滕國(guó)杰，聶秀紅，楊　強(qiáng)

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京　100053)

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亞胺培南/西司他丁和美羅培南治療機(jī)械通氣患者痰分離銅綠假單胞菌的耐藥風(fēng)險(xiǎn)差異

滕國(guó)杰，聶秀紅，楊強(qiáng)

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京100053)

[摘要]目的了解亞胺培南/西司他丁、美羅培南治療機(jī)械通氣患者多重耐藥銅綠假單胞菌感染的耐藥情況及藥物療效。 方法選取某院2010年1月—2015年12月痰培養(yǎng)為耐藥銅綠假單胞菌的78例機(jī)械通氣患者，分為亞胺培南/西司他丁治療組(44例)和美羅培南治療組(34例)，比較兩組患者的基礎(chǔ)狀況，細(xì)菌對(duì)所用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的時(shí)間，以及藥物療效差異。 結(jié)果兩組患者的基礎(chǔ)資料具有可比性，應(yīng)用亞胺培南/西司他丁和美羅培南治療前，兩組患者分離的銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星的耐藥情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。應(yīng)用抗菌藥物治療至第6天，亞胺培南治療組和美羅培南治療組患者對(duì)所使用的抗菌藥物耐藥率(22.73% vs 8.82%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療至第8、10、12天，亞胺培南治療組耐藥率分別為40.91%、77.27%、97.73%，均高于美羅培南治療組(分別為17.65%、32.35%、44.12%；均P<0.05)。不同抗菌藥物治療后銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥的平均時(shí)間：亞胺培南/西司他丁治療組為9.0 d，美羅培南治療組為13.5 d。兩組患者療效(64.71% vs 74.19%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.41)。結(jié)論應(yīng)用亞胺培南/西司他丁治療機(jī)械通氣患者多重耐藥銅綠假單胞菌感染發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于美羅培南，治療第7天兩組患者藥物療效無(wú)明顯差異。

[關(guān)鍵詞]銅綠假單胞菌； 耐藥性； 抗藥性，微生物； 亞胺培南/西司他??； 美羅培南；合理用藥

[Chin J Infect Control，2016，15(6)：397-400,404]

銅綠假單胞菌是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎最常見(jiàn)病原菌之一，較易產(chǎn)生耐藥，臨床常用亞胺培南/西司他丁或美羅培南治療耐藥銅綠假單胞菌感染的患者。為此，者回顧性分析78例使用亞胺培南/西司他丁或美羅培南治療的多重耐藥銅綠假單胞菌感染的機(jī)械通氣患者，觀察細(xì)菌對(duì)所用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的情況及藥物療效差異。

1資料與方法

1.1病例選擇2010年1月—2015年12月入住某院并符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。分別為亞胺培南/西司他丁治療組和美羅培南治療組。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸機(jī)機(jī)械通氣患者，且痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽(yáng)性。(2)首次痰培養(yǎng)分離的銅綠假單胞菌為多重耐藥菌[1]，但對(duì)亞胺培南/西司他丁及美羅培南均敏感。(3)患者使用亞胺培南/西司他丁或美羅培南兩種抗生素中的一種進(jìn)行治療。(4)患者每48 h復(fù)查痰培養(yǎng)，測(cè)定用藥后痰培養(yǎng)細(xì)菌藥敏變化情況。(5)患者痰培養(yǎng)分離的銅綠假單胞菌最終對(duì)所用抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)由于肝腎功能異常影響抗菌藥物使用劑量及體內(nèi)代謝，影響耐藥性分析，故入選標(biāo)準(zhǔn)除外肝腎功能不全患者。(2)死亡或放棄治療等原因?qū)е掠^察期內(nèi)未能追蹤藥敏變化的患者。(3)各種原因使用腎上腺糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者。(4)泛耐藥菌株感染患者，剔除入選。

