喻微 葉波 續(xù)力云 王兆宇 樂涵波 王善軍 曹捍波 柴振達(dá) 陳志軍 羅清泉 張永奎

孤立性肺結(jié)節(jié)（solitary pulmonary nodule, SPN）通常是指肺內(nèi)孤立存在的，圓形或者類圓形且直徑≤3 cm的非透明病灶，該結(jié)節(jié)完全由肺實(shí)質(zhì)所包繞，不伴有肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張及胸腔積液[1]。近年來，由于影像技術(shù)的不斷發(fā)展以及低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）的廣泛使用，SPN的檢出率呈明顯的上升趨勢。然而，SPN的正確診斷對于臨床醫(yī)生而言是一個巨大的挑戰(zhàn)[2,3]，其中，尤以實(shí)性SPN為甚。若實(shí)性SPN考慮惡性，因其惡性程度較高，應(yīng)考慮進(jìn)行積極的外科手術(shù)治療，若考慮良性，可以避免一些不必要的外科治療。國內(nèi)外已有SPN良惡性預(yù)測模型的報(bào)道，但均是基于所有類型的SPN或者混雜密度SPN建立[4,5]，而本研究將探討建立預(yù)測實(shí)性SPN良惡性的診斷模型。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院2015年1月-2015年12月期間經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)且有手術(shù)病理證實(shí)的實(shí)性SPN患者317例。其中良性155例，惡性162例［平均（1.9±0.7）cm，T1aN0M0：16例；T1bN0M0：50例，T1bN1M0：5例，T1bN2M0：5例；T1cN0M0：58例，T1cN1M0：7例，T1cN2M0：13例；轉(zhuǎn)移性8例］，男性161例，女性156例，年齡23歲-82歲，平均（57.0±10.7）歲，該組樣本定義為A組，作為建立Logistic回歸模型的訓(xùn)練樣本。另外納入溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院2013年1月-2014年12月期間經(jīng)胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)且有手術(shù)病理證實(shí)的實(shí)性SPN患者139例，其中良性66例，惡性73例［平均（1.8±0.7） cm，T1aN0M0：8例；T1bN0M0：23例，T1bN1M0：3例，T1bN2M0：2例；T1cN0M0：27例，T1cN1M0：3例，T1cN2M0：7例］，男性73例，女性66例，年齡21歲-80歲，平均（58.2±10.3）歲，該組樣本定義為B組，作為Logistic回歸模型的驗(yàn)證樣本。其中。所有良、惡性SPN患者的手術(shù)方式均為肺葉切除或者亞肺葉切除，病理結(jié)果由2名高年資病理醫(yī)生明確診斷。

1.2 臨床和CT影像資料 本研究收集的患者資料包括臨床和CT影像資料，其中臨床資料包括患者的年齡（歲）、性別、吸煙史、腫瘤家族史、腫瘤既往史（5年內(nèi)有肺內(nèi)、外腫瘤史者剔除）；另由2名高年資放射科醫(yī)生收集CT影像資料，包括結(jié)節(jié)的直徑、位置、邊界清楚、邊緣光滑、分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、空泡征、空洞和鈣化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，①單因素分析：符合正態(tài)分布、方差齊性的計(jì)量資料用Mean±SD表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。②多因素分析：對于單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，采用二元非條件Logistic回歸分析篩選出惡性實(shí)性孤立性肺結(jié)節(jié)的獨(dú)立預(yù)測因子，建立預(yù)測惡性實(shí)性SPN的數(shù)學(xué)診斷模型。應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），計(jì)算曲線下面積，確定最佳臨界值，計(jì)算對應(yīng)的敏感性，特異性，陽性預(yù)測值，陰性預(yù)測值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及病理診斷結(jié)果 本次研究調(diào)查的A組病例，實(shí)性SPN患者共計(jì)317例。其中，良性實(shí)性SPN患者155例，占48.90%，惡性實(shí)性SPN患者162例，占51.10%（表1）。在B組，有66例實(shí)性SPN（47.5%）診斷為良性，73例（52.5%）診斷為惡性。兩組患者性別（A：161男，156女vsB：73男，66女）、年齡（A: 57.0±10.7vsB:58.2±10.3）、結(jié)節(jié)直徑（A: 1.8±0.7vsB: 1.6±0.7）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 實(shí)性SPN單因素和多因素分析 單因素分析顯示，良性與惡性實(shí)性SPN患者在年齡、結(jié)節(jié)直徑、腫瘤家族史、腫瘤既往史、邊界清楚、邊緣光滑、分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、空氣支氣管征、空泡征、鈣化上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。將此有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，通過二分類非條件Logistic回歸進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡、腫瘤既往史、腫瘤家族史、邊界清楚、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、鈣化為惡性實(shí)性SPN的獨(dú)立預(yù)測因素（表3）。

