范玲玲　馬姍　楊永祥　張慜　王鈞剛　王圣元　閆忠軍　李川　郭鵬　李柱一

青少年起病的重癥肌無力患者臨床特點分析

范玲玲*馬姍*楊永祥張慜王鈞剛王圣元閆忠軍李川郭鵬李柱一

710077 陜西省西安市西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(范玲玲、馬姍)；710038 陜西省西安市第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楊永祥、張慜、王鈞剛、王圣元、李川、郭鵬、李柱一)，神經(jīng)外科(閆忠軍)

摘要:目的分析青少年起病的重癥肌無力(MG)患者的臨床特點。方法回顧性分析2006-2013年作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的351例起病年齡≤18歲MG患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計學(性別、年齡)，臨床特點(臨床分型、起病癥狀、疾病轉(zhuǎn)歸、胸腺情況)和合并疾病(自身免疫性疾病)。結(jié)果青少年起病的MG患者發(fā)病年齡小于5歲者占45.9%，女性多見占53.6%。根據(jù)美國重癥肌無力協(xié)會(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)分型，Ⅰ型占80.3%，Ⅱa型占8.5%，Ⅱb型占9.1%，Ⅲa型占0.3%，Ⅲb型占1.4%，Ⅳb型占0.3%。由眼肌型MG(OMG)轉(zhuǎn)化為全身型MG(GMG)患者39例(13.8%)，主要誘發(fā)轉(zhuǎn)化的因素為不規(guī)律用藥或停藥。誘發(fā)病情復發(fā)或加重的因素中以受涼多見，占63.6%。合并胸腺異?；颊哂?0例，其中28例行胸腺切除術，術后病理分型：胸腺增生20例，胸腺瘤4例。合并有其他自身免疫性疾病共20例，其中甲狀腺功能亢進占4.6%，甲狀腺功能減低占0.6%，甲狀腺囊腫占0.6%。共有6例患者發(fā)生過危象，其中5例發(fā)生肌無力危象者為由OMG轉(zhuǎn)化為GMG患者。結(jié)論青少年MG患者有自己獨特的臨床特點：5歲之前發(fā)病更多見；誘發(fā)病情復發(fā)或加重的因素中以受涼多見；合并胸腺增生者多于合并胸腺瘤者；最常見的甲狀腺功能異常為甲狀腺功能亢進。

關鍵詞:重癥肌無力；青少年；臨床特點

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是發(fā)生在神經(jīng)肌肉接頭處的獲得性自身免疫性疾病。早在1879年就有學者對兒童型MG進行了描述，并根據(jù)疾病特點分為青少年型MG、先天性肌無力綜合征和新生兒MG。有報道指出，兒童型MG的發(fā)病率占總體MG的0～70%[1-2]，而其中青少年型MG在北美約占所有MG的10%～15%[3]，在亞洲可達到50%[4]。以單純眼肌發(fā)病者約占青少年型MG患者的27%～93%[5]。男女比例為1∶1.3[6]，青春期前女性和男性之比為1∶1(小于12歲)[7]，青春期女性和男性之比為4∶1(12～18歲)[8-10]。青春期前與青春期的發(fā)病率之比為1.8∶1[6]。我國MG發(fā)病年齡在兒童期較多見，占56.4%，且多在1～5歲發(fā)病[11]，日本與我國相似。兒童型MG患者大多數(shù)以眼部癥狀為首發(fā)癥狀[12]，而且在2年內(nèi)轉(zhuǎn)化為全身型重癥肌無力(general myasthenia gravis，GMG)者占50%，4年內(nèi)轉(zhuǎn)化為GMG的占75%[13]。兒童型MG患者的自行緩解率要明顯高于成人MG，約有15%～35%的患者通過藥物治療后緩解[1, 8, 10]。但也有患者經(jīng)過藥物治療和/或外科胸腺切除術治療后病情未緩解，甚至轉(zhuǎn)化為GMG。本文回顧性分析發(fā)病年齡≤18歲住院MG患者的臨床特點，并對其轉(zhuǎn)化因素進行初步探討。

