with hypercalcemia or low turn-over bone disease.

Lanthanum carbonate, end stage renal disease, hyperphosphatemia, economics, rapid assessment

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）9-61-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.9.015

2016-8-22

唐惠林，北京大學(xué)第三醫(yī)院主管藥師，主要研究方向：循證藥學(xué)。

本研究為北京大學(xué)第三醫(yī)院種子基金項目（編號：85451-01）。