高催乳素血癥的治療進(jìn)展

陳明明　徐望明　解美婷　董娟

[摘要]高催乳素血癥表現(xiàn)為閉經(jīng)泌乳綜合征，嚴(yán)重影響著我國(guó)婦女生育力及生活質(zhì)量。溴隱亭作為我國(guó)高催乳素血癥首選藥物治療已廣泛應(yīng)用于臨床，但溴隱亭用藥劑量、用藥時(shí)間以及高催乳素血癥患者妊娠期用藥尚存爭(zhēng)議，孕期溴隱亭對(duì)胎兒是否有影響未見(jiàn)大數(shù)據(jù)報(bào)道?，F(xiàn)將以上各方面進(jìn)展情況進(jìn)行綜述以供臨床參考。

[關(guān)鍵詞]高泌乳素血癥；妊娠期HPRL；多巴胺受體激動(dòng)劑；治療

[中圖分類號(hào)]R689 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

1 概述

任何原因?qū)е卵宕呷榧に兀╬rolactin，PRL）超過(guò)其檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)上限數(shù)值者（>1.14mol，L或25μg/L）應(yīng)視為高催乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL）。因?yàn)榇呷榧に貙儆趹?yīng)激性激素，24h內(nèi)激素水平波動(dòng)較大，以往會(huì)對(duì)首次催乳激素水平增高患者進(jìn)行復(fù)查。但最新HPRL治療指南指出，排除藥物因素影響下，一次催乳激素水平超過(guò)正常值上限即可確診HPRL。

過(guò)量的PRL對(duì)下丘腦形成反饋并組織促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的釋放，抑制垂體卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌，使之分泌減少或喪失分泌節(jié)律，月經(jīng)中期無(wú)法出現(xiàn)FSH、LH分泌高峰，F(xiàn)SH分泌不足導(dǎo)致卵巢中卵泡發(fā)育不健全，進(jìn)而發(fā)生排卵障礙，嚴(yán)重者可完全喪失排卵能力。高催乳素血癥患者排卵后可因高PRL水平抑制顆粒細(xì)胞生成孕酮的作用，導(dǎo)致黃體功能不足增加早期流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)：另一方面，過(guò)量PRL水平使卵巢對(duì)FSH和LH反應(yīng)能力降低，女性出現(xiàn)低雌激素狀態(tài)從而表現(xiàn)為性欲低下或性交痛，男性伴性功能障礙及精液異常。

2 病因

2.1 PRL來(lái)源增多

催乳激素腺瘤是高泌乳素血癥最常見(jiàn)的原因，催乳素水平>250ng/mL常提示腺瘤≥1cm腎上腺瘤、異位性癌腫（如支氣管癌、腎癌）也可能有PRL升高。

2.2 特發(fā)性PRL增多

排除藥物、甲狀腺功能減退、腎功能不全、多囊卵巢綜合征后對(duì)患者進(jìn)行MR/檢查，未能發(fā)現(xiàn)垂體或者鞍旁腫瘤即可診斷特發(fā)性HPRL。但也有學(xué)者認(rèn)為特發(fā)性HPRL中部分患者可能屬于腫瘤直徑<3mm的催乳激素微腺瘤，但因MR/分辨率較低而未能發(fā)現(xiàn)。

2.3 催乳素分泌抑制因子減少而致PRL過(guò)多分泌

增大的腫瘤（顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等）、空蝶鞍綜合征、腦膜炎癥、顱腦外傷、腦部放療等均可影響催乳素分泌抑制因子（prolactin-inhibiting factor，PIF）的分泌和傳遞，從而引起PRL的升高。

2.4 內(nèi)分泌紊亂

腎功能不全、肝硬化等影響全身內(nèi)分泌穩(wěn)定時(shí)會(huì)使PRL升高；原發(fā)性甲狀腺功能減退時(shí)，TRH分泌增加刺激垂體前葉的分泌促甲狀腺素和分泌催乳激素細(xì)胞；多囊卵巢綜合征通過(guò)雌激素的刺激，提高分泌催乳激素細(xì)胞的敏感性。多囊卵巢綜合征患者中伴有高泌乳素血癥者胰島素抵抗更明顯，應(yīng)引起關(guān)注。

2.5 反射性PRL升高

下丘腦功能失調(diào)、胸壁的外傷、手術(shù)、燒傷、帶狀皰疹等。

3 臨床表現(xiàn)

約85%患者表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)，69%患者表現(xiàn)為溢乳，二者合稱閉經(jīng)-溢乳綜合征。女性因排卵障礙或黃體功能不足可導(dǎo)致不孕及孕早期流產(chǎn)，部分患者因體內(nèi)低雌激素致陰道分泌物減少、性欲減退。男性可見(jiàn)少精癥、性欲缺乏或陽(yáng)痿，骨質(zhì)疏松及肌肉量少。

