張 葉 楊 莉（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 北京 100191）

T NF-α抑制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成本-效果分析

張 葉 楊 莉
（北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 北京 100191）

目的：旨在通過臨床使用劑量和以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）得分作為效果測(cè)量，比較腫瘤壞死因子（TNF-α）抑制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成本-效果。方法：從全社會(huì)角度，對(duì)傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMAR Ds）治療失敗的成年患者，比較TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗，單用或聯(lián)用甲氨蝶呤））治療1年的成本-效果。結(jié)果：英夫利昔單抗+MTX治療R A 1年的成本最低，為215093元；阿達(dá)木單抗治療R A 的成本最高，為279735元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療R A的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在療效（ACR 20, ACR 50, ACR 70）方面，英夫利昔單抗+MTX治療R A效果最差，分別為42%、21%和11%；依那西普+MTX效果最好，分別為85%、69%和43%。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療R A的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果好。結(jié)論：TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX的效果比單用更好，在三種TNF-α抑制劑中，依那西普聯(lián)用MTX最具有成本-效果。

依那西普；英夫利昔單抗；阿達(dá)木單抗；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；成本-效果分析

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種常見自身免疫性疾病。第三屆風(fēng)濕高峰論壇發(fā)布，我國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患病率約為0.36%。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于慢性進(jìn)展性疾病，病情控制需要長(zhǎng)時(shí)間藥物治療，給患者及其家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外研究顯示，美國(guó)每年每例RA患者的平均直接成本和間接成本為5720-5822美元（1996年）[1]。美國(guó)每年R A帶來(lái)的直接醫(yī)療成本和間接成本為260-320億美元(1998年)[2]。國(guó)內(nèi)研究顯示，上海RA總成本為9.73億元（2002年）[3]。因此，研究類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎各種治療方案的經(jīng)濟(jì)影響顯得尤為重要，特別是在衛(wèi)生資源相對(duì)缺乏的中國(guó)。

國(guó)內(nèi)目前治療R A的藥物有非甾類抗炎藥（NSA IDs）、傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素、植物藥（中藥）以及TNF-α抑制劑（主要有依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗）。其中，前4種藥物的治療價(jià)格相對(duì)便宜，但其療效隨著病情的發(fā)展而降低，不能改變疾病的破壞性進(jìn)展。相比之下，T NF-α抑制劑則可能帶來(lái)更多的臨床療效，阻斷病情的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量和身體機(jī)能，但其費(fèi)用高昂。國(guó)內(nèi)有調(diào)查顯示，T NF-α抑制劑的使用率為9%，但其費(fèi)用占RA患者年平均藥費(fèi)的49%（3975±17071元）[4]。國(guó)外有研究顯示，使用TNF-α抑制劑后，藥物費(fèi)用增長(zhǎng)了數(shù)倍[5]。因此，T NF-α抑制劑所帶來(lái)的健康效益能否與其較高的藥物成本（包括藥物成本和其他衛(wèi)生資源利用成本）相匹配是大家關(guān)注的焦點(diǎn)。不同國(guó)家對(duì)于TNF-α抑制劑治療RA效果的結(jié)論不全一致。Jobanputra[6]等和Chen[7]等的研究證實(shí)，在治療早期RA患者時(shí)，三種TNF-α抑制劑的經(jīng)濟(jì)性相似。Chiou[8]和Kobelt[9]的研究表明，依那西普的經(jīng)濟(jì)性較好，然而，Bansback[10]和Davies[11]的研究則顯示阿達(dá)木單抗聯(lián)用甲氨蝶呤的經(jīng)濟(jì)性最好。

由于醫(yī)療保健系統(tǒng)不同，醫(yī)療服務(wù)成本和藥品成本也不同，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)論很難適用于中國(guó)。本研究采用全社會(huì)角度，比較三種TNF-α抑制劑（依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗）單用或聯(lián)用甲氨喋呤（MTX）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成本-效果。

