李　嬌，楊　濤，趙　騰，梁　軍，林巖松

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 2660032中國醫(yī)科院學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院　北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

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·論著·

BRAFV600E突變性中低危甲狀腺乳頭狀癌患者131I治療療效評價

李嬌1，楊濤2，趙騰1，梁軍1，林巖松2

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東青島 2660032中國醫(yī)科院學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730

摘要：目的評估BRAFV600E基因狀態(tài)對中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險甲狀腺乳頭狀癌(PTC)患者131I清甲治療療效的影響。方法將135例中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險PTC患者根據(jù)BRAFV600E基因狀態(tài)分為BRAFV600E突變組(n=105)和BRAFV600E野生組(n=30)兩組，所有患者均經(jīng)雙側(cè)甲狀腺全切及131I清甲治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間2.16年(1.03～4.06年)，根據(jù)131I治療后血清學(xué)及影像學(xué)隨診結(jié)果將其臨床轉(zhuǎn)歸分為療效滿意(ER)、療效尚可(AR)和療效不滿意(IR)，分別比較兩組患者經(jīng)131I清甲治療后的臨床轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果兩組患者的臨床病理基線資料及131I治療劑量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。BRAFV600E突變組經(jīng)131I清甲治療后ER、AR、IR分別為74.3%、20.0%、5.7%，與BRAFV600E野生組的73.3%、20.0%、6.7%差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.891)。結(jié)論對于術(shù)后中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險的PTC患者，BRAFV600E基因突變與否可能不影響其131I清甲療效，該分子特征不應(yīng)一概作為中低危人群風(fēng)險評估中的獨立權(quán)重因素。

關(guān)鍵詞：甲狀腺乳頭狀癌；BRAFV600E基因；131I治療；臨床轉(zhuǎn)歸

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：346-350

近年來，關(guān)于分子特征與甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)侵襲性及治療決策的研究取得長足進展，其中BRAFV600E基因是目前研究最多的PTC特異癌基因之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，BRAFV600E基因突變不僅通過異常激活有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與PTC的發(fā)生、發(fā)展[2- 3]，而且與PTC的多灶性、包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、較晚的TNM分期等侵襲性病理特征、復(fù)發(fā)及腫瘤相關(guān)死亡密切相關(guān)[4- 6]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，伴有該基因突變的PTC患者遠處轉(zhuǎn)移病灶攝碘能力下降，131I治療效果差[7]。目前有關(guān)BRAFV600E基因突變是否影響不同復(fù)發(fā)風(fēng)險非遠處轉(zhuǎn)移PTC患者131I治療療效及臨床轉(zhuǎn)歸尚不清楚。本研究探討了BRAFV600E基因狀態(tài)對中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險PTC患者131I清甲治療療效的影響，以期為指導(dǎo)該部分患者臨床決策提供依據(jù)。

對象和方法

對象及分組2011年12月至2014年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的中低危PTC患者135例，其中，男36例，女99例，平均年齡(38.7±10.7)歲(12～69歲)。所有患者均接受雙側(cè)甲狀腺全切或次全切除術(shù)，術(shù)后行131I治療及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療，131I治療前評估時無血清學(xué)檢查包括甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，影像學(xué)檢查包括胸部CT、MRI、131I全身顯像、全身骨顯像等或病理活檢證實的遠處轉(zhuǎn)移病灶。首次131I治療后規(guī)律隨訪，中位隨訪時間2.16年(1.03～4.06年)。所有患者均具備原發(fā)病灶BRAFV600E基因檢測結(jié)果。根據(jù)BRAFV600E基因是否發(fā)生突變將所有患者分為BRAFV600E基因突變組(n=105)和BRAFV600E基因野生組(n=30)兩組。

方法所有患者131I治療準(zhǔn)備和方案制定均參照指南[1，8]。131I治療前通過綜合分析術(shù)中侵犯情況及術(shù)前檢查，給予不同劑量的131I進行治療(本研究定義<1100 MBq為低劑量，≥1100 MBq為大劑量)。131I治療后3 d開始口服甲狀腺激素(L-T4)，治療后7 d行全身顯像(posttreatment whole-body scintigraphy，RX-WBS)，半年左右停服L-T4，待TSH>30 mU/ml時檢測血清刺激性Tg及相應(yīng)水平，行診斷性131I全身顯像(diagnostic whole-body scintigraphy，DX-WBS)，并定期復(fù)查抑制性Tg及TgAb、頸部超聲、胸部CT等，必要時行全身骨顯像、PET/CT、甲氧基異丁基異腈(methoxyisobutylisonitrile，MIBI)顯像或病理檢查以進一步明確病情。為避免對Tg結(jié)果造成干擾，未納入血清TgAb>115 U/ml的患者。Tg和TgAb的測定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國羅氏公司，E170)，檢測范圍分別是0.040～1000.000 μg/L和10～4000 U/ml。