1.2標(biāo)本采集與細(xì)菌學(xué)檢查銅綠假單胞菌的鑒定：標(biāo)本使用一次性痰收集器，無(wú)菌吸痰管經(jīng)氣管插管插入深約24～30 cm，插入過(guò)程中不作吸引，直達(dá)深部，直接吸出分泌物，留取標(biāo)本。痰標(biāo)本接種于血瓊脂培養(yǎng)基中，35℃培養(yǎng)18～24 h，挑取可疑菌落進(jìn)行革蘭染色，然后采用法國(guó)生物梅里埃公司VITEK 32型微生物自動(dòng)檢測(cè)儀進(jìn)行細(xì)菌學(xué)鑒定。并用其中的藥敏板自動(dòng)檢測(cè)其最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果判定根據(jù)美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì) (CLSI) 2005年版的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)亞胺培南/西司他丁或美羅培南的藥敏結(jié)果由敏感變?yōu)橹薪榛蚰退幷呔?jì)為產(chǎn)生耐藥性變化。

1.3治療方法根據(jù)美國(guó)2005年醫(yī)院獲得性肺炎診治指南中推薦劑量[2]：亞胺培南/西司他丁1 g +0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/8 h；美羅培南1 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，1次/8 h。

1.4觀察項(xiàng)目記錄入選患者的基礎(chǔ)狀況，包括年齡、性別、是否合并腦血管病及糖尿病，APACHEⅡ評(píng)分，分離銅綠假單胞菌前1周是否使用過(guò)第三代頭孢菌素或喹諾酮類抗菌藥物，首次痰分離出銅綠假單胞菌前入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間，以及是否因合并葡萄球菌屬細(xì)菌而聯(lián)用萬(wàn)古霉素，是否因真菌感染聯(lián)用大扶康。分析兩組患者應(yīng)用抗菌藥物前對(duì)喹諾酮類、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星耐藥狀況的差異。同時(shí)，記錄患者應(yīng)用亞胺培南/西司他丁或美羅培南治療后每間隔48 h的菌株藥敏變化情況，觀察對(duì)所用抗菌藥物是否出現(xiàn)耐藥，并比較抗菌藥物治療1周后兩組患者臨床感染控制評(píng)分的差異。

1.5臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)記錄患者體溫、血白細(xì)胞、氣道分泌物、氧合、胸片肺滲出影變化情況，根據(jù)肺部感染評(píng)分表計(jì)分，比較治療第7天患者的CPIS。CPIS較治療前減小者計(jì)入肺部感染改善組，CPIS不變或增加者計(jì)入肺部感染無(wú)改善組。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1入選患者基本情況符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者共78例，男性38例，女性40例，年齡33～90歲，平均69.94歲，其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)47例，支氣管擴(kuò)張15例，重癥肺炎12例，肺間質(zhì)纖維化并感染4例。78例患者中44例使用亞胺培南/西司他丁抗感染治療，34例使用美羅培南治療。

2.2兩組患者基本情況比較兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、APACHEⅡ評(píng)分、治療前用藥狀況、治療前入住ICU時(shí)間、治療前機(jī)械通氣時(shí)間，以及聯(lián)用藥物治療狀況各組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1不同治療組患者基本情況比較

Table 1Comparison in general information between two groups of patients

因素亞胺培南/西司他丁治療組(n=44)美羅培南治療組(n=34)χ2/tP性別 男21170.040.840 女2317腦血管病 是14140.730.393 否3020糖尿病 是870.070.789 否3627APACHEⅡ>16 是16120.010.922 否2822前1周用過(guò)第三代頭孢 是20120.820.366 否2422前1周用過(guò)喹諾酮 是17100.720.396 否2724聯(lián)用氟康唑 是18101.100.294 否2624聯(lián)用萬(wàn)古霉素 是1590.520.470 否2925年齡(歲)70.70±13.2668.94±11.730.6120.542入住ICU時(shí)間(d)8.43±4.879.00±6.10-0.4580.648機(jī)械通氣時(shí)間(d)9.55±5.319.21±6.540.2530.801

