朱遠

?

?專家論壇?

胃癌放射治療進展

朱遠

朱遠 教授、主任醫(yī)師、碩士生導師?，F任浙江省腫瘤醫(yī)院腹部放療大科主任。主要學術兼職：中華醫(yī)學會放射腫瘤學委員會委員、中華醫(yī)學會腫瘤學分會淋巴瘤學組委員、中國抗癌協會放射腫瘤學委員會委員、中國抗癌協會淋巴瘤專業(yè)委員會委員、中國抗癌協會大腸癌專業(yè)委員會放療學組委員、CSCO中國抗淋巴瘤聯盟常務委員、中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會MDT專業(yè)委員會委員、浙江省醫(yī)學會放射腫瘤學分會主任委員、浙江省抗癌協會放療專委員會副主任委員、浙江省抗癌協會大腸癌專業(yè)委員會委員、浙江省腫瘤診治質控中心放療質控指導小組組長?！吨腥A放射腫瘤學雜志》編委、《腫瘤學雜志》編委。歷年來負責及參與國家級、省部級及廳局級課題10余項，在國內外雜志發(fā)表論文70余篇，參編出版專業(yè)書籍9本。

【摘要】胃癌是國內外常見的惡性腫瘤之一，手術是胃癌的主要治療手段，但局部晚期胃癌單純手術很難達到根治?；熢诰植客砥谖赴┬螺o助及輔助治療中的地位已比較肯定，但放療或放化療的地位仍有爭議。

【關鍵詞】胃腫瘤； 治療； 術前放化療； 術中放療； 術后放化療

胃癌是國內外常見惡性腫瘤之一，最新發(fā)布的《2015年中國腫瘤登記年報》記載，目前我國每年胃癌新發(fā)病例超過42萬例，居全球首位。據2014年中國腫瘤登記年報資料報道中國2010年惡性腫瘤發(fā)病和死亡胃癌均居第三位［1］。2015年美國癌癥流行病學資料估計美國胃癌新發(fā)病人數是24590人，死亡人數是10720人［2］。雖然手術仍然是胃癌的主要治療手段，胃及其周圍淋巴結切除（D2）是胃癌標準手術，但在中國很大一部分患者就診時病灶已屬于局部晚期，很難通過單純手術獲得疾病根治，而術后輔助化療一般獲益將近20%［3］，因此需要通過綜合治療來達到治愈腫瘤的目的，以取得治愈率最大化的同時毒性最小化，獲得最佳的生活質量。在局部晚期胃癌的治療中，雖然已有一些隨機研究提供了一些放療的循證醫(yī)學依據，還存在很多不確定因素。本文就胃癌的術前、術中和術后放療加以綜述。

一、胃癌的術前放化療

（一）術前放化療的優(yōu)缺點

采用新輔助治療時應關注一些問題，如潛在地延遲了根治性手術的時間，可能導致疾病進展；可能產生圍手術期或術后并發(fā)癥的發(fā)生等。但是一些合理的放射生物和實際理由則支持新輔助放療，包括：理論上術前有完整的腫瘤血供和充分的氧合，可提高腫瘤對放療及全身治療的反應，減少放射抵抗；可滅活手術野中的腫瘤細胞，減少術中局部腫瘤播散的風險；可使腫瘤降期和提高R0切除率；有更好的耐受性；腫瘤完整和保存了正常的解剖有利于放療靶區(qū)和腫瘤的勾畫，設計更小和更精確的放療照射野，有助于制定放療計劃和限制周圍器官的毒性；可以判斷是否為生物學上高度侵襲性的患者，若在新輔助治療期間進展則可以避免手術等。

