李龍 楊水祥
綜述
心衰與心律失常的關(guān)聯(lián)和發(fā)展
李龍 楊水祥
心力衰竭;心律失常機(jī)制;細(xì)胞耦聯(lián);纖維化
心力衰竭(心衰)總是和危及生命的室性心律失常相關(guān),室性心律失常也最容易引起心衰[1]。本文簡(jiǎn)要回顧了心衰中的電生理重構(gòu)、細(xì)胞內(nèi)鈣攝取和導(dǎo)致心律失常的機(jī)制。細(xì)胞解耦聯(lián)、鈣離子穩(wěn)態(tài)和纖維化是導(dǎo)致心律失常的主要因素。目前心衰的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,心力衰竭的發(fā)病機(jī)制和新的診斷和治療措施還需要深入研究。
心衰總是和危及生命的室性心律失常相關(guān)。心衰住院患者50%死于泵衰竭,其余則由心律失常所致。這些心律失常依賴(lài)于不同的電生理改變,這些改變不僅由心衰本身所致,更是由于導(dǎo)致心衰的進(jìn)程所引起。
心衰是各種心臟病理改變的最終路徑,其中最常見(jiàn)的是心肌梗死。心梗發(fā)作后的一段時(shí)間,心肌損傷和收縮功能下降通過(guò)心肌肥大來(lái)代償,最終會(huì)導(dǎo)致心衰。其他心血管疾病也最終導(dǎo)致心衰,如先天性心臟疾病、心臟瓣膜疾病、高血壓、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常型右室心肌病、心動(dòng)過(guò)速依賴(lài)性疾病等等。心衰的主要電生理改變?nèi)Q于引起心衰的病因。心律失常的發(fā)生同樣與電生理的基礎(chǔ)有關(guān)。這就是心衰導(dǎo)致的心律失常難治的原因[2,3]。
心衰過(guò)程中的電生理改變多種多樣,主要取決于原發(fā)病,并涉及到離子通道重構(gòu)、鈣離子攝取、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活、心臟擴(kuò)張和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也會(huì)導(dǎo)致心律失常。因此,心衰并不能簡(jiǎn)單看作是一系列電生理改變。心衰后發(fā)生的一系列復(fù)雜電生理變化,不同的動(dòng)物模型顯示不同。家兔心臟容量負(fù)荷模型中的心臟電生理改變并不一定能在家犬起搏誘導(dǎo)的心梗模型中觀察到,或在基因突變的小鼠模型中看到[4]。
本文將重點(diǎn)討論心衰導(dǎo)致心律失常的常見(jiàn)因素,包括離子通道重塑、細(xì)胞解耦聯(lián)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、細(xì)胞外基質(zhì)變化等問(wèn)題[5]。
無(wú)論是心衰模型,還是心衰患者,其特征都是動(dòng)作電位延長(zhǎng),復(fù)極儲(chǔ)備減少[6]。復(fù)極儲(chǔ)備指復(fù)極代償能力,可使復(fù)極電流減少,或使除極電流增加(通過(guò)藥物、基因突變、病理或代謝改變),臨床上可見(jiàn)T波改變和QT間期延長(zhǎng)。T波改變通常認(rèn)為是心肌損傷所致,但仍缺乏直接證據(jù)。QT間期延長(zhǎng)多發(fā)生早期后除極(EADs),又可誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng),EADs通過(guò)折返機(jī)制誘發(fā)心律失常[7]。
另一個(gè)復(fù)極儲(chǔ)備減少的表現(xiàn)是T波電交替。通常認(rèn)為T(mén)波電交替是心臟猝死的預(yù)警器。實(shí)際上,急性心肌缺血時(shí),房顫比T波電交替發(fā)生更早。最近,可以監(jiān)測(cè)心跳間微小的T波改變。但Jackson等[8]在一組心衰患者中使用微伏級(jí)T波電交替(MTWA)技術(shù)發(fā)現(xiàn),多數(shù)情況下測(cè)試結(jié)果不確定,對(duì)心衰的危險(xiǎn)分層也無(wú)益。