2.3藥物治療前銅綠假單胞菌耐藥情況應(yīng)用亞胺培南/西司他丁和美羅培南治療前，兩組患者分離的銅綠假單胞菌對(duì)喹諾酮類、頭孢他啶、哌拉西林、阿米卡星的耐藥情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4不同藥物治療后銅綠假單胞菌耐藥情況治療至第6天，亞胺培南/西司他丁治療組共有10例患者分離的銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南/西司他丁耐藥，美羅培南治療組共有3例患者分離的銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南耐藥，兩組耐藥率(22.73% vs 8.82%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.67，P=0.102)。治療至第8天，亞胺培南/西司他丁治療組共有18例患者產(chǎn)生耐藥，美羅培南共有6例患者產(chǎn)生耐藥，兩組耐藥率(40.91% vs 17.65%)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.87，P=0.027)。治療至第10、12天亞胺培南/西司他丁治療組的耐藥率分別為77.27%、97.73%，高于美羅培南治療組(分別為32.35%、44.12%)(均P<0.001)。銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥平均時(shí)間：44例使用亞胺培南/西司他丁治療的患者為9.0 d，34例使用美羅培南治療的患者為13.5 d。見(jiàn)圖1～2。

表2不同藥物治療前患者分離的銅綠假單胞菌耐藥情況比較

Table 2Comparison in antimicrobial resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving different antimicrobial treatment

因素亞胺培南/西司他丁治療組(n=44)美羅培南治療組(n=34)χ2P喹諾酮類 敏感1160.6080.435 耐藥3328頭孢他啶 敏感670.6670.414 耐藥3827哌拉西林 敏感1080.070.934 耐藥3426阿米卡星 敏感20150.140.906 耐藥2419

不同治療時(shí)間(d)

圖1 亞胺培南/西司他丁治療后患者分離的銅綠假單胞菌耐藥情況

Figure 1Resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving imipenem/cilastatin treatment

不同治療時(shí)間(d)

Figure 2Resistance ofP.aeruginosafrom patients before receiving meropenem treatment

2.5治療情況78例患者中，65例患者持續(xù)應(yīng)用碳青霉烯類抗生素1周，其中亞胺培南/西司他丁34例，美羅培南31例。應(yīng)用亞胺培南/西司他丁進(jìn)行治療的患者肺部感染改善率為64.71%(22例)，應(yīng)用美羅培南進(jìn)行治療的患者肺部感染改善率為74.19%(23例)，兩組患者療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.408)。

3討論

近年研究證明，銅綠假單胞菌是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎重要的病原菌。銅綠假單胞菌較易產(chǎn)生耐藥性，Philippe等[3]證實(shí)，從暴露于抗菌藥物至分離出對(duì)2種抗菌藥物耐藥的銅綠假單胞菌中位時(shí)間僅為11 d，對(duì)6種或6種以上抗菌藥物耐藥中位時(shí)間僅為24 d。多重耐藥及泛耐藥銅綠假單胞菌導(dǎo)致臨床治療困難，給抗感染治療帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

臨床上，常應(yīng)用碳青霉烯抗生素治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染，碳青霉烯類抗生素通過(guò)與細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，具有廣譜、強(qiáng)效、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特點(diǎn)，是治療危重感染常用抗菌藥物之一[4-5]。對(duì)碳青霉烯抗生素耐藥的銅綠假單胞菌日益增多。目前，中國(guó)銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率已達(dá)27.1% 和25.1%[6]。

銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類抗生素產(chǎn)生耐藥的機(jī)制包括：產(chǎn)生碳青霉烯酶、外膜通透性降低、外排泵表達(dá)增強(qiáng)以及青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)變異等[3，7-8]，往往多種機(jī)制同時(shí)存在。不同碳青霉烯抗生素產(chǎn)生耐藥的時(shí)間不同。羅濤等[9]報(bào)道，體外培養(yǎng)銅綠假單胞菌在用亞胺培南后平均3 d后產(chǎn)生耐藥性改變，用美羅培南后平均15 d產(chǎn)生耐藥性改變。筆者觀察了78例銅綠假單胞菌感染的機(jī)械通氣患者，結(jié)果顯示，銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥的平均時(shí)間：使用亞胺培南/西司他丁治療的44例患者為9.0 d，使用美羅培南治療的34例患者為13.5 d；亞胺培南/西司他丁治療組患者出現(xiàn)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高于美羅培南治療組(P<0.05)，亞胺培南較美羅培南更易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。提示臨床應(yīng)用亞胺培南/西司他丁治療銅綠假單胞菌感染時(shí)，盡量避免長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用。同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者藥敏情況，以便及時(shí)更換抗菌藥物。