表1 TNF-α抑制劑治療的劑量增加情況表

1 資料和方法

1.1 模型介紹

在E xcel表中構(gòu)建包括用藥劑量增加數(shù)據(jù)的“劑量增加”模型，以比較依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗單用或聯(lián)用甲氨喋呤，與傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）耐藥的成年患者的成本-效果。模型模擬的時(shí)間為1年，因此不需要對(duì)成本進(jìn)行貼現(xiàn)。實(shí)際上，患者在治療過程中也可能服用甲氨喋呤（MTX）以外的傳統(tǒng)改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMA RDs）和/ 或OTC藥品。因此，對(duì)所有比較對(duì)象，假設(shè)其他藥品對(duì)所研究藥品療效是一樣的，假設(shè)患者在1年治療過程中沒有因缺乏療效或嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療或換藥。

1.2 結(jié)果的測(cè)量

由于采用全社會(huì)的角度，在成本測(cè)算時(shí)，包括直接成本和間接成本。采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的達(dá)到ACR20、ACR50或ACR70標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分作為療效指標(biāo)。所謂A CR20是指類風(fēng)濕治療后有20%的患者減少了關(guān)節(jié)腫痛，20%的患者改善了自評(píng)疼痛，20%的患者改善了疾病的總體狀況，20%的患者改善了HA Q的評(píng)分分值。而ACR50或ACR70是指上述指標(biāo)有50%或70%的患者得到了改善。

1.3 模型中輸入數(shù)據(jù)的來(lái)源

1.3.1 用藥劑量增加情況的數(shù)據(jù)

所用模型為“劑量增加”模型，在模型中需要輸入的有關(guān)劑量增加的數(shù)據(jù)包括：有效治療的最低可能初始劑量、平均劑量調(diào)整時(shí)間及調(diào)整劑量與其患者分布的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)均來(lái)自中華醫(yī)學(xué)會(huì)第18次全國(guó)風(fēng)濕病學(xué)術(shù)會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)專家咨詢。各部分詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。由于英夫利昔單抗的用藥劑量和患者的體重有關(guān)，因此假設(shè)患者體重平均為65kg（類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的高發(fā)年齡為30～50歲，此年齡段一般人群的平均體重約為65kg），治療過程中無(wú)消瘦。

1.3.2 臨床療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)

本研究以A C R20、A C R50和A CR70作為臨床療效指標(biāo)，對(duì)所有比較對(duì)象都從最低的可能劑量開始治療。療效是基于初始劑量，并假設(shè)進(jìn)行劑量調(diào)整的目的也是為了維持初始劑量的療效。不良反應(yīng)的發(fā)生率也是基于初始劑量。有關(guān)臨床療效和不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)均使用國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（具體數(shù)據(jù)見表2）。

1.3.3 成本數(shù)據(jù)

采用全社會(huì)角度，因此模型包括直接成本和間接成本數(shù)據(jù)。直接成本數(shù)據(jù)包括藥品使用及監(jiān)測(cè)成本和治療不良反應(yīng)的成本。間接成本主要是指患者因治療失敗而損失的工作日成本。成本的具體數(shù)據(jù)及其來(lái)源詳見表3。

表2 臨床療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)表

表3 成本數(shù)據(jù)列表

2 研究結(jié)果

2.1 TNF-α抑制劑治療成本和效果比較

在考慮直接成本和間接成本的情況下，英夫利昔單抗+MT X治療RA1年的成本最低，為215093元；阿達(dá)木單抗治療RA的成本最高，為279735元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在達(dá)到A C R20、 A C R50和A C R70方面，英夫利昔單抗+MT X治療R A效果都是最差的，分別為42%、21%和11%；依那西普+MT X效果都是最好的，分別為85%、69%和43%。TNF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果要好（見表4）。