催乳激素微腺瘤患者一般無(wú)明顯癥狀，而大腺瘤可因?qū)Φ皡^(qū)其他腦組織壓迫而產(chǎn)生頭痛、嘔吐、眼花甚至視野缺損等腦神經(jīng)壓迫癥狀。巨大侵襲性泌乳素腺瘤極為少見(jiàn)，偶見(jiàn)出血為首發(fā)癥狀，臨床工作中易誤診。

4 根據(jù)病因分類治療

4.1 特發(fā)性HPRL

對(duì)特發(fā)性高催乳素血癥伴隨PRL僅輕微升高、臨床癥狀不明顯（月經(jīng)規(guī)律、正常排卵、無(wú)溢乳且未影響正常生活）時(shí)，可不必治療，定期隨訪觀察臨床表現(xiàn)和PRL的變化。對(duì)臨床癥狀較明顯者亦不必長(zhǎng)期用藥，一般一年后停藥觀察PRL情況再做處理。30%特發(fā)性HPRL數(shù)年后催乳激素水平可自行恢復(fù)正常。小部分患者會(huì)在10～20年后出現(xiàn)垂體瘤，故而對(duì)于特發(fā)性HPRL患者應(yīng)注意對(duì)其長(zhǎng)期隨訪。

4.2 催乳激素腺瘤

腺瘤體積<10mm為微腺瘤，10～40mm為大腺瘤，>40mm為巨腺瘤。對(duì)于催乳激素腺瘤患者應(yīng)長(zhǎng)期用藥，可使部分腺瘤萎縮、退化或停止生長(zhǎng)。在對(duì)催乳激素微腺瘤患者長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)，90%～95%腫瘤大小無(wú)進(jìn)展，故而控制腫瘤大小并非治療目標(biāo)而應(yīng)更側(cè)重患者臨床表現(xiàn)。對(duì)于臨床癥狀不明顯且未伴隨不孕的催乳激素微腺瘤可選擇隨訪觀察臨床表現(xiàn)及PRL變化；對(duì)于臨床癥狀明顯的催乳激素微腺瘤，經(jīng)過(guò)連續(xù)兩年多巴胺受體激動(dòng)劑治療后泌乳素水平保持正常者，MRI顯示僅有微小殘留腫瘤，考慮停止藥物治療。但停藥后復(fù)發(fā)率很高，需保持MRI隨訪。

4.3 備孕及妊娠期HPRL婦女

對(duì)有生育要求的患者應(yīng)待PRL水平穩(wěn)定一段時(shí)間后再試孕為宜。對(duì)于催乳激素大腺瘤患者，特別是還未生育婦女，秦福創(chuàng)等不建議常規(guī)使用多巴胺受體激動(dòng)劑，手術(shù)治療有利于性腺軸功能恢復(fù)并改善患者內(nèi)分泌水平。以往認(rèn)為手術(shù)治療本身會(huì)引起垂體功能損害，但對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)者一般不會(huì)，除非術(shù)前垂體功能已有損害。術(shù)后應(yīng)積極觀察以降低并發(fā)癥，并發(fā)癥主要包括下丘腦功能失調(diào)癥候群以及垂體前葉功能不全癥候群。待術(shù)后使用多巴胺受體激動(dòng)劑治療至PRL水平穩(wěn)定后鼓勵(lì)其積極備孕妊娠。

單純多巴胺受體激動(dòng)劑治療不能成功排卵妊娠者，應(yīng)以多巴胺受體激動(dòng)劑為主配伍其他促排卵藥物。促排卵藥物可選用克羅米芬、人絕經(jīng)期促性腺激素（human menopausal gonadotro-pin，HMG）等。王慧玉對(duì)此類有生育要求患者進(jìn)行臨床用藥對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比溴隱亭與促排卵藥物同時(shí)使用，先行溴隱亭治療待催乳激素水平正常后再行促排卵治療效果更為理想。endprint

Melmed等認(rèn)為孕前腫瘤小于1cm則孕期停藥，因?yàn)槟[瘤進(jìn)展可能性不大；孕前腫瘤大于1cm則孕期應(yīng)繼續(xù)使用多巴胺受體激動(dòng)劑防止腫瘤擴(kuò)張。以往對(duì)孕期是否使用多巴胺受體激動(dòng)劑尚存爭(zhēng)議，Auriemma等對(duì)1997～2008年143例HPRL婦女妊娠期間使用多巴胺受體激動(dòng)劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，孕期使用卡麥角林不會(huì)增加流產(chǎn)率及胎兒畸形率。而且，68%患者的受孕與正常的血清催乳素水平相關(guān)。哺乳期哺乳不會(huì)增加HPRL復(fù)發(fā)率。Stalldecke等研究也認(rèn)為孕期暴露于卡麥角林下并未發(fā)現(xiàn)不良結(jié)局的增加，但認(rèn)為這一結(jié)論需要大樣本的研究以確保其安全性。

孕期催乳激素大腺瘤不增加妊娠并發(fā)癥，但孕期發(fā)生體積增大者危險(xiǎn)性較高，妊娠期仍應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，定期復(fù)查視野（妊娠20、28、38周）。若有頭痛、視野缺損等異常需及時(shí)行MRI檢查，頭痛且進(jìn)行性加重不能緩解加用多巴胺受體激動(dòng)劑，藥物治療不能緩解者行手術(shù)切除治療。