將患者131I治療療效及臨床轉(zhuǎn)歸分為療效滿意(excellent response，ER)、療效尚可(acceptable response，AR)和療效不滿意(incomplete response，IR)3類[1,8- 9]，分別比較兩組患者131I清甲治療后的臨床轉(zhuǎn)歸。

標(biāo)準(zhǔn)和定義

ER：患者處于無病生存狀態(tài)，達到臨床治愈，符合以下所有標(biāo)準(zhǔn)：(1)刺激性及抑制性Tg均<1 ng/ml；(2)頸部超聲提示無病變；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示無病變征象。

AR：患者血清Tg異常輕度升高，但影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤存在征象，符合以下1種：(1)抑制性Tg<1 ng/ml且1 ng/ml≤刺激性Tg<10 ng/ml；(2)頸部超聲提示存在非特異性改變或提示>1 cm的穩(wěn)定淋巴結(jié)；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示不完全正常的非特異性改變。

IR：存在疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)的血清學(xué)和/或影像學(xué)證據(jù)，符合以下1種：(1)抑制性Tg≥1 ng/ml或刺激性Tg≥10 ng/ml；(2)Tg持續(xù)性增高；(3)斷層及其他影像學(xué)檢查提示病灶持續(xù)存在或新病灶。

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，兩組二分類資料的單因素分析采用卡方檢驗，兩組正態(tài)分布定量資料的比較采用t檢驗，兩組有序多分類資料及非正態(tài)分布定量資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

兩組患者一般情況的比較BRAFV600E突變組中危患者和低?；颊咚急壤謩e為88.6%(93/105)和11.4%(12/105)，與BRAFV600E野生組的93.3%(28/30)和6.7%(2/30)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.451)；兩組患者的臨床病理特征及131I治療劑量差異也均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)(表1)。

兩組臨床結(jié)局的比較BRAFV600E突變組經(jīng)131I清甲治療后ER、AR、IR分別為74.3%、20.0%、5.7%，與BRAFV600E野生組的73.3%、20.0%、6.7%差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.891)。

討論

由于分化型甲狀腺癌總體預(yù)后較好，腫瘤相關(guān)死亡率僅為0.5/10萬左右[10]，因此人們更關(guān)注其復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險分為低危、中危和高危[1]，研究顯示中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者經(jīng)甲狀腺全切或次全切除及131I治療后無病生存率可達78%～91%[9，11- 13]。近年來，腫瘤分子特征如BRAFV600E基因突變與PTC侵襲性及預(yù)后關(guān)系成為研究的熱點[4- 6，14]。Xing等[15]研究提示，BRAFV600E基因突變增加了PTC腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險。Liu等[4]多中心回顧性分析PTC患者BRAFV600E基因突變與腫瘤侵襲性及復(fù)發(fā)的關(guān)系，結(jié)果顯示該基因突變的PTC患者更具有多灶性生長、甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等侵襲性特征，且其疾病復(fù)發(fā)率較未突變者顯著升高，證實BRAFV600E基因突變是PTC復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因子。本課題組以往研究顯示，BRAFV600E基因突變甚至增加了甲狀腺微小乳頭狀癌的侵襲性[16]，但這些研究未體現(xiàn)BRAFV600E基因突變對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險分層患者預(yù)后的影響。Prescott等[17]

表 1　兩組患者一般情況比較

研究顯示，BRAFV600E基因突變與PTC術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險分層顯著相關(guān)，對AMES、MACIS、美國癌癥聯(lián)合委員會 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)-TNM及美國甲狀腺學(xué)會(American Thyroid Association，ATA)等復(fù)發(fā)風(fēng)險評估系統(tǒng)具有輔助及增益價值。但需要指出的是，該研究在進一步分析臨床轉(zhuǎn)歸時并非所有患者均接受131I治療，因此BRAFV600E基因突變對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險PTC患者經(jīng)131I清甲治療后的臨床轉(zhuǎn)歸影響目前尚不清楚。本研究重點探討了原發(fā)病灶BRAFV600E基因狀態(tài)對中低危PTC患者經(jīng)131I清甲治療療效的影響。

