程 杰， 張玄娥， 唐 鍵， 顧 蕾， 唐文佳， 周尊海

(同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200090)

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·臨床研究·

利格列汀對腎功能不全的老年2型糖尿病患者血糖變化的影響

程 杰， 張玄娥， 唐 鍵， 顧 蕾， 唐文佳， 周尊海

(同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200090)

目的 探討利格列汀對腎功能不全的老年2型糖尿病患者血糖控制的療效及安全性。方法 選取腎功能不全的老年2型糖尿病患者56例，服用利格列汀前，采用實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(real-time glucose monitoring system， RGMS)持續(xù)監(jiān)測血糖3d，口服該藥物后，RGMS持續(xù)監(jiān)測3d。比較給藥前24h與給藥后第3天的24h平均血糖水平、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、最大血糖漂移幅度、平均血糖漂移幅度、高血糖比例、低血糖比例，并比較用藥前和用藥后3個月糖化血紅蛋白和腎小球濾過率。結(jié)果 給予利格列汀后24h平均血糖水平、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、最大血糖漂移幅度、平均血糖漂移幅度、高血糖比例、糖化血紅蛋白均明顯降低，沒有低血糖發(fā)生，并且腎小球率過濾無明顯變化。結(jié)論 利格列汀能安全、方便、有效地顯著減少腎功能失代償?shù)睦夏?型糖尿病患者的血糖漂移幅度，降低高血糖、減少低血糖發(fā)生。

利格列??； 血糖漂移； 實時動態(tài)血糖監(jiān)測； 老年； 腎功能不全； 糖尿病

老年糖尿病患者由于增齡衰老的影響，胰島β細胞功能減退明顯，且?；加卸喾N疾病，服用多種藥物，肝腎儲備功能減退，尤其發(fā)展至腎功能不全失代償期后，對血糖的自我調(diào)節(jié)能力更差，導(dǎo)致血糖漂移幅度增大，表現(xiàn)出明顯的脆性和高危性。因此，臨床醫(yī)生不僅應(yīng)該將整體血糖控制好，還需要減少血糖漂移才能有效阻止或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，從而改善患者的生活質(zhì)量、延長壽命。利格列汀是一種比較新的高選擇性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4， DPP-4)抑制劑藥物，它可特異性抑制DPP-4酶的活性，以葡萄糖濃度依賴性方式雙重調(diào)節(jié)α、β細胞，改善血糖水平。本研究旨在通過采用實時動態(tài)血糖，觀察該藥對腎功能不全的老年2型糖尿病患者的血糖控制療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在我院內(nèi)分泌科住院的老年2型糖尿病患者56例，年齡60～88歲，糖化血紅蛋白在≥8%，腎小球濾過率(glomerular filtration rate， GFR)低于60ml/min 。符合以下幾條標(biāo)準(zhǔn)需被排除： (1) 1 型糖尿病及其他特殊類型糖尿?。?2) 有嚴重心腦血管事件及嚴重感染者；(3) 有嚴重胃腸道、膽道疾病者；(4) 合并胰腺炎；(5) 服用有影響糖代謝的藥物者；(6) 有急性代謝紊亂者。

1.2 藥品規(guī)格

利格列汀，每片5mg(Boehringer Ingelheim Pha-rmaceuticals Inc生產(chǎn))。

1.3 儀器

美奇實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)： 規(guī)格型號為RGMS-Ⅰ，湖州美奇醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，通過檢測組織液中葡萄糖濃度來反映血糖水平，葡萄糖測試范圍1.7～30mmol/L，11s采集1次數(shù)據(jù)，3min 記錄1個平均值，24h提供480個血糖值，可實時顯示和回顧式查詢血糖數(shù)值。