2.3Logistic回歸模型的建立 惡性實(shí)性SPN的預(yù)測模型：P=ex/(1+ex)，X=-9.976+（0.065×年齡）+（2.286×腫瘤家族史）+（1.142×腫瘤既往史）+（4.408×邊界清楚）+（1.342×分葉征）+（2.192×毛刺征）+（1.589×空氣支氣管征）-（2.007×鈣化）。公式中e為自然對數(shù)，若患者有腫瘤既往史，腫瘤家族史，結(jié)節(jié)邊界清楚，有分葉征，毛刺征，空氣支氣管征，鈣化，則用1表示，否則為0。

2.4 B組139例實(shí)性SPN患者的相關(guān)臨床和CT影像特征代入本模型，診斷準(zhǔn)確率是84.89%，并繪制ROC曲線（圖1）。ROC曲線下面積為0.922（95%CI: 0.865-0.961），最佳臨界值P=0.402,3對應(yīng)的診斷敏感性為90.41%，特異性為78.79%，陽性預(yù)測值為80.50%，陰性預(yù)測值為88.14%。

3 討論

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，每年估計(jì)有180萬新發(fā)病例，是癌癥相關(guān)死亡中最常見的原因[6]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)和設(shè)備的不斷發(fā)展，尤其是多層螺旋CT的廣泛應(yīng)用，SPN檢出率顯著增加，且SPN的良、惡性判斷是臨床工作的難點(diǎn)和熱點(diǎn)之一[7]。所有SPN患者中，惡性SPN占40%[8,9]，這些惡性SPN若能及時(shí)早期診斷和治療可極大的提高肺癌患者的總體生存率和預(yù)后。以往，對于SPN患者的鑒別診斷主要基于經(jīng)驗(yàn)性判斷，這和臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)生的理論水平、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和診斷能力密切相關(guān)。為了減少人為因素、提高診斷準(zhǔn)確率，已有學(xué)者結(jié)合臨床、CT影像特征建立了預(yù)測SPN良惡性的數(shù)學(xué)診斷模型[10,11]，這些模型能引導(dǎo)臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生選擇合適的下一步診療計(jì)劃。然而，之前建立的數(shù)學(xué)診斷模型，都是基于所有3種類型結(jié)節(jié)（純磨玻璃結(jié)節(jié)、混雜磨玻璃結(jié)節(jié)、實(shí)性結(jié)節(jié)）或者混雜磨玻璃結(jié)節(jié)的數(shù)學(xué)診斷模型，而未見基于實(shí)性SPN的數(shù)學(xué)診斷模型。若實(shí)性SPN表現(xiàn)為惡性，其惡性程度明顯高于其他類型的惡性肺結(jié)節(jié)，且進(jìn)展迅速，需盡早作出明確診斷，及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)治療。

