趙麗麗，李　偉，平　凡，馬良坤，聶　敏

中國醫(yī)學科學院　北京協(xié)和醫(yī)學院　北京協(xié)和醫(yī)院　1內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生和計劃生育委員會重點實驗室　2婦產(chǎn)科，北京 100730

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·論著·

孕早期白細胞計數(shù)、丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平與妊娠期糖尿病的相關性

趙麗麗1，李偉1，平凡1，馬良坤2，聶敏1

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生和計劃生育委員會重點實驗室2婦產(chǎn)科，北京 100730

摘要：目的探討孕早期白細胞(WBC)計數(shù)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平與妊娠期糖尿病(GDM)發(fā)生的相關性。方法納入GDM孕婦725人，糖耐量正常(NGT)孕婦935人，詳細記錄受試者孕前體重、身高，于孕8～12周檢測WBC、ALT和AST水平，孕24～28周檢測血糖、胰島素水平。比較兩組孕婦孕早期WBC計數(shù)、ALT和AST水平，回顧性分析孕早期WBC、ALT和AST水平與孕中期血糖和胰島素水平及GDM發(fā)生的相關性。結果GDM組受試者的WBC計數(shù)[9.41(8.15，10.84)×109/L比9.04(7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5]和ALT水平[18.00(12.00，30.00)U/L比16.00(11.00，26.00)U/L，P=0.004]明顯高于NGT組，兩組受試者的AST水平差異無統(tǒng)計學意義[41.00(26.00，43.00)U/L比41.00(23.00，43.00)U/L，P=0.588]。Logistic回歸分析結果顯示，校正年齡、孕前BMI、血壓和糖尿病家族史后，WBC計數(shù)升高能明顯增加GDM的發(fā)病風險(OR=1.119，P=0.001)，根據(jù)ROC曲線得出患GDM的WBC計數(shù)最佳臨界值為7.965×109/L(AUC 0.566，P=1×10-5)，敏感性為79.4%，特異性為31.3%。多元線性回歸分析結果顯示，穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型胰島素抵抗指數(shù)與WBC計數(shù)成正相關(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；口服50 g糖后1 h血糖(B=0.044，P=0.001，R2=0.044)和空腹真胰島素(B=0.214，P=0.032，R2=0.066)與孕早期WBC計數(shù)成正相關；100 g 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)后1 h真胰島素與孕早期AST成正相關(B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；100 g OGTT后2 h真胰島素與ALT(B=0.148，P=0.027)和AST(B=0.936，P=3.71×10-8)成正相關(R2=0.077)；100 g OGTT后3 h真胰島素與孕早期ALT(B=0.189，P=0.002)和AST(B=0.688，P=7.25×10-6)成正相關(R2=0.067)。結論孕早期WBC計數(shù)升高能明顯增加GDM的發(fā)病風險，有望成為GDM發(fā)病的預測指標之一。

關鍵詞：妊娠期糖尿?。话准毎嫈?shù)；丙氨酸氨基轉移酶；天門冬氨酸氨基轉移酶

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：283-287

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠期間首次發(fā)生的糖耐量異常[1]，發(fā)生率為5%～6%[2]，GDM并發(fā)癥較多，對孕婦、胎兒和新生兒均有很大危害且患有GDM的孕婦發(fā)生2型糖尿病的風險明顯增加。GDM的發(fā)病機制目前尚不清楚，可能由多種因素共同引起，其中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島β細胞分泌不足在GDM發(fā)病機制中有重要的作用。近年研究認為，炎癥因素在GDM的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用[3]。

