張潔　崔麗英

肌萎縮側(cè)索硬化患者的重復(fù)神經(jīng)電刺激特點(diǎn)

張潔崔麗英

100023 航空總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張潔)；100073 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(崔麗英)

摘要:目的探討肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)患者重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)特點(diǎn)，及其在ALS診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法收集2008-05-2009-04在北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科門診或住院確診或擬診的ALS患者101例，另選擇同期門診就診的非ALS肌肉萎縮患者40例為對照。記錄患者的臨床資料。所有患者行肌電圖和RNS檢查。比較ALS患者和非ALS肌萎縮患者RNS陽性率的差異。比較ALS患者不同神經(jīng)RNS陽性率及遞減幅度差異，并分析性別、年齡、病程、尺神經(jīng)波幅、臨床疾病分級對RNS陽性率的影響。結(jié)果(1)ALS患者和非ALS肌萎縮無力患者RNS檢查低頻遞減陽性率分別為53.5%和7.5%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05)，未出現(xiàn)高頻遞增患者。(2)所檢測神經(jīng)低頻遞減陽性率從高至低依次為腋神經(jīng)(30.6%)>副神經(jīng)(25%)>橈神經(jīng)(15.5%)>尺神經(jīng)(7.8%)>面神經(jīng)(1.0%)>脛神經(jīng)(0%)。(3)ALS患者RNS檢測低頻遞減陽性率與性別、年齡、病程、臨床疾病分級無關(guān)(均P>0.05)，肢體起病者較球部起病者RNS低頻遞減陽性率高(P<0.05)。結(jié)論ALS患者RNS檢測低頻遞減陽性率較非ALS肌無力萎縮患者高，RNS檢測有助于ALS的診斷和鑒別診斷。ALS患者RNS檢測低頻遞減陽性與性別、年齡、病程、臨床疾病分級均無關(guān)。

關(guān)鍵詞:肌萎縮側(cè)索硬化；重復(fù)神經(jīng)電刺激

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是最常見的一種運(yùn)動神經(jīng)元病，成人發(fā)病，選擇性地侵犯上下運(yùn)動神經(jīng)元，患者常在發(fā)病后3～5年內(nèi)死亡，越來越多的證據(jù)表明，ALS患者神經(jīng)肌肉接頭亦有受累，但其發(fā)病機(jī)制目前尚不肯定。

重復(fù)神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)是診斷神經(jīng)肌肉接頭病變的重要技術(shù)，國外有研究認(rèn)為ALS患者可出現(xiàn)RNS低頻遞減現(xiàn)象，但多為對單一神經(jīng)的小樣本研究，目前，有關(guān)RNS與ALS病情進(jìn)展速度、起病部位關(guān)系的研究，以及RNS在非ALS肌肉萎縮無力中的鑒別診斷意義研究較少。

本研究通過分析總結(jié)ALS患者臨床和電生理檢查的特點(diǎn)，旨在探討ALS患者RNS與患者性別、年齡、運(yùn)動波幅、起病部位、病程、病情分級的關(guān)系，并探討RNS在ALS診斷和鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1對象和方法

1.1對象

1.1.1ALS患者：收集北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科2008-05-2009-04門診及病房收治的ALS患者101例，均符合1998年修正后Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]的確診或擬診標(biāo)準(zhǔn)，并排除重癥肌無力。其中男66例，女35例，發(fā)病年齡為21～72 歲，平均(50.9±6.8)歲，病程2個(gè)月～5年，平均病程(15.7±8.9)個(gè)月。所有ALS患者均行ALS-FRS評分[2]，分值12～40分，平均為(32.1±4.6)分。根據(jù)年齡將其分為老年組(≥60歲)24例，中青年組(<60歲)77例。根據(jù)ALS健康狀態(tài)評分(ALS health state scale，ALS/HSS)[3]將患者臨床癥狀分為輕度、中度、重度、危重4組，分別為29，41，29，2例。按起病方式將其分為球部起病24例，肢體起病77例。按病程分為病程較短組(<1年)37例，較長組(≥1年)64例。

1.1.2非ALS肌肉萎縮無力組：同期在北京協(xié)和醫(yī)院門診就診的非ALS肌肉萎縮無力患者40例(以下簡稱非ALS組)，并排除重癥肌無力患者，其中脊髓型頸椎病9例，平山病6例，代謝性肌病、慢性多發(fā)性肌炎、尺神經(jīng)損害、肌營養(yǎng)不良各4例，腓骨肌萎縮癥、多灶性運(yùn)動神經(jīng)病各2例，脊髓空洞癥、神經(jīng)性肌強(qiáng)直各1例，肌電圖檢查結(jié)果顯示為廣泛神經(jīng)源性損害的吉蘭-巴雷綜合征2例、多發(fā)腦神經(jīng)損害患者1例。