2.2 TNF-α抑制劑間增量成本-效果比較

2.2.1 以A CR20作為效果指標(biāo)，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為127852元；阿達(dá)木單抗的ICER最高，為1616050元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表5）。

2.2.2 以A CR50作為效果指標(biāo)，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為114534元；阿達(dá)木單抗的ICER最高，為6464200元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表6）。

2.2.3 以A CR70作為效果指標(biāo)，TNF-α抑制劑間比較的增量成本-效果比

依那西普+MTX的ICER最低，為171802元；阿達(dá)木單抗的ICER最高，為6464200元。TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低（見表7）。

2.3 敏感度分析

對(duì)所有輸入的變量進(jìn)行單因素敏感度分析,結(jié)果顯示,藥品的價(jià)格是增量成本-效果比的主要影響因素。結(jié)合前面的分析，依那西普+MT X是最具有成本-效果的，因此在敏感度分析時(shí)，變動(dòng)依那西普的價(jià)格。本研究中依那西普的價(jià)格是2460元/25mg?，F(xiàn)以該價(jià)格變動(dòng)±10%，進(jìn)行敏感度分析（結(jié)果見表8）。

表4 TNF-α抑制劑治療成本和效果比較

表5 以ACR 20作為效果指標(biāo) 各TNF-α抑制劑間比較結(jié)果

表6 以ACR 50作為效果指標(biāo) 各TNF-α抑制劑間比較結(jié)果

表7 以ACR70作為效果指標(biāo) 各TNF-α抑制劑間比較結(jié)果

表8 依那西普+MTX與英夫利昔單抗+MTX比較的敏感度分析

3 討論

因?yàn)槟Ｐ褪腔赗A患者的平均估計(jì)構(gòu)建的，注定不能用來(lái)模擬每個(gè)患者如何從一個(gè)健康狀態(tài)進(jìn)入另一個(gè)狀態(tài)，因此一個(gè)簡(jiǎn)單的決策分析模型應(yīng)該比Markov模型更有效率。

這一決策模型是從全社會(huì)角度來(lái)估計(jì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用TNF-α抑制劑治療的成本-效果，因此模型中包括了直接成本和間接成本（如生產(chǎn)力的損失）。使用A CR反應(yīng)作為效果測(cè)量，并結(jié)合不良反應(yīng)事件可以更準(zhǔn)確的在TNF-α抑制劑間做出比較。

在包括直接成本和間接成本的情況下，英夫利昔單抗+MT X治療R A的成本最低，為215093元；阿達(dá)木單抗治療R A的成本最高，為279735元。T NF-α抑制劑聯(lián)用MTX治療RA的成本都比TNF-α抑制劑單用的成本低。在療效方面，英夫利昔單抗+MTX治療RA效果是最差的；依那西普+MT X效果是最好的。T NF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的效果都比TNF-α抑制劑單用的效果好。提示在治療R A時(shí)，TNF-α抑制劑聯(lián)用MTX會(huì)更合適。

TNF-α抑制劑間的增量成本-效果比結(jié)果顯示：無(wú)論以A CR20、ACR50還是ACR70作為效果指標(biāo)，依那西普+MT X的IC E R都是最低的；阿達(dá)木單抗的IC E R都是最高的。T NF-α抑制劑聯(lián)用MT X治療RA的ICER都比TNF-α抑制劑單用的ICER低。以ACR20、ACR50作為效果指標(biāo)時(shí)，采用依那西普+MT X治療RA每增加1%的療效其成本接近10萬(wàn)元。

敏感度分析的結(jié)果顯示：當(dāng)依那西普的價(jià)格降低10%時(shí)，與英夫利昔單抗+MT X相比，依那西普+MTX的ICER都有所降低，且都低于10萬(wàn)元。而當(dāng)依那西普的價(jià)格上升10%時(shí)，依那西普+MTX的優(yōu)勢(shì)就會(huì)消失。