白細胞(white blood cell，WBC)計數(shù)是最常見的反映炎癥的指標之一。研究發(fā)現(xiàn)，在不同種族的人群中，孕早期WBC計數(shù)可作為發(fā)生GDM的預測因子[4- 5]，種族是WBC計數(shù)的影響因子之一[4]。目前關于中國漢族孕婦人群中WBC計數(shù)與GDM的相關性研究，僅有1篇報道且其納入研究對象僅幾十例。此外，有學者認為肝酶可作為2型糖尿病的獨立危險因素[6]，雖然GDM和2型糖尿病有相似的發(fā)病機制，但肝酶與GDM的關系尚不清楚。本研究分析了1660名中國漢族孕婦的孕早期WBC計數(shù)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)水平，探討了其與血糖、胰島素水平及穩(wěn)態(tài)胰島素評估模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)之間的關系。

對象和方法

對象及分組2006年至2012年在北京協(xié)和醫(yī)院定期行產(chǎn)前檢查的單胎中國漢族孕婦1660人，既往無糖尿病和糖耐量異常病史，孕期均未服用糖皮質(zhì)激素，除外患有肝胰腎及炎癥相關性疾病，如感染、結締組織病和肝炎。孕婦在孕8～12周靜脈抽血檢測其WBC計數(shù)及ALT和AST水平。于孕24～28周通過兩步法進行篩選分組，首先行50 g葡萄糖粉的糖篩檢查，糖負荷后1 h血糖<7.8 mmol/L為正常(GCT陰性)；血糖≥7.8 mmol/L的孕婦(GCT陽性)再行100 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)。采用2004年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association，ADA)頒布的GDM 診斷標準，0、1、2、3 h血糖界值分別為5.3、10.0、8.6、7.8 mmol/L，2個及以上時點≥上述數(shù)值診斷為GDM；各時點均<上述數(shù)值診斷為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)。共有GDM孕婦725人納入GDM組，隨機選取糖耐量正常孕婦935人納入NGT組，共計1660人。

方法于孕8～12周收集所有受試者的一般臨床資料，包括年齡、身高、孕前體重、血壓、糖尿病家族史，同時采集空腹靜脈血檢測其WBC計數(shù)、ALT及AST水平。于孕24～28周測定空腹及口服50 g糖后1 h血糖水平。GCT陽性受試者測定空腹及100 g糖后1、2、3 h血糖和真胰島素水平。血糖測定采用葡萄糖氧化酶法(日本Olympus公司)，血WBC計數(shù)采用全自動細胞分析儀(日本sysmex公司)進行測定，ALT和AST等生化指標采用AU2700型全自動生化分析儀(日本Olympus公司)測定，真胰島素水平采用北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室建立的酶聯(lián)免疫測定法測定[7]。計算孕前體重指數(shù)(pre-pregnancy body mass index，pre-BMI)，公式為：pre-BMI=孕前體重/身高2(kg/m2)；HOMA-IR，公式為：HOMA-IR=[空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)]/22.5。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件包，符合正態(tài)分布的計量資料或經(jīng)對數(shù)轉換后符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；Logistic回歸分析明確WBC計數(shù)、ALT、AST與GDM發(fā)生的關系，并根據(jù)ROC曲線圖得出其臨界值；多元線性回歸分析孕早期WBC計數(shù)、ALT、AST與血糖、真胰島素水平及HOMA-IR之間的關系，均用年齡、pre-BMI、血壓和糖尿病家族史對結果進行矯正；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

兩組受試者一般情況的比較GDM組受試者的年齡(P=2.35×10-10)、pre-BMI(P=1.88×10-8)、收縮壓(P=1.63×10-6)、舒張壓(P=2.85×10-4)及糖尿病家族史(P=0.015)的發(fā)生率均明顯高于NGT組(表1)。

兩組受試者WBC、ALT和AST水平的比較GDM組受試者的WBC計數(shù)[9.41(8.15，10.84)×109/L比9.04(7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5]和ALT水平[18.00(12.00，30.00))U/L比16.00(11.00，26.00))U/L，P=0.004]明顯高于NGT組，兩組受試者的AST水平差異無統(tǒng)計學意義[41.00(26.00，43.00)U/L比41.00(23.00，43.00)U/L，P=0.588]。