許多學(xué)者探討了美羅培南、亞胺培南/西司他丁兩者藥效的差異。劉茂昌等[10]報(bào)道，在重癥感染的臨床治療中，美羅培南有效率略優(yōu)于亞胺培南/西司他??；但Zhanel等[11]報(bào)道，在體外抗菌活性方面，美羅培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌的抗菌活性略弱于亞胺培南，但對(duì)銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌的抗菌活性則略優(yōu)于亞胺培南。此種差異可能是由于美羅培南化學(xué)結(jié)構(gòu)與亞胺培南不同，在C-1β位引入甲基增加了對(duì)腎脫氫肽酶(DPH-1)的穩(wěn)定性，C-2位有二甲基胺酰基吡咯烷硫鍵，增加對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性有關(guān)[12]。采用CPIS對(duì)65例患者的肺部感染控制狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，應(yīng)用美羅培南進(jìn)行治療的患者肺部感染改善率為74.19%，應(yīng)用亞胺培南進(jìn)行治療的患者為64.71%，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩種抗菌藥物的藥效差異需進(jìn)一步臨床研究。

[參 考 文 獻(xiàn)]

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(本文編輯：左雙燕)

Difference in resistance risk ofPseudomonasaeruginosafrom sputum of patients with mechanical ventilation and imipenem/ cilastatin and meropenem treatment

TENGGuo-jie,NIEXiu-hong,YANGQiang

(XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China)

[Abstract]ObjectiveTo understand antimicrobial resistance and therapeutic efficacy of imipenem/cilastatin and meropenem for treatment of multidrug-resistantPseudomonasaeruginosa(MDRPA) from patients with mechanical ventilation. MethodsFrom January 2010 to December 2015, 78 patients with mechanical ventilation and isolated MDRPA from sputum cultures were selected and divided into imipenem /cilastatin (n=44) and meropenem(n=34) treatment groups, basic condition, time of emergence of drug resistance, and therapeutic efficacy of antimicrobial agents between two groups were compared. ResultsThe basic data of two groups were comparable, before treatment by imipenem/cilastatin and meropenem, resistance rates ofPseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa) to quinolones, ceftazidime, piperacillin, and amikacin were not significantly different (allP>0.05). After patients received antimicrobial agents for 6 days, difference in antimicrobial resistance between imipenem /cilastatin and meropenem treatment groups were not significantly different (22.73% vs 8.82%,P>0.05). On the 8th, 10th,and 12th day of treatment, resistance rates of imipenem treatment group were 40.91%,77.27%, and 97.73%， respectively, which were all higher than meropenem treatment group (17.65%,32.35%,44.12%, respectively, allP<0.05). After the treatment with different antimicrobial agents, the average time for the emergence of resistance in imipenem /cilastatin and meropenem treatment group were 9.0 days and 13.5 days respectively. Therapeutic efficacy between two groups was not significantly different (64.71% vs 74.19%,P=0.41). ConclusionCompared with meropenem, imipenem/cilastatin shows higher risk for the emergence of drug resistance during therapy ofP.aeruginosainfection in patients with mechanical ventilation, there is no significant difference in therapeutic efficacy between two groups of patients after 7 days of treatment.

[Key words]Pseudomonasaeruginosa; drug resistance; drug resistance, microbial; imipenem/cilastatin; meropenem; rational antimicrobial use

[收稿日期]2016-01-22

[作者簡(jiǎn)介]滕國(guó)杰(1974-)，女(漢族)，北京市人，主治醫(yī)師，主要從事感染及其相關(guān)機(jī)制研究。 [通信作者]滕國(guó)杰E-mail：teng1997@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.06.008

[中圖分類號(hào)]R181.3+2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-9638(2016)06-0397-05

·論著·