1.2方法

1.2.1常規(guī)肌電圖(EMG)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)測定：所有觀察對象進(jìn)行常規(guī)EMG和NCV測定。NCV包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和脛后神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)和運(yùn)動末端潛伏期(ML)測定，尺神經(jīng)F波測定。常規(guī)EMG檢測3個(gè)肢體以上非同一神經(jīng)根支配的肌肉及胸鎖乳突肌，部分患者包括胸段脊旁肌。異常判斷標(biāo)準(zhǔn)參考作者醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室EMG、NCV和RNS正常值[4-5]。頸、腰段脊髓支配的肌肉及胸鎖乳突肌和/或胸段脊旁肌等均有神經(jīng)源性損害，SCV正常定義為廣泛神經(jīng)源性損害。

1.2.2RNS測定：所有觀察對象進(jìn)行RNS測定。(1)測定方法：采用Medtronic Keypoint肌電圖和臨床電生理診斷儀進(jìn)行測定。采用直徑為1 cm的黏性方形電極，使用表面電極分別在尺、橈、腋、副和面以及脛神經(jīng)上給予刺激，表面記錄電極分別在小指展肌、肘肌、三角肌、斜方肌和眼輪匝肌以及踇短屈肌的肌腹上記錄。參考電極置于相應(yīng)肌肉的肌腱附著點(diǎn)處。每根神經(jīng)依次給予脈寬為0.2 ms的3、5 Hz的低頻超強(qiáng)重復(fù)電刺激，每次10個(gè)，每一個(gè)頻率的刺激至少3次，每次間隔15 s以上。尺神經(jīng)給予10和20 Hz的高頻刺激。每次刺激后肌電圖儀自動記錄并計(jì)算出復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)的波幅衰減和遞增幅度。衰減的計(jì)算采用百分比法[6]，即：波幅衰減=(第1波CMAP波幅-第4波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅遞增=(最后波CMAP波幅-第1波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅采用峰-峰值。(2)低頻遞減及高頻遞增判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)協(xié)和醫(yī)院EMG室診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合國際通用的RNS診斷標(biāo)準(zhǔn)，低頻RNS波幅衰減>15%為確定遞減，10%～15%為可疑遞減，兩者均視為低頻RNS波幅衰減異常。6根神經(jīng)中任一根神經(jīng)低頻遞減異常視為RNS低頻遞減陽性。高頻RNS波幅遞增>100%為陽性。

1.2.3臨床功能分級：將ALS患者根據(jù)ALS/HSS標(biāo)準(zhǔn)[3]中患者言語、上肢進(jìn)行日?；顒拥哪芰托凶吖δ?3個(gè)區(qū)域功能)分為4組：(1)輕度：包括新近診斷，僅1個(gè)區(qū)域輕度損害；(2)中度：包括3個(gè)區(qū)域均有輕度障礙，或2個(gè)區(qū)域輕度障礙(或正常)而另1個(gè)區(qū)域中重度損害；(3)重度：2～3個(gè)功能區(qū)域需幫助，構(gòu)音障礙和(或)行走和(或)生活需幫助；(4)終末患者：至少2個(gè)功能區(qū)域無功能，另一個(gè)功能區(qū)域中度或重度損害。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS15.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。非正態(tài)分布的獨(dú)立樣本的計(jì)量資料及方差明顯不齊的計(jì)量資料、等級資料間的比較均采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。定性資料采用χ2檢驗(yàn)和連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1RNS檢查結(jié)果

2.1.RNS低頻遞減陽性率：101例ALS患者EMG檢查結(jié)果均顯示存在廣泛神經(jīng)源性損害。ALS患者RNS陽性54例(53.5%)，其中RNS確定遞減44例，可疑遞減10例。非ALS組RNS陽性3例(7.5%)，其中確定遞減2例，可疑遞減1例。ALS患者RNS陽性率高于非ALS組(χ2=23.364，P=0.000)。101例ALS患者腋神經(jīng)、副神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、面神經(jīng)、脛神經(jīng)RNS低頻遞減異常的陽性率分別為30.6%、25.0%、15.5%、7.8%、1.0%、0%。