相關性分析結果Logistic回歸分析結果顯示，校正年齡、pre-BMI、血壓和糖尿病家族史后，WBC計數(shù)升高能明顯增加GDM的發(fā)病風險(OR=1.119，P=0.001)，根據(jù)ROC曲線圖得出患GDM的WBC計數(shù)最佳臨界值為7.965×109/L(AUC=0.566，P=1×10-5)，敏感性為79.4%，特異性為31.3%。ALT水平不改變GDM的發(fā)病風險。

以空腹血糖，服用50 g糖后1 h血糖，100 g OGTT后1、2、3 h血糖，空腹真胰島素，100 g OGTT后1、2、3 h真胰島素水平及HOMA-IR為因變量；以年齡、pre-BMI、收縮壓、舒張壓、糖尿病家族史、ALT、AST和WBC計數(shù)為自變量，多元線性回歸分析結果顯示：HOMA-IR與WBC計數(shù)成正相關(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；口服50 g糖后1 h血糖(B=0.044，P=0.001，R2=0.044)和空腹真胰島素(B=0.214，P=0.032，R2=0.066)與孕早期WBC計數(shù)成正相關；100 g OGTT后1 h真胰島素與孕早期AST成正相關(B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；100 g OGTT后2 h真胰島素與ALT(B=0.148，P=0.0277)和AST(B=0.936，P=3.71×10-8)成正相關(R2=0.077)；100 g OGTT后3 h真胰島素與孕早期ALT(B=0.189，P=0.002)和AST(B=0.688，P=7.25×10-6)成正相關(R2=0.067)。

表 1　兩組受試者一般情況的比較

NGT：糖耐量正常組；GDM：妊娠期糖尿病組；DM：糖尿?。籶re-BMI：孕前體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；1 mmHg=0.133 kPa

NGT：normal glucose tolerance；GDM：gestational diabetes mellitus；DM：diabetes mellitus；pre-BMI：pre-pregnancy body mass index；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；1 mmHg=0.133 kPa

討論

本研究首先比較了GDM組和NGT組的孕早期WBC計數(shù)、ALT和AST水平，結果發(fā)現(xiàn)GDM組的孕早期WBC和ALT水平明顯高于NGT組，推測炎癥因素可能在GDM中發(fā)揮了一定的作用。能夠反映炎癥的指標很多，其中，WBC計數(shù)是最常見的也是最容易被忽略的炎癥指標之一。有學者研究發(fā)現(xiàn)，孕早期外周血WBC計數(shù)增加是GDM發(fā)病的一個獨立危險因素[5]，本研究回歸分析也證實，孕早期WBC計數(shù)是GDM發(fā)病的一個獨立危險因素，根據(jù)ROC曲線圖得出其最佳臨界值為7.965×109/L，敏感性為79.4%，特異性為31.3%，提示了孕早期WBC計數(shù)增加對GDM發(fā)病有一定的預測作用且其敏感性較高。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，孕早期WBC計數(shù)與口服50 g糖后1 h血糖、空腹真胰島素水平以及HOMA-IR成正相關，說明孕早期WBC計數(shù)升高不但能增加GDM發(fā)病風險，還與評價胰島素抵抗的相關指標關系密切。孕早期WBC計數(shù)在GDM 的病程進展中發(fā)揮作用的機制可能包括以下兩個方面：(1)炎癥介質(zhì)能夠誘導脂肪細胞的分泌物增加[8]，產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，進而直接引起外周組織對胰島素的敏感性降低[9]；(2)炎癥介質(zhì)還可通過胰島素信號轉導通路發(fā)揮作用[10]，即可能通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性，使胰島素受體底物發(fā)生磷酸化，觸發(fā)氧化應激及導致內(nèi)皮功能紊亂等途徑加重IR，并且糖尿病患者由于糖、脂、蛋白質(zhì)等代謝的異常，誘發(fā)機體出現(xiàn)持續(xù)、輕微的慢性炎癥，引起血WBC計數(shù)升高，這種慢性炎癥可以進一步促發(fā)氧化應激的增加，導致更多炎癥因子釋放，從而進一步加重IR，形成惡性循環(huán)。