在成本-效果分析中，將療效和不良反應(yīng)（是除成本外影響醫(yī)生/患者決定使用哪種方法治療RA的2個(gè)最重要的影響因素）結(jié)合起來(lái)。關(guān)于T NF-α抑制劑近期的臨床試驗(yàn)（包括1年的結(jié)果）發(fā)現(xiàn)：使用TNF-α抑制劑治療大約6個(gè)月后，達(dá)到A CR療效標(biāo)準(zhǔn)的患者比例會(huì)保持不變，而且之后的療效停留在相似的水平。這表明：在本文中使用的簡(jiǎn)單決策分析模型模擬的情況與現(xiàn)實(shí)生活中發(fā)生的情況并不會(huì)相差很遠(yuǎn)。

這一模型有一定局限性。首先，獲得效果終點(diǎn)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)并不是基于這些TNF-α抑制劑頭對(duì)頭的比較。其次，由于缺乏長(zhǎng)期研究，僅模擬了1年的成本-效果。盡管這一時(shí)限被認(rèn)為是與支付者最相關(guān)時(shí)間，但并沒有假設(shè)1年以后發(fā)生的費(fèi)用是不相關(guān)或是對(duì)所有的決策方案是等價(jià)的。基于長(zhǎng)期數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析必須報(bào)告長(zhǎng)期決策。再次，因?yàn)椴⒉皇撬?年效果終點(diǎn)指標(biāo)在已發(fā)表的文獻(xiàn)和說(shuō)明書中都有，一些治療藥物使用的是6個(gè)月的效果終點(diǎn)，而且假設(shè)患者維持這一效果至少一年。因此，這一假設(shè)不是合理的。最后，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療無(wú)效的患者可能中止治療或轉(zhuǎn)向其他治療，但是模型中并未捕獲到這一點(diǎn)。然而，可以通過在模型中包括轉(zhuǎn)換或早期中止的情況來(lái)粗略估計(jì)每種TNF-α抑制劑的成本和A CR。此外，患者使用不同TNF-α抑制劑的監(jiān)測(cè)頻率是基于臨床醫(yī)生從臨床研究中獲得的經(jīng)驗(yàn)，比實(shí)際監(jiān)測(cè)的頻率要高。

目前的分析結(jié)果表明：對(duì)于傳統(tǒng)DMARDs治療失敗的RA患者，當(dāng)前市場(chǎng)上的TNF-α抑制劑中，依那西普

+MTX是最具有成本-效果的選擇?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】

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The Cost-effective Analysis of TNF-αInhibitors in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

Zhang Ye, Yang Li
(School of Public Health of Peking University, Beijing, 100191)

Objectives Based on dosages and scores obtained by American College of Rheumatology (ACR) to conduct cost-effectiveness analysis of TNF-α inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Methods DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) treatment failed adult patients were selected, and one year cost-effectiveness of treatment using Etanercept, Infl iximab or Adalimumab was compared. Results Treatment of Infl iximab +MTX has the lowest cost (215093 RMB), while Adalimumab has the highest cost (279735 RMB). The TNF-α inhibitors +MTX cost less than TNF-α inhibitors does. For the effectiveness, Infl iximab +MTX has the worst treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 42%, 21% and 11%, respectively; while Etanercept +MTX has the best treatment effects, with ACR20, ACR50 and ACR70 being 85%, 69% and 43%, respectively. The TNF-α inhibitors +MTX have better treatment effects than TNF-α inhibitors does. Conclusions The treatment of TNF-α inhibitors +MTX has better effect than only TNF-α inhibitors does. Among the three TNF-α inhibitors, Etanercept +MTX is the most cost-effect treatment method.

etanercept, infl iximab, adalimumab, rheumatoid arthritis, cost-effectiveness analysis

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2016）6-53-5

10.369/j.issn.1674-3830.2016.6.012

2016-4-8

張葉，北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生政策與管理學(xué)系碩士，瑞典隆德大學(xué)博士生，主要研究方向：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。★基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(71273016)。