（二）術前放化療療效

相對于胃癌術后輔助放化療，因缺乏大型隨機對照III期臨床研究結果，術前放化療的作用則仍不確定。

早在上世紀90年代末，中國醫(yī)學科院腫瘤醫(yī)院在國際上率先報道了370例賁門癌術前放療加手術與單純手術比較的研究結果。雖然當時的放療技術條件有限，但臨床結果提示，加用術前放療明顯改善總生存期（overall survival，OS），且未增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率［4］。此后，有學者提出采用聯合同步化療進行放射增敏的設想，但至今仍無III期隨機對照研究結果報道。單臂研究顯示術前放化療改善R0切除率和病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。Ajani等的I期多中心單臂研究中顯示R0切除率和pCR率分別是70%和30%，術前放化療包括2周期（28天為1周期）誘導5-FU、CF和DDP，后續(xù)5-FU為基礎的同步放化療45 Gy［5］。病理完全緩解率、病理部分緩解率、R0切除率和術后T/N分期與改善OS相關［6］。其另一個術前誘導2周期5-FU、CF 和DDP化療后續(xù)紫杉醇、5-FU和同步45 Gy放療的多中心II期研究結果顯示R0切除率為77%和pCR率26%［7］。在最近的荷蘭I/II期研究中，局部晚期胃癌患者卡鉑和紫杉醇聯合同步放療新輔助治療獲得了72%的R0切除率、16%的pCR率、和24%的接近完全緩解率［8］。還有一些胃癌新輔助放化療I、II期的研究也驗證了上述結果［9-11］，但總體來說胃癌術前化放療的數據有限，這些研究的樣本量都只有30～40多例患者。一些薈萃分析比較了胃和/或胃食管結合部癌術前放化療或化療與單純手術；或術前放化療與化療的隨機研究結果，胃和胃食管結合部癌術前放化療與單純手術相比較有顯著的生存獲益（P＜0.001）。比較術前化療和放化療，增加放療有改善生存的趨勢（P=0.065），未增加術后并發(fā)癥和死亡的發(fā)生［12］。迄今為止，Stahl等唯一一個報道了直接比較胃食管結合部癌術前化放療和單純化療的隨機對照研究結果，顯示加用放療顯著提高了pCR率及有改善3年生存率的趨勢［24］。

（三）正在進行的研究

基于上述資料和令人鼓舞的I～II期研究的證據，目前迫切需要很好地設計合適的比較新輔助放化療與單純化療在胃癌中的III期隨機對照研究。TOP-GEAR研究是一項澳大利亞、加拿大和歐洲的國際多中心研究［13］，試圖評估術前ECF單純化療對比術前ECF化療加放化療的結果（NCT01924819）。該研究結果將有助于確立胃癌術前化放療的地位，對今后的治療方向起指導作用。

二、胃癌的術中放療

（一）術中放療的理由

原發(fā)可切除胃癌患者中淋巴結受累和/或漿膜受侵是主要的不利病理因素。盡管已行“根治性切除”，但胃癌患者中局部區(qū)域部位的復發(fā)是最常見的失敗模式，據報道發(fā)生率為40%～90%［14］。術中放療是實體惡性腫瘤手術切除后，在手術中給予高危復發(fā)靶組織一次性大劑量照射的放療技術，可以治療局部鏡下殘留腫瘤細胞。在給予瘤床較大的照射劑量的同時使正常組織在高劑量照射野外［15］這是術中放療優(yōu)于外照射的主要優(yōu)點。

（二）術中放療療效

Calvo等報道了32例原發(fā)胃腺癌根治性切除術（R0）聯合術中放療的結果。其中全胃切除術9例（28 %），部分胃切除術23例（72 %），全部患者均行D2淋巴結清掃術。照射范圍包括腹腔動脈干和胰腺周圍淋巴結區(qū)域。16例患者接受了輔助治療（化療、外放療或放化療）。中位隨訪40個月（2個月～60個月），局部區(qū)域復發(fā)5例（16 %，4例肝門淋巴結和1例吻合口），僅在pN1患者中出現局部區(qū)域復發(fā)，但未觀察到在術中放療照射靶體積內復發(fā)。5年OS 54.6%，術后死亡率6%（2例），術后并發(fā)癥發(fā)生率19%（6例）［16］。另有Fu等評估了局部晚期胃腺癌術中放療后續(xù)聯合同步化療和外照射治療局部晚期胃腺癌的有效性。分析了97例連續(xù)的非選擇性的T3，T4或N+胃腺癌行D2淋巴結清掃根治術的患者。中位隨訪24個月，加或不加術中放療，兩組3年局部區(qū)域控制率分別為77%和63%，術中放療加外照射組3年OS和無病生存期（disease free survival，DFS）分別為47%和36%［17］。