1對象和方法

1.1對象 收集2006-01-2013-10在第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的青少年起病的MG患者(起病年齡≤18歲)共351例。MG的診斷需要滿足以下標準中的前2項和第3項或第4項：(1)具有特征性的骨骼肌易疲勞現(xiàn)象；(2)新斯的明試驗陽性；(3)低頻重復神經(jīng)電刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)波幅衰減至少達15%；(4)抗乙酰膽堿受體抗體(AChR-Ab)陽性。

1.2方法 回顧性分析起病年齡≤18歲的MG患者的臨床資料，包括性別構成、起病年齡、臨床表現(xiàn)、美國重癥肌無力協(xié)會(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)分型情況、實驗室檢查以及影像學檢查等，如病例中記載的信息不詳可通過電話隨訪方式補充完整。

1.3統(tǒng)計學處理 將數(shù)據(jù)輸入Microsoft Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，均數(shù)間比較采用近似t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1性別和發(fā)病年齡 351例患者中，男163例(46.4%)，女188例(53.6%)，男∶女=1∶1.53?；颊咂鸩∧挲g為1個月～18歲，中位數(shù)為5.0歲，四分位數(shù)間距為9.1歲。不同起病年齡患者具體性別構成和病程情況見表1。

表 1　青少年MG患者(≤18歲)各個起病

注：MG：重癥肌無力；a( )內(nèi)為構成百分比；b〔 〕內(nèi)分別為病程中位數(shù)和四分位數(shù)間距

2.2誘因 共有44例(12.5%)患者病情的復發(fā)或加重有誘發(fā)因素，其中受涼28例，勞累10例，感冒4例，腹瀉1例，外傷1例，以受涼最多見，87.5%的患者為無明顯誘因出現(xiàn)病情的復發(fā)或加重。

2.3臨床表現(xiàn)

2.3.1首發(fā)癥狀：眼外肌受累303例(86.3%)，咽喉肌無力14例(4.0%)，四肢肌無力34例(9.7%)。

2.3.2臨床分型：Ⅰ型MG患者282例(80.3%)，Ⅱa型MG患者30例(8.5%)，Ⅱb型MG患者32例(9.1%)，Ⅲa型MG患者1例(0.3%)，Ⅲb型MG患者5例(1.4%)，Ⅳb型MG患者1例(0.3%)。

表 2　OMG患者及轉(zhuǎn)化為GMG后各分型患者胸腺病理分型、合并癥等情況　　〔n(%)〕

注：OMG：眼肌型重癥肌無力，GMG：全身型重癥肌無力，表3同

2.4合并癥

2.4.1胸腺異常：胸腺瘤患者27例，胸腺增生患者26例，胸腺退化不全患者7例，胸腺正?；颊?91例。60例胸腺異?；颊哂?8例行胸腺切除術，病理學檢查結(jié)果示：胸腺瘤4例，其中AB型1例，B1型3例；胸腺增生20例，4例患者在外院行胸腺切除術，具體病理分型不詳。

2.4.2合并其他自身免疫性疾?。汗?73例患者接受了其他自身免疫性疾病檢查，其中20例患者合并有甲狀腺功能異常，包括甲狀腺功能亢進16例，甲狀腺功能減退2例，甲狀腺囊腫2例。

2.5危象6例患者發(fā)生危象，其中5例為肌無力危象，1例為反拗性危象。5例肌無力危象患者中2例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀緩解，2例經(jīng)丙球沖擊和膽堿酯酶抑制劑治療后癥狀緩解，1例因病情發(fā)展迅速搶救無效死亡；1例反拗性危象患者經(jīng)硫唑嘌呤治療后癥狀緩解。

2.6轉(zhuǎn)化情況 隨訪結(jié)束后，GMG患者共69例，其中39例由眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)患者轉(zhuǎn)化而來，男15例(38.5%)，女24例(61.5%)。39例患者轉(zhuǎn)化時間為1個月～29.25年，中位數(shù)為8.17年，四分位數(shù)間距為12.84年，其中在1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為GMG者9例(23.1%)，第2、3、4、6年內(nèi)累計轉(zhuǎn)化為GMG者分別為12例(30.8%)、14例(35.9%)、16例(41.0%)、19例(48.7%)。OMG轉(zhuǎn)化為2a型MG 17例，轉(zhuǎn)化為2b型19例，轉(zhuǎn)化為3b型3例。OMG轉(zhuǎn)化為GMG后不同分型患者合并癥情況見表2。轉(zhuǎn)化為GMG的39例患者中共有5例發(fā)生肌無力危象，其中有1例患者因病情發(fā)展迅速搶救無效死亡。轉(zhuǎn)化發(fā)生在起病后1年內(nèi)的患者中共有4例發(fā)生肌無力危象，其中1例死亡；轉(zhuǎn)化發(fā)生在起病后的第2年內(nèi)有1例發(fā)生過肌無力危象。39例患者中有15例OMG患者因為自行停藥或不規(guī)律服藥而誘發(fā)加重轉(zhuǎn)化為GMG，2例OMG患者因懷孕誘發(fā)轉(zhuǎn)化為GMG。OMG患者與轉(zhuǎn)化為GMG患者的臨床特點比較見表3。

