李顏屏 趙 恒 陳 艷 黃 霞

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西地那非治療肺動(dòng)脈高壓患者的臨床療效及安全性分析

李顏屏 趙 恒 陳 艷 黃 霞

【摘要】目的 探討西地那非治療肺動(dòng)脈高壓患者的應(yīng)臨床療效及安全性。方法 選取廣東省湛江市第二中醫(yī)醫(yī)院2015年1－6月收治的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓患者26例作為研究對(duì)象，給予口服西地那非，治療前后測定患者的肺動(dòng)脈收縮壓、6 min步行距離、心臟指數(shù)、Borg呼吸困難指數(shù)、心輸出量等，同時(shí)檢測視力及相關(guān)生化指標(biāo)，記錄服藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后患者肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、心功能分級(jí)、Borg評(píng)級(jí)均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；6 min步行距離較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 西地那非能改善肺動(dòng)脈高壓患者的心功能和呼吸困難情況，顯著提高其運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)肺動(dòng)脈壓也有不同程度的降低，不良反應(yīng)少，是可供選擇的安全有效藥物之一。

【關(guān)鍵詞】西地那非；肺動(dòng)脈高壓；效果；安全性

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種病因復(fù)雜、治療棘手、致死率和致殘率均較高的一種進(jìn)展性疾?。?］，以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特征，早期無明顯臨床表現(xiàn)，主要癥狀為活動(dòng)后氣促、胸痛、眩暈或暈厥等［2］，若未經(jīng)治療，最終可導(dǎo)致患者右心力衰竭、致殘和致死［3］。西地那非是眾所周知的治療男性性功能障礙藥物，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)其對(duì)肺動(dòng)脈高壓的治療作用［4］。近年來，國外已有肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用西地那非治療的報(bào)道，而國內(nèi)臨床應(yīng)用研究較少。本研究就西地那非治療肺動(dòng)脈高壓患者的臨床治療效果及安全性進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1－6月我院收治的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓患者26例作為研究對(duì)象，其中男9例，女17例，年齡37～59歲，平均（47±12）歲；肺動(dòng)脈平均壓52～86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均（69±11）mmHg，特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 8例，先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓18例，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級(jí)，患者肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)4例，Ⅲ級(jí)22例；心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)16例，Ⅳ級(jí)7例。所有患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿參與本研究，并簽署了知情同意書，入選患者均未接受過前列環(huán)素類藥物、5型磷酸二酯酶抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑治療，年齡在18～60周歲之間；排除近期出現(xiàn)過腦血管事件患者、合并嚴(yán)重慢性阻塞性肺氣腫患者、合并影響6 min步行距離等測試的相關(guān)疾病患者，血肌肝＞450 μmol/L或轉(zhuǎn)氨酶上升高于正常上限 3倍的患者、合并色素視網(wǎng)膜炎患者、妊娠及哺乳期女性。

1.3 治療方法 所有患者在心臟病治療的同時(shí)，給予枸櫞酸西地那非（輝瑞制藥有限公司）口服治療，3次/d，25 mg/次，療程為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 患者服藥前和服藥3個(gè)月后均進(jìn)行血常規(guī)、血生化（尿素氮、血肌酐、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）、心電圖、Borg呼吸困難評(píng)級(jí)、視力、6 min步行距離測試等檢查，并進(jìn)行右心導(dǎo)管檢查患者肺動(dòng)脈平均壓（mPAP）和肺動(dòng)脈收縮壓（PAP）。比較治療3個(gè)月后與治療前6 min步行距離變化、Borg呼吸困難評(píng)級(jí)變化、WHO肺動(dòng)脈功能分級(jí)變化、mPAP、PAP、全肺阻力變化、血生化指標(biāo)變化；記錄用藥期間主要不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 治療3個(gè)月后患者肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、心功能分級(jí)、Borg評(píng)級(jí)均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；6 min步行距離較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；mPAP 和PAP與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　 26例肺動(dòng)脈高壓患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表1　 26例肺動(dòng)脈高壓患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

時(shí)間 　肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)（級(jí)）心功能分級(jí)（級(jí)）Borg評(píng)級(jí)（級(jí)）治療前　2.8±0.4 　3.2±0.5 　3.5±0.8治療后　1.9±0.2 　2.1±0.3 　1.6±0.3 t值 　4.208 　5.116 　7.214 P值 　0.0406 　0.0291 　0.0117時(shí)間 　6min步行距離（m） mPAP（mmHg） PAP（mmHg）治療前　298±33 　97±12 　69±11治療后　342±47 　92±11 　67±9 t值 　10.629 　1.346 　0.825 P值 　0.008 　0.0746 　0.128

2.2 安全性比較 7例患者剛服藥時(shí)發(fā)生輕微頭痛和潮紅，2例女性患者經(jīng)期延長，均未經(jīng)特殊處理癥狀自行緩解；所有患者均無視力下降，服藥前后肝腎功能指標(biāo)均無明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2　 26例肺動(dòng)脈高壓患者治療前后肝腎功能比較（±s）

表2　 26例肺動(dòng)脈高壓患者治療前后肝腎功能比較（±s）

時(shí)間 　尿素氮（mmol/L）肌酐（μmol/L）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（U/L）治療前　63±5 　4.2±1.0　13.4±2.8 　20.9±2.4治療后　63±5 　4.4±1.1　13.9±2.8 　22.2±2.6 t值 　0.164 　0.327 　0.316 　0.917 P值 　0.927 　0.841 　0.830 　0.542