（三）術中放療的毒副反應

胃癌進行術中放療應避免受照射的危及器官是十二指腸和空腸，另外通常要求包括在照射野內的胰腺組織應小于40%，如果無隱匿微轉移的風險應直接屏蔽正常的胰腺組織［18］。Zhang等比較了術中放療和外照射聯合術中放療的急性毒副反應，外照射聯合術中放療組的胃腸道毒性反應（惡心/嘔吐、體重下降、消化不良和腹瀉）發(fā)生率為39%（與單純外照射的37%類似），在術中放療組未觀察到吻合口瘺或傷口裂開［19］。但是，據Drognitz報道，使用術中放療并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加（44% vs 20%；P＜0.05），這需謹慎考慮權衡改善的局部區(qū)域控制與并發(fā)癥之間的關系［20］。

三、胃癌的術后放化療

（一）術后放化療的理由

單純胃癌根治性手術后的復發(fā)率可達20%～40%［21］。手術治療后復發(fā)的風險取決于疾病的初始分期、組織學類型和手術的徹底程度。假如腫瘤侵犯胃壁較深，特別是當漿膜受侵或有淋巴結轉移，則復發(fā)風險明顯增高。同樣Laurén分型中的彌漫型和手術有鏡下殘留者也有較高的復發(fā)率。雖然可手術切除胃癌的輔助化療顯著提高無復發(fā)和總生存率，估計減少了約20%的死亡風險［3］，但加用術后化放療理論上應能獲得更好的局部控制率。

（二）胃癌術后放化療療效

美國INT0116研究確立了I～III期胃癌R0切除后行術后輔助化放療作為標準治療。采用靜推5-FU 和CF聯合放療45 Gy與單純手術相比較，改善了3年生存率（從41%提高到50%，P=0.005），中位隨訪10年后的更新結果仍然支持初始數據［22］。隨后，又有CALGB 80101研究，將胃癌術后患者隨機分為對照組（5-FU同步放化療，放化療前和后分別給予靜推5-FU和CF）和研究組（順鉑、表阿霉素和持續(xù)靜脈輸注5-FU）。盡管予以了更強的化療但未提高DFS或OS［23］。對照組的3年OS為50%，與INT 0116研究相同。

由于INT0116入組的患者中超過90%的患者只進行了有限的淋巴結清掃（不到10%的患者接受了D2清掃術），因此，經常被提到的問題是：是否放療彌補了手術的不足？韓國的ARTIST （Adjuvant Chemo-radiotherapy Therapy in Stomach Cancer）研究試圖回答這個問題。該研究入組了超過450例進行了擴大淋巴結清掃術（≥D2）的患者，分為輔助化療組（卡培他濱+順鉑，XP）與放化療組（2周期XP后續(xù)同步卡培他濱和放療，再后續(xù)2周期XP化療）。輔助化療加放療組未提高3年DFS（78.2% vs 74.2%；P=0.0862）；但在淋巴結陽性亞組有陽性結果（77.5% vs 72.3%；P=0.0365），同樣在腸型組織學亞組患者中也證實獲益［24-25］。另一項中國的III期研究［26］，共404例患者，按照INT0116研究使用5-FU，但放療采用調強放療技術，結果為放化療聯合降低復發(fā)風險（HR=1.35；95%CI：1.03～1.78）；中位DFS聯合放化療組為50個月vs化療組為32個月，但不影響OS （HR=1.24；95%CI：0.94～1.65）。