本研究結(jié)果顯示，在納入的135例中低危PTC患者中，僅14例低?；颊咭虼嬖谀挲g偏大或腫瘤呈多灶性等風(fēng)險因素，也對該部分患者進行了131I治療，旨在進一步降低其復(fù)發(fā)率并便于隨診，由于這部分低?；颊邩颖玖窟^小缺乏代表性，遂未單獨進行分析，與中危患者一并分析統(tǒng)稱中低?；颊摺Ｎ覀円罁?jù)最新的國際概念將PTC的臨床轉(zhuǎn)歸分為ER、AR、IR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過131I治療的中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險PTC患者，3種臨床轉(zhuǎn)歸在BRAFV600E突變組與野生組所占比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者的疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)率均較低。對于這一陰性結(jié)果，筆者認為BRAFV600E基因突變與否不影響中低危PTC患者131I清甲治療療效，推測這主要是由于中低?；颊卟≡钜呀?jīng)手術(shù)完全清除，術(shù)后殘存隱匿病灶可能性小，并且在本研究中經(jīng)詳盡的131I治療前評估，除外腫瘤殘存或復(fù)發(fā)的征象，因此對這部分患者的131I治療目的在于清除殘余甲狀腺。在這種情況下，原發(fā)腫瘤病灶BRAFV600E基因狀態(tài)對這類中低危患者清甲效果及臨床轉(zhuǎn)歸并無明顯影響。從另一個角度，這一結(jié)果也不排除是由131I治療干預(yù)降低了BRAFV600E突變型中低?；颊?特別是中?；颊?的潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險所致。

綜上，本研究結(jié)果顯示，對于術(shù)后中低危復(fù)發(fā)風(fēng)險PTC患者，BRAFV600E基因突變可能并未影響其131I清甲治療療效，這一分子特征不應(yīng)一概作為中低危人群風(fēng)險評估中的獨立權(quán)重因素。

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基金項目：國家自然科學(xué)基金(30970850)和衛(wèi)生部行業(yè)科研專項項目(201202012)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(30970850)and the Minister of Health Industry Special Scientific Research Project (201202012)

通信作者：林巖松電話：010- 69155610，電子郵件：linys@pumch.cn；梁軍電話：0532- 82913150，電子郵件：liangjun1959@aliyun.com

中圖分類號:R736.1

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)03- 0346- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.019

Corresponding author：LIN Yan-songTel：010- 69155610，E-mail：linys@pumch.cn；LIANG JunTel：0532- 82913150，E-mail：liangjun1959@aliyun.com

(收稿日期：2015- 07- 16)

Clinical Outcome of Radioiodine Therapy in Low-intermediate Risk Papillary Thyroid Carcinoma with BRAFV600EMutation

LI Jiao1，YANG Tao2，ZHAO Teng1，LIANG Jun1，LIN Yan-song2

1Department of Oncology，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Qingdao，Shandong 266003，China2Department of Nuclear Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the impact of BRAFV600Egene status on clinical outcome of radioiodine(131I) therapy in low-intermediate risk recurrent papillary thyroid carcinoma (PTC). MethodsTotally 135 PTC patients were enrolled and divided into two groups according to BRAFV600Egene status：BRAFV600Emutation group(n=105) and BRAFV600Ewild group(n=30). The median follow-up time was 2.16 years(1.03- 4.06 years)，and clinical outcome after initial131I ablation therapy was divided into excellent response(ER)，acceptable response(AR)，and incomplete response(IR) according to the serological and imageological follow-up results. The cinical outcomes were then compared between these two groups. ResultsThere was no significant difference in clinicopathological features and initial radioactive iodine dose between BRAFV600Emutation and wild groups (P>0.05). ER，AR，and IR after131I ablation therapy accounted for 74.3%，20.0%，and 5.7% in BRAFV600Emutation group and 73.3%，20.0%，and 6.7% in BRAFV600Ewild group，and no statistical difference was found (P=0.891). ConclusionFor low-intermediate risk recurrent PTC，BRAFV600Egene status may have no impact on the response to131I ablation therapy，and thus this molecular feature should not be used as an independent weighting factor for risk assessment in this population.

Key words：papillary thyroid carcinoma；BRAFV600Egene；radioiodine therapy；clinical outcome