表 3　OMG患者與轉(zhuǎn)化為GMG

注：QMGs：重癥肌無力定量評分；與未轉(zhuǎn)化組比較，*P<0.01

3討論

MG在不同年齡、性別均可發(fā)病，女性患者多見。本組資料顯示，青少年MG患者發(fā)病年齡小于5歲者占45.9%，且以女性為主。這與既往國內(nèi)報道結(jié)果相似[14]，但與國外文獻[6]報道的結(jié)果有差異。由于MG患者在發(fā)病過程中會反復出現(xiàn)病情的緩解和復發(fā)，因此本研究對其復發(fā)的可能誘發(fā)因素進行了分析，發(fā)現(xiàn)共44例(12.5%)患者有誘發(fā)病情復發(fā)或加重的因素，以受涼居多，其他因素包括勞累、感冒、腹瀉及外傷等，提示在臨床中應及時告知MG患者避免這些可能加重病情的誘發(fā)因素，以減少患者病情的加重或復發(fā)。

青少年MG患者大多數(shù)以眼部癥狀為首發(fā)癥狀[12]。本組資料中，以眼外肌受累為首發(fā)癥狀的患者最多，占86.3%；以四肢肌受累為首發(fā)癥狀的患者占9.7%，這與國內(nèi)報道MG患者臨床特點相似[15]；以單純咽喉肌癥狀為首發(fā)癥狀的僅占4.0%，表明青少年型MG患者的首發(fā)癥狀符合MG患者首發(fā)癥狀的特點，未發(fā)現(xiàn)有其獨特性。

MG是一種自身免疫性疾病，常會伴有其他自身免疫性疾病，成人更多見。有文獻報道，有5%～10% MG患者會伴發(fā)甲狀腺疾病[16]，抗甲狀腺抗體在OMG患者更常見，而且亞洲人更常見[17]。本組資料共有20例MG患者合并有甲狀腺功能異常，占總?cè)藬?shù)的5.7%(20/351)，其中以甲狀腺功能亢進者最多見。這與國外報道結(jié)果一致。另有文獻報道，70%～80%的MG患者伴有胸腺異常，60%～75%為胸腺增生，15%～20%為胸腺瘤，而MG合并胸腺瘤患者的發(fā)病高峰在40～59歲，30歲之前很少發(fā)病[18]。而本組資料共發(fā)現(xiàn)60例存在胸腺異常，占總數(shù)的17.1%(60/351)。其中有28例MG患者行胸腺切除術，其中胸腺瘤4例，胸腺增生20例。這與我國文獻報道結(jié)果一致[11]。青少年MG患者合并胸腺瘤者較少見[19]，主要為胸腺增生及退化不全。