（三）胃癌術后放化療毒副反應

INT0116研究另一方面的不足是其毒性反應［22］。3級及以上的血液學毒性發(fā)生率為54%，胃腸道毒性為33%，治療相關死亡1%，這些已表明需要改善治療的安全性。ARTIST研究中對兩組的安全性進行比較發(fā)現放化療組和化療組3/4級毒性分別為：中性粒細胞減少48% vs 40%，惡心12% vs 12%，嘔吐3% vs 3%，腹瀉1% vs 2%，毒副反應發(fā)生率明顯低于INT0116研究［24-25］。但應強調的是在INT0116 研究中還無可用的5-羥色胺抑制劑用于預防惡心和嘔吐，而5-FU推注較5-FU持續(xù)滴注和卡培他濱有更高的血液學和胃腸道毒性反應。用卡培他濱替換5-FU有可能導致在ARTIST研究中觀察到耐受性更好。因此，盡管ARTIST研究中部分亞組獲益，有效性和安全性資料表明XP方案聯合卡培他濱同步放療將是胃癌輔助治療可接受的方案。在中國的III期研究中，術后放化療和化療組毒副反應兩組間無差異。最常見的副反應是中性粒細胞減少（放化療組vs化療組為 31% vs 25%）和腹瀉（38% vs 30%）［26］。

（四）正在進行的研究

在ARTIST研究的基礎上，韓國又開展了ARTIST II 研究，進一步分析淋巴結陽性患者中放化療和單純化療之間的不同。在D2胃根治術后淋巴結陽性的患者接受輔助S-1、輔助S-1加奧沙利鉑或輔助S-1、奧沙利鉑和放化療（NCT01761461）。另一項正在進行的術后化放療研究是荷蘭的CRITICS （Chemoradiotherapy after Induction Chemotherapy in Cancer of the Stomach-NCT00407186）III期隨機對照研究?；颊呓邮苄螺o助化療（表阿霉素、順鉑和卡培他濱）及手術后隨機分為術后單純化療組（表阿霉素、順鉑和卡培他濱）或術后化放療組（45 Gy/25次+順鉑和卡培他濱）［27］，這將更好地幫助我們明確術后放療的作用。

綜上，局部晚期可切除胃癌的治療仍然是一個挑戰(zhàn)，盡管已有一些有希望的研究，如新的靶向藥物的應用，目前循證依據支持的術后放化療及圍手術期化療依然是西方國家合適的常規(guī)輔助治療。但放療的作用仍然是有爭議的，特別在進行了D2根治性胃切除術后。因此，基于目前的循證依據，術前放化療的地位更有待于隨機研究來確立，期待正在進行的國際多中心TOPGEAR研究結果。對于局部晚期胃癌患者術中放療可以獲得更好的局控率，且耐受性良好，可以考慮作為外照射的補充，以改善胃癌術后腹腔干區(qū)域局控率［28］。術后放化療則主張用于進行了小于D2清掃術或有復發(fā)高危因素的胃癌患者，正在進行的ARTIST II（在亞洲人群中）和CRITICS（在西方人群中）研究將幫助明確胃癌術后化放療的作用。結合我國的國情，2013年中國衛(wèi)生與計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局下發(fā)的胃癌診療指南中提出：胃癌D0-D1根治性切除術后病理分期為T3，T4或N+，但無遠處轉移的病例應給予術后同步放化療；標準D2根治術后病理分期為T3，T4或區(qū)域淋巴結轉移較多的建議行術后同步放化療。

參 考 文 獻

［ 1 ］ 陳萬青， 張思維， 曾紅梅， 等. 中國腫瘤登記地區(qū)2010年惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析. 中國腫瘤， 2014， 23（1）： 1-10.