ALT和AST因可用于評價肝功能而為人們所熟知，但近年來有學者研究發(fā)現(xiàn)，高水平的ALT是2型糖尿病的危險因素[6]，高水平的AST則與糖耐量受損有關[11]，ALT和AST可作為評價2型糖尿病IR的可靠指標之一[12]。GDM和2型糖尿病有相似的發(fā)病機制，因此推測ALT和AST可能也是GDM 發(fā)生發(fā)展的危險因素。但本研究中Logistic分析并未發(fā)現(xiàn)ALT和AST可增加GDM的發(fā)病風險。然而，本研究多元線性回歸分析結果表明，孕早期ALT與100 g OGTT后2和3 h真胰島素水平成正相關，AST與100 g OGTT后1、2、3 h真胰島素水平成正相關，因此推測ALT和AST雖不增加GDM的發(fā)病風險，但可評價IR的相關指標。目前對于ALT和AST 與GDM之間關系的研究非常少，其發(fā)病機制尚不明確，有待于進一步深入研究。

綜上，本研究結果顯示，孕早期WBC計數(shù)增加是GDM發(fā)病的獨立危險因素，其最佳臨界值為7.965×109/L；孕早期WBC計數(shù)、ALT和AST水平與孕中期血糖和胰島素水平成正相關，孕早期增高的WBC計數(shù)和GDM有密切關系，有望成為孕早期預測GDM 的候選指標之一。

參考文獻

[1]Agarwal MM. Gestational diabetes mellitus：an update on the current international diagnostic criteria[J]. World J Diabetes，2015，6(6)：782- 791.

[2]Walmer R，Huynh J，Wenger J，et al. Mental health disorders subsequent to gestational diabetes mellitus differ by race/ethnicity[J]. Depress Anxiety，2015，32(10)：774- 782.

[3]Xu J，Zhao YH，Chen YP，et al. Maternal circulating concentrations of tumor necrosis factor-alpha，leptin，and adiponectin in gestational diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis[J]. Scientific World J，2014，2014:926932.doi：10.1155/2014/926932.[2014- 08- 19].http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC41515231.

[4]Pattanathaiyanon P，Phaloprakarn C，Tangjitgamol S. Comparison of gestational diabetes mellitus rates in women with increased and normal white blood cell counts in early pregnancy[J]. J Obstet Gynaecol Res，2014，40(4)：976- 982.

[5]Yang H，Zhu C，Ma Q，et al. Variations of blood cells in prediction of gestational diabetes mellitus[J]. J Perinat Med，2015，43(1)：89- 93.

[6]Ko SH，Baeg MK，Han KD，et al. Increased liver markers are associated with higher risk of type 2 diabetes[J]. World J Gastroenterol，2015，21(24)：7478- 7487.

[7]宋愛羚，聶敏，王瑛，等. 妊娠糖尿病患者脂聯(lián)素水平及其與胰島素抵抗的關系[J]. 生殖醫(yī)學雜志，2012，21(3)：218- 221.

[8]Pradhan AD，Manson JE，Rifai N，et al. C-reactive protein，interleukin 6，and risk of developing type 2 diabetes mellitus[J]. JAMA，2001，286(3)：327- 334.

[9]Opie LH，Knuuti J. The adrenergic-fatty acid load in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol，2009，54(18)：1637- 1646.

[10]Hotamisligil GS，Murray DL，Choy LN，et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor[J]. Proc Natl Acad Sci USA，1994，91(11)：4854- 4858.

[11]Nannipieri M，Gonzales C，Baldi S，et al. Liver enzymes，the metabolic syndrome，and incident diabetes：the Mexico City diabetes study[J]. Diabetes Care，2005，28(7)：1757- 1762.