3 討論

肺動(dòng)脈高壓多由于心、肺等功能出現(xiàn)異常而引起，也可由感染、缺氧、運(yùn)動(dòng)、應(yīng)用某種特殊藥物等誘發(fā)，表現(xiàn)為肺循環(huán)阻力和壓力增加，致心負(fù)荷加大，肺血流減少而引起肺動(dòng)脈壓力升高。目前，PAH的治療研究進(jìn)展緩慢，主要治療途徑有前列環(huán)素、一氧化氮及內(nèi)皮素3種，且均有一定的療效，但都不理想。

西地那非是一種選擇性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑，藥理作用為通過選擇性抑制 PDE-5，增強(qiáng)一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）信號(hào)通路，增強(qiáng)右心室心肌收縮力，舒張肺動(dòng)脈，松弛肺動(dòng)脈平滑肌，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞增生和肺血管重構(gòu)，從而改善肺循環(huán)［5］。藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示［6-7］，健康成人口服西地那非后，藥物達(dá)峰時(shí)間約為60 min，吸收快，血漿蛋白結(jié)合率約為 96%。西地那非大部分經(jīng)細(xì)胞色素酶P4503A4代謝，少量經(jīng)CYP2C9代謝，產(chǎn)物 N-去甲基化物對(duì) PDE-5的作用強(qiáng)度約為50%，體內(nèi)半衰期為3～5 h，50%左右經(jīng)消化道排泄，其余經(jīng)腎臟排泄。Galie等［8］于2005年對(duì)278例肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行了西地那非治療的隨機(jī)多中心對(duì)照研究，治療組3個(gè)月后患者6 min步行距離較對(duì)照組增加13%以上，mPAP和PAP均低于治療前，說明西地那非可提高肺動(dòng)脈高壓患者運(yùn)動(dòng)耐量。因此，美國食品藥品管理局（FDA）于2005年批準(zhǔn)西地那非可用于輕中度肺動(dòng)脈高壓的治療。

由于首關(guān)效應(yīng)，西地那非生物利用度僅為41%。有研究顯示，每天3次口服西地那非80 mg，其生物利用度僅為43%，而每天3次口服西地那非20 mg，生物利用度超過55%［9］，說明低劑量西地那非口服治療其生物利用度更高。閆芳等［10］選擇了75例肺動(dòng)脈高壓患者，分別給予25 mg、50 mg和75 mg三種劑量的西地那非治療，評(píng)價(jià)療效和耐受性；結(jié)果推薦口服劑量為每天3次25 mg西地那非。本研究選擇了26例特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或先天性心臟病肺動(dòng)脈高壓患者作為研究對(duì)象，采用閆芳等［10］推薦的劑量治療3個(gè)月，治療后患者肺動(dòng)脈高壓功能分級(jí)、心功能分級(jí)、Borg評(píng)級(jí)均較治療前明顯改善，且6 min步行距離由治療前的（298±33）m增加到（342±47）m，與Galie等［8］研究結(jié)果相似。治療后mPAP和PAP較治療前差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但呈下降趨勢，說明西地那非治療可改善肺動(dòng)脈高壓患者的心功能和呼吸困難情況，顯著提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，同時(shí)肺動(dòng)脈壓也有不同程度降低。

報(bào)道顯示，西地那非用于臨床治療的少數(shù)患者可表現(xiàn)為輕微頭痛、潮紅等，極少數(shù)患者可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)［11］。本研究于治療前后檢測患者肝腎功能結(jié)果顯示，治療前后患者尿素氮、肌酐、谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平均無顯著變化，其中7例患者剛服藥時(shí)輕微頭痛和潮紅，2例女性患者經(jīng)期延長，均未經(jīng)特殊處理，癥狀自行緩解。說明西地那非治療肺動(dòng)脈高壓患者具有較高的安全性。但有報(bào)道顯示［12］，西地那非治療勃起功能障礙時(shí)出現(xiàn)視覺問題，原因可能是西地那非作用于視網(wǎng)膜中PDE-6所致。本研究對(duì)治療前后患者的視力進(jìn)行檢測，未發(fā)現(xiàn)視力下降和色覺異常等問題。

綜上所述，西地那非口服治療可有效改善肺動(dòng)脈高壓患者的心功能，提高運(yùn)動(dòng)能力，降低肺動(dòng)脈收縮壓和肺動(dòng)脈平均壓，對(duì)提高患者生命質(zhì)量具有顯著效果。同時(shí)，西地那非為口服藥物，使用方便，不良反應(yīng)少，患者耐受性好，不失為肺動(dòng)脈高壓治療的新途徑。

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廣東省湛江市第二中醫(yī)醫(yī)院，廣東湛江 524013

【中圖分類號(hào)】R544.1+6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.031

Sildenafil Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension Clinical Efficacy and Safety

Li Yanping Zhao Heng Chen Yan Huang Xia

【Abstract】Objective To investigate the treatment of pulmonary arterial hypertension Sildenafil should the clinical efficacy and safety.Methods Select Zhanjiang City，Guangdong Province Chinese Medicine Hospital，the second 2015 January-June were treated idiopathic pulmonary hypertension or congenital heart disease with pulmonary hypertension 26 patients for the study，oral administration of sildenafil，measured before and after treatment in patients with pulmonary vasoconstriction pressure，6 min adverse medication during walking distance，cardiac index，Borg dyspnea index，cardiac output，simultaneous detection of vision and biochemical indices recorded occurrence.ResultsAfter the treatment of pulmonary hypertension in patients with functional class，functional class，Borg ratings than those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）；6 min walking distance than before treatment increased，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Sildenafil improves pulmonary hypertension patients with heart function and respiratory difficulties，significantly improved exercise capacity，and pulmonary arterial pressures also have decreased，and the side effect is small，is a selection of safe and effective drugs.

【Key words】Sildenafil；Pulmonary arterial hypertension；Effect；Security