［ 2 ］ Siegel RL， Miller KD， Jemal A. Cancer Statistics， 2015. CA Cancer J Clin， 2015， 65（1）： 5-29.

［ 3 ］ Paoletti X， Oba K， Burzykowski T， et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer： a meta-analysis. JAMA，2010， 303（17）： 1729-1737.

［ 4 ］ Zhang ZX， Gu XZ， Yin WB， et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinoma of gastric cardia （AGC）-report on 370 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 1998， 42（5）： 929-934.

［ 5 ］ Ajani JA， Mansfield PF， Janjan N， et al. Multi-institutional trial of preoperative chemoradiotherapy in patients with potentially resectable gastric carcinoma. J Clin Oncol， 2004， 22（14）： 2774-2780.

［ 6 ］ Ajani JA， Mansfield PF， Crane CH， et al. Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma： degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome. J Clin Oncol， 2005， 23（6）： 1237-1244.

［ 7 ］ Ajani JA， Winter K， Okawara GS， et al. Phase II trial of preoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma （RTOG 9904）： quality of combined modality therapy and pathologic response. J Clin Oncol， 2006， 24（24）： 3953-3958.

［ 8 ］ Trip AK， Poppema BJ， van Berge Henegouwen MI， et al. Preoperative chemoradiotherapy in locally advanced gastric cancer，a phase I/II feasibility and efficacy study. Radiother Oncol， 2014，112（2）： 284-288.

［ 9 ］ Fields RC， Strong VE， Gonen M， et al. Recurrence and survival after pathologiccomplete response to preoperative therapy followed by surgery for gastric or gastrooesophageal adenocarcinoma. Br J Cancer， 2011， 104（12）： 1840-1847.

［ 10 ］ Diaz-Gonzalez JA， Rodriguez J， Hernandez-Lizoain JL， et al. Patterns of response after preoperative treatment in gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2011， 80（3）： 698-704.

［ 11 ］ Pepek JM， Chino JP， Willett CG， et al. Preoperative chemoradiotherapy for locally advanced gastric cancer. Radiation Oncology， 2013， 8（1）： 6-13.

［ 12 ］ Kumagai K， Rouvelas I， Tsai JA， et al. Survival benefit and additional value of preoperative chemoradiotherapy in resectable gastric and gastro-oesophageal junction cancer： A direct and adjusted indirect comparison meta-analysis. Eur J Surg Oncol， 2015， 41（3）： 282-294.

［ 13 ］ Leong T， Smithers M， Michael M， et al. TOPGEAR： An international randomized phase III trial of preoperative chemoradiotherapy versus preoperative chemotherapy for resectable gastric cancer （AGITG/ TROG/EORTC/NCIC CTG）. J Clin Oncol， 2012， 30 （15 Suppl）：TPS4141.

［ 14 ］ Martinez-Monge R， Calvo A F， Azinovic I. Patterns of Failure and Long-Term Results in High-Risk Resected Gastric Cancer Treated With Postoperative Radiotherapy With or Without Intraoperative Electron Boost. J Surg Oncol， 1997， 66（1）： 24-29.

［ 15 ］ Glehen O， Peyrat P， Beaujard AC， et al. Pattern of failures in gastric cancer patients with lymph node involvement treated by surgery，intraoperative and external beam radiotherapy. Radiother Oncol，2003， 67（2）： 171-175.

［ 16 ］ Calvo F， Sole C， Obregon R， et al. Intraoperative radiotherapy for the treatment of resectable locally advanced gastric adenocarcinoma：topography of locoregional recurrences and long-term outcomes. Clin Transl Oncol， 2013， 15（6）： 443-449.

［ 17 ］ Fu S， Lu JJ， Zhang Q， et al. Intraoperative radiotherapy combined with adjuvant chemoradiotherapy for locally advanced gastric adenocarcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 72（5）： 1488-1494.