[12]Kawamoto R，Kohara K，Kusunoki T，et al. Alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase ratio is the best surrogate marker for insulin resistance in non-obese Japanese adults[J].Cardiovasc Diabetol，2012，11：117.doi：10.1186/1475-2840-11-117.[2012-10-01].http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3499385.

基金項目：國家自然科學基金(81270879)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China (81270879)

通信作者：聶敏電話：010- 69155357，電子郵件：nmlspumch@sina.com

中圖分類號:R58

文獻標志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)03- 0283- 05

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.007

Corresponding author：NIE MinTel：010- 69155357，E-mail：nmlspumch@sina.com

(收稿日期：2015- 06- 08)

Associations of White Blood Cell Count，Alanine Aminotransferase，and Aspartate Aminotransferase in the First Trimester with Gestational Diabetes Mellitus

ZHAO Li-li1，LI Wei1，PING Fan1，MA Liang-kun2，NIE Min1

1State Key Laboratory of Endocrinology，Ministry of Health，2Department of Obstetrics and Gynecology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the associations of white blood cell (WBC) count，alanine aminotransferase (ALT)，and aspartate aminotransferase(AST) in the first trimester of pregnancy with gestational diabetes mellitus (GDM). MethodsTotally 725 GDM women and 935 women who remained euglycemic throughout pregnancy were enrolled in this study. Pre-pregnancy weight/height were recorded. WBC，ALT，and AST levels were detected between 8 and 12 weeks of pregnancy.At 24 to 28 weeks of pregnancy，the glucose and insulin levels were measured. The WBC，ALT，and AST levels were compared between two groups，and the associations of WBC，ALT，and AST levels with the blood glucose and insulin levels were retrospectively analyzed. Meanwhile，the potential associations of those factors with the occurrence of GDM were analzyed. ResultsWBC count [9.41(8.15，10.84)×109/L vs. 9.04 (7.64，10.37)×109/L，P=1.0×10-5] and ALT levels [18.00(12.00，30.00)U/L vs. 16.00 (11.00，26.00)U/L，P=0.004] in the first trimester of pregnancy were significantly increased in GDM subjects than in normal glucose tolerance(NGT)subjects；however，the AST level showed no significant difference between these two groups [41.00 (26.00，43.00)U/L vs. 41.00 (23.00，43.00)U/L，P=0.588]. Logistic regression analysis illustrated that elevated WBC count was an independent risk factor for GDM after adjustment for age，pre-pregnancy body mass index，blood pressure，and family history of diabetes(OR=1.119，P=0.001). The ROC curve revealed that threshold of WBC count was 7.965×109/L(AUC=0.566，P=1×10-5)，which had a sensitivity of 79.4% and a specificity of 31.3%. Multivariate linear regression analysis showed that homeostasis model assessment of insulin resistance was positively correlated with WBC count(B=0.051，P=0.022，R2=0.083)；1-hour blood glucose after oral 50 grams of sugar (B=0.044，P=0.001，R2=0.044) and fasting plasma true insulin(B=0.214，P=0.032，R2=0.066) were positively correlated with WBC count；1-hour true insulin after 100 grams oral glucose to lerance test(OGTT) was positively correlated with AST (B=0.616，P=1.85×10-5，R2=0.052)；2-hour true insulin after 100 grams OGTT was positively correlated with ALT (B=0.148，P=0.027)and AST(B=0.936，P=3.71×10-8,R2=0.077)；and 3-hour true insulin after 100 grams oral glucose tolerance test(OGTT) was positively correlated with ALT (B=0.189，P=0.002) and AST (B=0.688，P=7.25×10-6,R2=0.067). ConclusionsThe WBC count in the first trimester of pregnancy can increase the risk of GDM. Thus，WBC count may be a useful predictors of GDM.

Key words：gestational diabetes mellitus；white blood cell count；alanine aminotransferase；aspartate aminotransferase