4.4 巨泌乳素血癥

人體血液中PRL有3種形式：?jiǎn)误wPRL、大PRL以及巨泌乳素（macro prolactin，M-PRL）。M-PRL因相對(duì)分子量大（15000～17000）不能通過(guò)毛細(xì)血管壁與靶細(xì)胞結(jié)合，從而不能發(fā)揮生物效應(yīng)。多數(shù)M-PRL血癥患者無(wú)閉經(jīng)溢乳綜合，且能正常生育。若不考慮M-PRL血癥，對(duì)所有高泌乳素血癥患者進(jìn)行治療，可能導(dǎo)致M-PRL血癥患者單體PRL過(guò)度抑制從而引起黃體功能不全。臨床工作中，對(duì)M-PRL血癥患者進(jìn)行常規(guī)PRL水平測(cè)定易與高單體PRL血癥混淆，故需要單獨(dú)測(cè)定M-PRL。

5 多巴胺受體激動(dòng)劑的選擇與使用

5.1 溴隱亭（商品名：佰莫亭）

非特異多巴胺受體激動(dòng)劑。部分口服給藥患者可伴有惡心、嘔吐、頭暈以及體位性低血壓等不良反應(yīng)，用藥需從小劑量遞增至有效維持劑量。對(duì)于口服不能耐受患者可選擇陰道給藥，97%～99%可經(jīng)陰道吸收且避免了肝臟代謝環(huán)節(jié)，從而明顯減輕不良反應(yīng)。

5.2 卡麥角林（商品名：諾果寧）

選擇性多巴胺D2受體激動(dòng)劑。對(duì)抑制PRL及恢復(fù)性腺功能等效果及藥物的耐受性方面都強(qiáng)于溴隱亭。在一組國(guó)際多中心研究中，對(duì)459例HPRL婦女進(jìn)行卡麥角林與溴隱亭療效比較，最初的8周為雙盲研究，后16周為開(kāi)放性研究。劑量根據(jù)需要隨時(shí)調(diào)整。結(jié)果卡麥角林組中83%、溴隱亭組中58%PRL值轉(zhuǎn)為正常（P<0.01），恢復(fù)排卵和受孕分別為72%、52%（P<0.01），主訴有副作用者為68%、78%（P=0.03），其中惡心出現(xiàn)的頻率分別是31%、50%（P<0.01）。但由于其價(jià)格昂貴（卡麥角林約0.3mg/d，250元/mg；溴隱亭約2.5mg/d，1.5元/mg），使用不廣。

6 手術(shù)與放射治療

催乳激素腺瘤患者視覺(jué)障礙明顯，藥物治療不耐受或無(wú)效以及患者強(qiáng)烈要求手術(shù)時(shí)，應(yīng)考慮手術(shù)治療。術(shù)中辨別正常組織與腺瘤組織是手術(shù)成功關(guān)鍵點(diǎn)，秦福創(chuàng)等在臨床手術(shù)中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前未經(jīng)藥物治療腺瘤色淡紅或灰白且質(zhì)地較軟，經(jīng)藥物治療患者腺瘤纖維化質(zhì)地變韌，而正常垂體組織色黃質(zhì)地較韌。另外，長(zhǎng)期用藥有可能使瘤體韌性增強(qiáng)而造成手術(shù)困難導(dǎo)致腫瘤殘留。故臨床工作中應(yīng)根據(jù)催乳激素腺瘤患者生育要求、腺瘤體積及是否有侵襲性占位等權(quán)衡用藥時(shí)間以判斷手術(shù)時(shí)機(jī)。

放射治療一般不單獨(dú)使用，常用于手術(shù)治療后仍有腫瘤殘留患者、大的侵襲性腫瘤，或作為不能耐受手術(shù)患者的輔助治療。但可能誘發(fā)其他腫瘤或損傷周圍神經(jīng)。

7 結(jié)語(yǔ)

高催乳素血癥應(yīng)根據(jù)其不同病因進(jìn)行患者個(gè)體化治療，對(duì)于臨床癥狀不明顯且不影響患者生活質(zhì)量者可期待治療，但需定期隨訪。對(duì)于催乳素腺瘤患者，應(yīng)根據(jù)其腺瘤大小，腦組織壓迫癥狀選擇藥物或手術(shù)治療，把握正確手術(shù)時(shí)機(jī)。條件允許行藥物治療患者應(yīng)定期檢測(cè)催乳素水平調(diào)整用藥量，不能耐受或副反應(yīng)過(guò)大者可嘗試陰道用藥。孕期高催乳素血癥患者可根據(jù)催乳素水平選擇是否用藥，無(wú)證據(jù)表明孕期使用多巴胺受體激動(dòng)劑會(huì)造成流產(chǎn)率增加或胎兒畸形。孕期催乳素腺瘤≥10mm患者應(yīng)用藥以防孕期腺瘤擴(kuò)張。

（收稿日期：2015-09-11）endprint