1.4 研究方法

56例患者在使用原有藥物(皮下注射胰島素或口服非DPP-4抑制劑降糖藥)基礎(chǔ)上給予利格列汀口服。服用利格列汀前采用RGMS持續(xù)監(jiān)測3d，口服利格列汀后，采用RGMS持續(xù)監(jiān)測3d(此期間不增加原有藥物劑量)。比較給藥前24h與給藥后第3天的24h平均血糖(mean 24h blood glucose， MBG)、血糖標(biāo)準(zhǔn)差(SD of the 24h blood glucose， SDBG)、最大血糖漂移幅度(large amplitude of glycemic excursion， LAGE)、平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glycemic excursions， MAGE)、高血糖比例(指血糖>7.8mmol/L的血糖值占24h所有血糖值的百分比)、低血糖比例(指血糖<3.9mmol/L的血糖值占24h所有血糖值的百分比)。觀察治療3個月后糖化血紅蛋白與GFR水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 研究患者的基線特征

包括患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)、腰圍、臀圍、病程、糖化血紅蛋白、GFR，見表1。

表1 研究患者的基線特征

2.2 服用利格列汀前24h與給藥后第3天的24h的監(jiān)測數(shù)值情況

包括MBG、SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例、低血糖比例，以及給藥前和給藥后3個月時糖化血紅蛋白、GFR，見表2。結(jié)果顯示給藥后MBG、SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例以及糖化血紅蛋白均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。給藥前有3例患者出現(xiàn)低血糖(<3.9mmol/L)，給藥后無低血糖發(fā)生。給藥3個月后復(fù)查GFR，與用藥前比較無明顯下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 比較給藥前后各指標(biāo)數(shù)值

*與服用利格列汀前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

3 討 論

老年2型糖尿病患者具有不同于其他糖尿病患者的特殊性： 這部分人群隨著增齡和糖尿病病程的延長，往往胰島功能欠佳，肝腎儲備功能衰退，大多數(shù)伴有心、腦血管疾病或高危因素，并且常常由于存在升糖調(diào)節(jié)障礙和中樞神經(jīng)介導(dǎo)的交感神經(jīng)對低血糖反應(yīng)的缺陷性，易發(fā)生潛在危害性更大的無癥狀性低血糖，造成血糖漂移幅度大，不易控制。一次嚴重的低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處，因此如何有效控制高血糖、減少低血糖發(fā)生，對全身機體狀況不佳、自救能力較弱的腎功能不全的老年2型糖尿病患者而言，是糖尿病綜合管理的重點和難點[1-3]。

利格列汀是一種比較新的高選擇性DPP-4抑制劑藥物，它通過特異性抑制DPP-4酶的活性，增加胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide， GLP-1)的半衰期，延長內(nèi)源性GLP-1和抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide， GIP)持續(xù)作用時間，以葡萄糖濃度依賴性雙重調(diào)節(jié)α、β細胞，減少胰高血糖素釋放，促進胰島素分泌，改善血糖水平[4-9]。

本研究中的病例均為病程較長、合并慢性腎臟病3期或4期的老年患者，在經(jīng)利格列汀治療后，MBG及3個月后復(fù)查的糖化血紅蛋白較治療前均明顯降低，提示利格列汀能有效地控制這一人群的高血糖。

盡管糖化血紅蛋白是衡量糖尿病患者血糖達標(biāo)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，DCCT研究證實糖化血紅蛋白下降1%，糖尿病微血管并發(fā)癥的危險性可減少21%～49%，但由于相似的糖化血紅蛋白水平而血糖漂移幅度可以完全不同，此外指末血糖監(jiān)測次數(shù)有限，無法區(qū)分主要和細小的血糖波動，結(jié)果片面，因此糖化血紅蛋白和指末血糖僅分別從線和點上反映血糖控制情況，不能全面反映血糖水平及其漂移的幅度和頻率。