已經(jīng)報(bào)道的模型中，如北京大學(xué)人民醫(yī)院（Peking University People’s, PKUPH）模型、Mayo模型、Veterans Affairs模型以及McWilliams等[12,13]報(bào)道的模型，均為應(yīng)用于所有類型的SPN。本研究收集了實(shí)性SPN相關(guān)臨床和CT影像特征，建立了基于實(shí)性SPN的數(shù)學(xué)診斷模型。通過多因素Logistic回歸分析，篩選出年齡、腫瘤既往史、腫瘤家族史、邊界清楚、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、鈣化為惡性實(shí)性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子。已有報(bào)道，吸煙史和惡性肺結(jié)節(jié)之間的關(guān)系，如Mayo模型，Veterans Affairs模型篩選出吸煙史是預(yù)測惡性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子，而本研究顯示，吸煙史不是惡性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子，可能的原因是我們的A組惡性病例，與其他模型相比，腺癌患者比例更高，而腺癌相對于其他幾種類型肺癌，與吸煙史的聯(lián)系并不緊密。Mayo模型顯示，孤立性肺結(jié)節(jié)的位置是惡性的一項(xiàng)獨(dú)立相關(guān)因素，惡性SPN在右肺和上葉更多見[14]。但本模型未見其相關(guān)性，可能因本研究入組的良性病例中結(jié)核比例較大，而結(jié)核好發(fā)于上葉，造成了良惡性肺結(jié)節(jié)患者中結(jié)節(jié)位置差異并不明顯。結(jié)核在國內(nèi)的發(fā)生率高于西方國家，故認(rèn)為結(jié)節(jié)位置與實(shí)性SPN惡性概率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系是可以接受的。已有學(xué)者研究顯示，邊界清楚高度提示為良性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)邊界清楚，SPN的惡性可能性會降低75%[15]。而我們的研究顯示邊界清楚為惡性實(shí)性SPN的獨(dú)立預(yù)測因子?？赡艿脑蚴潜狙芯考{入的良性患者里非特異性炎性結(jié)節(jié)比例偏高，而非特異性炎性結(jié)節(jié)的邊界是模糊的。分葉征是受到患者腫瘤生長不均、分化不一等影響，是惡性肺結(jié)節(jié)的典型表現(xiàn)，而良性結(jié)節(jié)的分葉征不明顯，相對比較少見[16]。與本研究結(jié)果相符合，分葉征是惡性肺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素，分葉征的出現(xiàn)高度提示肺結(jié)節(jié)為惡性?？諝庵夤苷髟诓±砩鲜且环N形態(tài)正?；虍惓５募?xì)支氣管，常有扭曲，擴(kuò)張、變尖或中斷，可為單支或多支，在走形上無一定的規(guī)律性[17]，本研究顯示，空氣支氣管征提示結(jié)節(jié)為惡性。本研究的最大特點(diǎn)是我們納入的病例都是實(shí)性SPN，對于該類診斷較困難的結(jié)節(jié)，收集了上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院的實(shí)性SPN病例，樣本量較大，而且，應(yīng)用上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院病例建立的數(shù)學(xué)診斷模型，采用溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院的病例進(jìn)行外部驗(yàn)證時(shí)，診斷準(zhǔn)確率較高，說明本研究建立的模型適用性較好。B組139例實(shí)性SPN患者的相關(guān)臨床和CT影像特征代入本模型繪制的ROC曲線下面積為0.922（95%CI:0.865-0.961），最佳臨界值P=0.402,3對應(yīng)的診斷敏感性為90.41%，特異性為78.79%，陽性預(yù)測值為80.50%，陰性預(yù)測值為88.14%。

表1 A組317例實(shí)性SPN患者病理資料Tab 1 Pathology data of 317 solid SPN patients in group A

表2 A組患者臨床和CT影像特征單因素分析Tab 2 Univariate analysis of clinical and CT image characteristics of the patients in group A

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Result of multivariate Logistic regression analysis

圖 1 本模型ROC曲線下面積為0.922（圖中實(shí)線），95%CI:0.865-0.961（圖中虛線），最佳臨界值P=0.402,3對應(yīng)的診斷敏感性為90.41%，特異性為78.79%。Fig 1 The area under ROC curve of our model is 0.922 (solid line), 95%CI (confidence interval) is 0.865-0.961 (dotted line). An appropriate cut off point was selected at P=0.402,3, and the model achieved a sensitivity of 90.41%, a specificity of 78.79%. ROC:Receiver-operating characteristic.

本研究的局限性在于模型的建立是基于回顧性研究，且僅限于兩個單位，將來需要多中心更大樣本量的進(jìn)一步深入研究。模型不夠簡化，臨床醫(yī)師使用起來較復(fù)雜，尚不能完全代替臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)性判斷，其作為一種臨床估計(jì)工具，不能代替作為金標(biāo)準(zhǔn)的病理診斷。由于原始數(shù)據(jù)所限，未納入腫瘤標(biāo)記物，如：癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片（cytokeratin-19 fragment, Cyfra21-1）、血漿蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查，可能會讓本模型的診斷準(zhǔn)確率有所降低，將來有待于進(jìn)一步完善我們的研究。對于臨床上遇到的實(shí)性SPN患者，一定要客觀判斷，早期處理。