［ 18 ］ Debenham B， Hu K， Harrison L. Present status and future directions of intraoperative radiotherapy. Lancet Oncol， 2013， 14（11）： e457-464.

［ 19 ］ Zhang Q， Tey J， Peng L， et al. Adjuvant chemoradiotherapy with or without intraoperative radiotherapy for the treatment of resectable locallyadvanced gastric adenocarcinoma. Radiother Oncol， 2012，102（1）： 51-55.

［ 20 ］ Drognitz O， Henne K， Weissenberger C， et al. Long-term results after intraoperative radiation therapy for gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys， 2008， 70（3）： 715-721.

［ 21 ］ D?Angelica M， Gonen M， Brennan MF， et al. Patterns of initial recurrence in completely resected gastric adenocarcinoma. Ann Surg， 2004， 240（5）： 808-816.

［ 22 ］ Smalley SR， Benedetti JK， Haller DG， et al. Updated analysis of SWOG-directed intergroup study 0116： a phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol， 2012， 30（19）： 2327-2333.

［ 23 ］ Fuchs CS， Tepper JE， Niedzwiecki D， et al. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction （GEJ）adenocarcinoma using epirubicin， cisplatin， and infusional （CI） 5-FU （ECF） before and after CI 5-FU and radiotherapy （CRT） compared with bolus 5-FU/LV before and after CRT： Intergroup trial CALGB 80101. J Clin Oncol， 2011， 29（15_suppl； abstr 4003）： 256s.

［ 24 ］ Lee J， Lim do H， Kim S， et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection： The ARTIST trial. J Clin Oncol， 2012， 30（3）： 268-273.

［ 25 ］ Park SH， Sohn TS， Lee J， et al. Phase III Trial to Compare Adjuvant Chemotherapy With Capecitabine and Cisplatin Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Gastric Cancer： Final Report of the Adjuvant Chemoradiotherapy in Stomach Tumors Trial， Including Survival and Subset Analyses. J Clin Oncol， 2015， 33（28）： 3130-3136.

［ 26 ］ Zhu WG， Xua DF， Pu J， et al. A randomized， controlled， multicenter study comparing intensity-modulated radiotherapy plus concurrent chemotherapy with chemotherapy alone in gastric cancer patients with D2 resection. Radiother Oncol， 2012， 104（3）： 361-366.

［ 27 ］ Dikken JL， van Sandick JW， Maurits Swellengrebel HA， et al. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer （CRITICS） . BMC Cancer， 2011， 11： 329.

［ 28 ］ Qin H L， Lin CH， Zhang XL. Evaluation of intraoperative radiotherapy for gastric carcinoma with D2 and D3 surgical resection. World J Gastroenterol， 2006， 12（43）： 7033-7037.

（本文編輯：楊明）

朱遠. 胃癌放射治療進展［J/CD］.中華結直腸疾病電子雜志， 2016， 5（1）： 11-15.

Advances of radiotherapy for gastric cancer

Zhu Yuan. Department of Radiation Oncology， Zhejiang Cancer Hospital， Zhejiang Key Laboratory of Radiation Oncology， Hangzhou 310022， China Corresponding author: Zhu Yuan， Email: zhuyuan63@hotmail.com

【Abstract】Gastric cancer is one of the most common malignancy in the world， surgery is the main treatment management of gastric cancer， but surgery alone is difficult for the radical treatment in locally advanced gastric cancer. The role of neoadjuvante and adjuvante chemotherapy in advanced gastric cancer is sure， but the role of radiotherapy or chemoradiocherapy is yet controversial.

【Key words】Gastric neoplasms； Therapy； Preoperative chemoradiotherapy； Intraoperative radiation therapy； Postoperative chemoradiotherapy

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.01.03

基金項目：浙江省自然科學基金（LY14H60009）

作者單位：310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江省放射治療學重點實驗室

通信作者：朱遠，Email：zhuyuan63@hotmail.com

收稿日期：（2016-2-14）