目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病的預(yù)后及慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展不僅與整體血糖水平相關(guān)，而且與血糖漂移性有密切關(guān)系。腎功能不全的老年2型糖尿病患者發(fā)生血糖漂移的主要原因是： 隨著增齡及糖尿病病程的延長，胰島β細胞功能減退明顯；常患有其他多種疾病，服用多種藥物，當(dāng)腎功能失代償后升糖底物減少，藥物在體內(nèi)代謝減慢，易引發(fā)低血糖；常合并動脈硬化以及糖尿病神經(jīng)病變，對血糖的自我調(diào)節(jié)能力更差，表現(xiàn)出明顯的脆性，導(dǎo)致血糖漂移明顯增加。由于氧化應(yīng)激是介導(dǎo)糖尿病慢性并發(fā)癥包括高糖毒性、晚期糖基化終末產(chǎn)物形成、多元醇代謝旁路活性增強、脂代謝紊亂、血流動力學(xué)異常、炎癥等各通路的核心，在高血糖損傷的病生機制中起極其關(guān)鍵作用[10-11]。而血糖漂移大對糖尿病患者的主要影響正是與誘發(fā)氧化應(yīng)激機制相關(guān)： 有研究發(fā)現(xiàn)，血糖漂移幅度增大較持續(xù)性高血糖更能刺激活性氧簇的大量生成，加重機體炎癥，損傷內(nèi)皮細胞功能，促內(nèi)皮細胞、腎小管上皮細胞和間質(zhì)成纖維細胞的凋亡，加速腎臟、神經(jīng)、心腦血管等靶器官的損害[12-13]。因此血糖水平不穩(wěn)定性對慢性并發(fā)癥危險性的影響可能超過血糖絕對水平的影響，即血糖漂移越大，慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高，預(yù)后越差[14]。

如本研究中采用實時動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)顯示，糖尿病患者應(yīng)用利格列汀治療后SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例均明顯降低，沒有出現(xiàn)低血糖事件，用藥3個月后復(fù)查GFR與治療前比較沒有明顯差異，說明利格列汀能顯著減少血糖漂移，葡萄糖依賴性的降低高血糖，減少或避免低血糖發(fā)生，在糖尿病病程較長、已合并腎功能失代償?shù)睦夏?型糖尿病患者中使用安全有效。有研究發(fā)現(xiàn)利格列汀能明顯降低糖尿病大鼠體內(nèi)超氧化物水平，維持NO和EDH介導(dǎo)的血管舒張途徑，改善內(nèi)皮細胞功能[15-16]，說明利格列汀不僅通過降低高血糖、減少血糖漂移來間接保護細胞組織，亦可通過直接抗氧化應(yīng)激來發(fā)揮保護作用，進而阻止或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。此外，該藥每日只需服用1片，無需劑量調(diào)整，服用方便，可增加患者的依從性。

在糖尿病的綜合管理治療中，臨床醫(yī)生在關(guān)注降糖藥物有效性的同時，亦需密切關(guān)注藥物的安全性。如本研究顯示利格列汀能顯著減少腎功能不全的2型糖尿病患者的血糖漂移幅度，有效降低高血糖，減少低血糖發(fā)生，從而減輕氧化應(yīng)激對機體的損害，保護靶器官，減少或阻止糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，進而延長老年患者的壽命，并且增加患者依從性，提高生活質(zhì)量，從質(zhì)和量上全面改善糖代謝控制。

[1] Amiel SA， Dixon T， Mann R， et al. Hypoglycaemia in Type 2 diabetes[J]. Diabetic Med， 2008，25(3)： 245-254.

[2] 方琦，楊燕萍，姚蔚，等.2型糖尿病患者夜間低血糖相關(guān)因素及臨床干預(yù)效果[J].同濟大學(xué)學(xué)報： 醫(yī)學(xué)版，2015，36(6)： 78-81.

[3] 中國老年學(xué)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)會老年內(nèi)分泌代謝專業(yè)委員會.老年糖尿病診療措施專家共識(2013年版)[J].中華內(nèi)科雜志，2014，53(3)： 243-251.

[4] Scheen AJ. Pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors[J]. Diabetes Obes Metab， 2010，12(8)： 648-658.

[5] 孫藝璇，邵莉.腦腸肽與胰島素分泌[J].同濟大學(xué)學(xué)報： 醫(yī)學(xué)版，2014，35(3)： 133-136.