2.1.2ALS患者RNS低頻遞減程度：54例RNS陽性患者中，腋神經(jīng)、副神經(jīng)、橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、面神經(jīng)低頻遞減范圍(括號內(nèi)為中位數(shù)和四分位數(shù)間距)分別為10%～51%(18%，16%)、10%～29%(14%，4%)、10%～38%(16%，6%)、10%～25%(15%，7%)、20%～30%(26%，18%)，脛神經(jīng)未發(fā)生低頻遞減。31例腋神經(jīng)出現(xiàn)RNS波幅遞減的患者中，23例遞減10%～25%，5例遞減26%～40%，3例超過40%。全部患者尺神經(jīng)刺激未見高頻遞增陽性。

2.2電生理指標(biāo)與RNS遞減的相關(guān)性

2.2.1RNS陽性與尺神經(jīng)運(yùn)動波幅關(guān)系：ALS患者尺神經(jīng)波幅平均值為(7.41±3.79)mV，其中54例RNS(+)者波幅平均值為(6.44±3.23)mV，RNS(-)者波幅為(8.54±4.10)mV。因方差不齊，采用Mann-Whitney檢驗(yàn)結(jié)果顯示RNS陽性組尺神經(jīng)波幅較RNS陰性組低(z=-2.795，P=0.005)。

2.2.2RNS與臨床特征的關(guān)系：不同性別、年齡、病程、病情分級間RNS陽性率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，僅肢體起病較球部起病RNS陽性率增高。具體結(jié)果見表1。

表 1　ALS患者臨床特征與RNS異常的關(guān)系

3討論

目前有關(guān)ALS患者RNS異常陽性率尚無統(tǒng)一意見，這與各研究選取患者數(shù)量、所研究神經(jīng)個(gè)數(shù)和種類不同有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，RNS在ALS患者中陽性率達(dá)53.5%，提示ALS患者神經(jīng)肌肉接頭功能紊亂常見。ALS患者RNS的特點(diǎn)為低頻遞減，未見高頻遞增。所檢測神經(jīng)RNS低頻遞減陽性率從高至低依次為上肢近端神經(jīng)>上肢遠(yuǎn)端神經(jīng)>面部神經(jīng)>下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)，陽性率最高的神經(jīng)為腋神經(jīng)，遞減率可達(dá)30.6%。不同神經(jīng)的RNS陽性率不同與所支配肌肉的安全系數(shù)不同有關(guān)，一般面積大的、肢體遠(yuǎn)端的肌肉安全系數(shù)較高，不易出現(xiàn)低頻遞減。有文獻(xiàn)報(bào)道正中神經(jīng)較尺神經(jīng)更容易出現(xiàn)波幅遞減[7]。斜方肌的RNS陽性率雖低于三角肌，但因?yàn)槠錇楦鄙窠?jīng)支配，其在頸椎病中很少受累，因此對ALS與頸椎病的鑒別診斷更有意義。

為探討RNS是否僅在ALS這種非重癥肌無力疾病中出現(xiàn)低頻遞減，本研究納入40例非ALS肌無力萎縮患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)僅3例出現(xiàn)了RNS異常，此3例患者分別診斷為多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、代謝性肌病、神經(jīng)肌強(qiáng)直。RNS在神經(jīng)疾病中出現(xiàn)波幅遞減并非特異性，但在以快速前角細(xì)胞受累為代表的ALS中陽性率較高。在無感覺障礙、進(jìn)行性肌肉萎縮無力類疾病中，如存在RNS的低頻遞減則提示很大程度上支持ALS的診斷。但因?yàn)镽NS的敏感性稍差，RNS陰性也不能排除ALS。

對于ALS患者出現(xiàn)RNS遞減的疾病原因，臨床可能最先考慮的是否與病程相對長和疾病更嚴(yán)重有關(guān)，國外有文獻(xiàn)報(bào)道對30例ALS患者長期隨診發(fā)現(xiàn)RNS遞減并不隨病程增加而增加，有25%患者一直未出現(xiàn)遞減現(xiàn)象，認(rèn)為波幅遞減與臨床嚴(yán)重性、疾病階段或疾病進(jìn)展無相關(guān)性[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)ALS患者RNS陽性率與病程及病情嚴(yán)重程度均無相關(guān)性。對于ALS這種生存期僅有數(shù)年的疾病，臨床更應(yīng)該關(guān)注RNS是否與病情進(jìn)展速度相關(guān)。Bernstein等研究發(fā)現(xiàn)，在快速進(jìn)展的運(yùn)動神經(jīng)元疾病患者的小指展肌記錄到明顯重復(fù)電刺激遞減現(xiàn)象，在緩慢進(jìn)展的患者中未發(fā)現(xiàn)遞減，快速進(jìn)展和緩慢進(jìn)展的患者CMAP波幅均較對照組明顯降低，認(rèn)為RNS的波幅遞減反映了疾病快速進(jìn)展，是疾病活躍的表現(xiàn)，可作為隨診的有效指標(biāo)[9]。有關(guān)ALS患者RNS陽性率是否與病情進(jìn)展速度相關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