MG患者隨著病情進展，部分患者受累肌肉可由眼外肌逐漸累及全身骨骼肌。有文獻報道，50%以上的OMG患者可轉(zhuǎn)化為GMG，約40%的患者轉(zhuǎn)化發(fā)生在發(fā)病后兩年內(nèi)[20]。而青少年患者OMG向GMG轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)化率為23%～43%[21]，OMG向GMG轉(zhuǎn)化主要集中在前3年，68%患者在發(fā)病6個月內(nèi)轉(zhuǎn)化為GMG，88%患者在1年后發(fā)生轉(zhuǎn)化[22]；對于小于12歲的MG患者，15%的患兒會在發(fā)病6年內(nèi)轉(zhuǎn)化為GMG[23]。該研究結(jié)果顯示，共有39例OMG患者轉(zhuǎn)化為GMG，轉(zhuǎn)化時間為1個月～29.25年， 30.8%的患者轉(zhuǎn)化發(fā)生在發(fā)病后2年內(nèi)，48.7%的患者在發(fā)病6年內(nèi)轉(zhuǎn)化，接近于總轉(zhuǎn)化數(shù)的一半。主要轉(zhuǎn)化誘因為不規(guī)律服藥或暫停用藥，另有2例患者由懷孕誘發(fā)，因此應告知MG患者規(guī)律服藥的重要性，而對于女性患者應關注其能否懷孕及懷孕時機。另外本組數(shù)據(jù)共發(fā)現(xiàn)有6例患者發(fā)生危象，其中5例為肌無力危象，1例為反拗危象；5例肌無力危象患者均由OMG轉(zhuǎn)化為GMG后發(fā)生，其中1例肌無力危象患者因病情進展迅速搶救無效死亡，表明病情在短期內(nèi)迅速進展更易發(fā)生危象。該研究將未轉(zhuǎn)化OMG患者和由OMG轉(zhuǎn)化為GMG的患者進行比較發(fā)現(xiàn)，由OMG轉(zhuǎn)化為GMG組患者發(fā)病年齡較未轉(zhuǎn)化組稍偏大，病程較長，病情較未轉(zhuǎn)化組嚴重。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示青少年MG患者的臨床特點主要表現(xiàn)為：5歲之前發(fā)病更多見；誘發(fā)病情加重的因素中以受涼多見；合并胸腺增生者多于合并胸腺瘤；最常見的甲狀腺功能異常為甲狀腺功能亢進。

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(本文編輯：時秋寬)

Analysis of the clinical features of juvenile onset myasthenia gravis patients

FANLingling*，MAShan*，YANGYongxiang，ZHANGMin，WANGJungang，WANGShengyuan，YANZhongjun，LIChuan，GUOPeng，LIZhuyi#.

#DepartmentofNeurology,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’anShaanxi710038,China*TheseauthorscontributedequallytothisworkCorresponding author: LI Zhuyi, Email: lizhuyi@fmmu.edu.cn

ABSTRACT:ObjectiveTo analyze the clinical features of juvenile onset myasthenia gravis (MG) patients. MethodsRetrospective analysis was adopted to investigate the clinical data of MG patients from inpatient department of neurology whose onset ages were not over 18 years old. The patients were admitted from 2006 to 2013. Those data included demographics (gender and age), clinical features (clinical classification, onset symptoms, the transformation of MG, thymus status) and accompanying diseases (autoimmune diseases). ResultsThe results showed that juvenile MG patients whose onset age was less than 5 years old accounted for 45.9%, and more common in women(accounted for 53.6%). According to the Myasthenia Gravis Foundation of America(MGFA) classification, type Ⅰaccounted for 80.3%, typeⅡa accounted for 8.5%, typeⅡb accounted for 9.1%, type Ⅲa accounted for 0.3%, type Ⅲb accounted for 1.4%, and type Ⅳb accounted for 0.3%. Thirty-nine patients progressed from OMG to GMG which accounted for 13.8%, and the major inducing factor of progression was irregular medication or drug withdrawal. The most common predisposing factor was catching cold, accounted for 63.6%. Sixty patients combined with thymic abnormalities and 28 patients of them undergone thymectomy. As for the pathological types after thymectomy, there were 20 patients with thymic hyperplasia, 4 patients with thymoma. Twenty patients combined with other autoimmune disease, hyperthyroidism accounted for 4.6%，hypothyroidism accounted for 0.6%，thyroid cyst accounted for 0.6%，2 patients combined with diabetes mellitus. Six patients experienced myasthenic crisis and 5 of them were patients progressed from OMG to GMG. ConclusionsThe juvenile MG patients have their own unique clinical features as follows: onset before 5 years old was more common, the most common predisposing factor was catching cold, it is more common of patients accompanying with thymic hyperplasia than accompanying with thymoma, the most common thyroid disorder was hyperthyroidism.

Key words:myasthenia gravis; adolescent; clinical manifestations

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.002

通訊作者：李柱一， Email: lizhuyi@fmmu.edu.cn

中圖分類號：R746.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2963 (2016)01-0005-05

(收稿日期：2015-04-22)

*這些作者對本文具有同等貢獻