[6] James F， David S. Kountz， Susanne Crowe， et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in black/African American patients with type 2 diabetes： Pooled analysis from eight Phase Ⅲ trials[J]. J Postgrad Med， 2015，127(5)： 419-428.

[7] James T， Kristen D， Sanjay P， et al. Efficacy and safety of linagliptin in black/african american patients with type 2 diabetes： a 6-month， randomized， double-blind， placebo-controlled study[J]. Endocrine Practice， 2014，20(5)： 1-33.

[8] 劉祥生，張毅，張吉泉，等.利格列汀的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47(1)： 4-7.

[9] 臧彥楠，謝振偉，方翼.利格列汀治療2型糖尿病的系統(tǒng)評價[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2015，20(7)： 778-787.

[10] 張淑華，王琳，汪莼.2型糖尿病患者氧自由基與微血管病變的關(guān)系[J].同濟大學(xué)學(xué)報： 醫(yī)學(xué)版，2005，26(6)： 45-46.

[11] Kanwar YS， Sun L， Xie P， et al. A glimpse of various pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy[J]. Annu Rev Pathol， 2011，6： 395-423.

[12] 魏瓊，孫子林，金暉,等.血糖波動和糖尿病慢性并發(fā)癥的分子機制研究進展[J].中華糖尿病雜志，2012，4(9)： 560-563．

[13] Sakharova OV， Lleva RR， Dziura JD， et al. Effects on post-prandial glucose and AGE precursors from two initial insulin strategies in patients with Type 2 diabetes uncontrolled by oral agents[J]. J Diabetes Complications， 2012，26(4)： 333-338．

[14] 李琛，梁興倫，朱敏潔.血糖波動對老年2型糖尿病患者頸動脈血管病變的影響[J].同濟大學(xué)學(xué)報： 醫(yī)學(xué)版，2013，34(2)： 82-85.

[15] Salheen SM， Panchapakesan U， Pollock CA， et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin preserves endothelial function in mesenteric arteries from type 1 diabetic rats without decreasing plasma glucose[J]. Plos One， 2015，10(11)： 1-15.

[16] Salheen SM， Panchapakesan U， Pollock CA， et al. The DPP- 4 inhibitor linagliptin and the GLP-1 receptor agonist exendin-4 improve endothelium-dependent relaxation of rat mesenteric arteries in the presence of high glucose[J]. Pharmacol Res， 2015，94： 26-33.

Effect of linagliptin on blood glucose fluctuation in elderly type 2 diabetic patients with renal failure

CHENGJie，ZHANGXuan-e，TANGJian，GULei，TANGWen-jia，ZHOUZun-hai

(Dept.of Endocrinology， Yangpu Hospital， Tongji University， Shanghai 200090， China)

Objective To assess the efficacy and safety of linagliptin in treatment of elderly type 2 diabetic patients with renal failure. Methods Fifty six elderly type 2 diabetic patients with renal failure admitted in our hospital were enrolled in the study. Real-time glucose monitoring system(RGM) was performed for 3 days before and after linagliptin treatment respectively. The mean 24h blood glucose level(MBG)， SD of the 24h blood glucose level(SDBG)， large and mean amplitude of glycemic excursions(LAGE and MAGE)， hyperglycemic and hypoglycemic time periods， HbA1cand glomerular filtration rate(GFR) were compared before and after treatment. Results Linagliptin decreased the MBG， SDBG， LAGE， MAGE， hyperglycemic and hypoglycemic time periods and HbA1c， and there was no significant difference in GFR changes before and after treatment. Conclusion linagliptin improves the average glycemic level and glycemic fluctuation， and it is safe and convenient for elderly type 2 diabetic patients with renal failure.

linagliptin； glycemic fluctuation； Real-Time glucose monitoring； elderly； renal failure； diabetes

10.16118/j.1008-0392.2016.06.022

2016-08-07

程 杰(1981—)，女，主治醫(yī)師，博士.E-mail： jamiecj02@163.com

周尊海.E-mail： zhouzunhai5008@163.com

R 587.1

A

1008-0392(2016)06-0111-04