ALS出現(xiàn)RNS的低頻遞減的原因仍有爭議：現(xiàn)有如下觀點(diǎn)：(1)既往較公認(rèn)的ALS出現(xiàn)低頻遞減的現(xiàn)象的原因是突觸神經(jīng)電生理的改變及結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致的突觸安全因素(終板電位超過閾值的數(shù)量)下降。(2)Henderson等認(rèn)為軸索損害所致的安全系數(shù)降低不是ALS低頻衰減的本質(zhì)原因，神經(jīng)肌肉傳遞障礙是由于不成熟的神經(jīng)末端不能釋放足夠的乙酰膽堿而產(chǎn)生終板電位[10]。(3)研究ALS動物模型發(fā)現(xiàn)，ALS運(yùn)動神經(jīng)元死亡起源于神經(jīng)肌肉接頭，后逆行導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[11-12]。(4)也有研究認(rèn)為波幅遞減的原因并非在神經(jīng)肌肉接頭，而是由于功能性鉀通道缺失、延長內(nèi)流鈉通道的激活造成軸突離子功能紊亂，從而引起不可興奮的去極化狀態(tài)[13]。

本研究通過電生理手段發(fā)現(xiàn)ALS患者存在神經(jīng)肌肉接頭受累，ALS患者RNS檢測低頻遞減陽性率較高，達(dá)到53.5%，與非ALS肌無力萎縮患者有明顯差異。其中陽性率最高的神經(jīng)為腋神經(jīng)。ALS患者RNS檢測低頻遞減陽性與性別、年齡、病程、臨床疾病分級均無關(guān)。由于RNS具有操作簡單，費(fèi)用低耗時(shí)短，無創(chuàng)，不需病人特殊配合，近遠(yuǎn)端肌肉均可操作，易于推廣的特點(diǎn)，適合各級醫(yī)院對ALS患者的輔助鑒別診斷和科研工作中。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

The characteristics of repetitive nerve stimulation in amyotrophic lateral sclerosis patients

ZHANGJie,CUILiying*.

*DepartmentofNeurology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaCorresponding author: CUI Liying，Email：pumchcuily@sina.com

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the characteristics of repetitive nerve stimulation (RNS) in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and its application value in the diagnosis and differential diagnosis of ALS. MethodsOne hundred and one ALS patients were collected with detailed information in the neurology out-patient or ward of Beijing Union Medical College Hospital from May 2008 to April 2009. RNS examination was employed for all patients. Another 40 non-ALS out-patients with muscle atrophy and weakness were examined by RNS. The clinical data of all the patients were recorded. Electromyogram (EMG) and RNS were adopted among all the patients. The positive rate of RNS and the degree of amplitude decrease in low frequency stimulation in different nerves of ALS patients were analyzed. The effects of gender, age, course of disease, the amplitude of the ulnar nerve and the clinical classification of the disease on the positive rate of RNS were analyzed. The positive rates of RNS in patients with ALS and non-ALS muscular atrophy were compared. Results(1)The positive rates of low frequency RNS in patients with ALS and non-ALS muscular atrophy were 53.5% and 7.5% respectively, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). No case of high-frequency increments occurred. (2) The positive rates of low frequency RNS in different nerves were: axillary nerve (30.6%), accessory nerve (25%), radial nerve (15.5%), ulnar nerve (7.8%), facial nerve (1%), tibial nerve (0%), respectively. (3)There was no correlation between positive rate of low frequency RNS in ALS patients and gender, age, disease duration (<1 year, ≥1 year), and the clinical disease classification (Light-Medium-Severe-Critical) (P>0.05, respectively). The RNS-positive rate of limb onset patients were higher than that of the bublar onset patients (P<0.05). ConclusionsThe positive rate of low frequency RNS in ALS patients is higher than that of the non-ALS patients with muscular atrophy. RNS test is helpful for the diagnosis and differential diagnosis of ALS. The low frequency of RNS in ALS patients is not associated with gender, age, course of disease and clinical disease classification.

Key words:amyotrophic lateral sclerosis(ALS); repetitive nerve stimulation(RNS)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.006

通訊作者：崔麗英，Email：pumchcuily@sina.com

中圖分類號：R744.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0025-04

(收稿日期：2015-10-26)