心衰時(shí)心室動(dòng)作電位(AP)延長(zhǎng)與鈣離子的變化相關(guān)。AP時(shí)限延長(zhǎng)通過(guò)提高振幅和(或)增加鈣離子來(lái)代償收縮的不足。AP時(shí)限延長(zhǎng)是由于復(fù)極電流Ito和IKs減少,同時(shí)可能包括內(nèi)向晚鈉電流增加。在某些嚴(yán)重心衰模型,IK1電流減少推遲了終末復(fù)極,并降低膜在靜息狀態(tài)下的穩(wěn)定性,使心肌更容易自發(fā)性除極。
晚鈉電流的存在雖已得到公認(rèn),但鈉離子通道的重構(gòu)仍取決于使用的心衰模型。在犬心梗模型,從邊緣區(qū)心肌取材已證實(shí)了鈉離子通道的重塑會(huì)導(dǎo)致鈉電流峰值的降低,并使動(dòng)作電位傳導(dǎo)減慢。
組織間隙連接蛋白43(Cx43)下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表達(dá)下降50%,部分蛋白質(zhì)去磷酸化。Cx43主要負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的電信號(hào)傳導(dǎo)和物理信息交流。肌細(xì)胞連接蛋白通常出現(xiàn)在肌細(xì)胞的較短面,但心衰過(guò)程中Cx43重新分布,也可出現(xiàn)在肌細(xì)胞的較長(zhǎng)面。
細(xì)胞耦聯(lián)對(duì)心臟的電活動(dòng)很重要。Cx43大量減少時(shí)才出現(xiàn)傳導(dǎo)的改變[9]。心臟猝死和心律失常家兔心衰模型中,Cx43的表達(dá)減少卻增加了心外膜的傳導(dǎo)速度,QRS波群時(shí)限也延長(zhǎng)了,這可能與心肌細(xì)胞肥大有關(guān),傳導(dǎo)速度的增加不可能完全代償肥大引起的改變[10]。Cx43是一個(gè)大分子復(fù)合體,鈉通道也存在于這個(gè)復(fù)合體之中,復(fù)合體的部分改變勢(shì)必影響其他部分[11]。心衰患者鈉離子通道的功能障礙可能伴隨著Cx43的下調(diào),也見(jiàn)于鈉通道直接高頻誘導(dǎo)缺失的情況下[12]。
間接證據(jù)表明,細(xì)胞間的解耦聯(lián)可影響心衰動(dòng)物的QT間期。人們?cè)谛乃?dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)QT間期延長(zhǎng),但在分離單個(gè)心室肌細(xì)胞中動(dòng)作電位時(shí)程沒(méi)有延長(zhǎng)[13]。
計(jì)算機(jī)模擬結(jié)果表明,心衰模型中細(xì)胞解耦聯(lián)不僅增加了跨壁傳導(dǎo)激活時(shí)間,并且導(dǎo)致不同層次心肌復(fù)極的異質(zhì)性。這些效應(yīng)的聯(lián)合作用導(dǎo)致了早期激活和晚期復(fù)極的時(shí)間延長(zhǎng),這解釋了為什么QT間期延長(zhǎng)而動(dòng)作電位時(shí)程不變,同時(shí)也可以解釋T波的倒置[14]。
心衰同樣會(huì)涉及到Ca2+攝取的改變。健康心臟的收縮力與收縮頻率正相關(guān),在心衰患者就會(huì)顛倒過(guò)來(lái)。這種顛倒常由鈣離子的瞬間增多所決定。此外,舒張期鈣離子濃度升高,肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+刺激速率依賴(lài)性降低,導(dǎo)致較小的Ca2+濃度瞬間增加,尤其在心率較高的情況下。同時(shí),肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵下調(diào),導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)再攝取Ca2+放緩和心肌舒張放緩。這導(dǎo)致Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)的自發(fā)釋放。
心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞膜的Na+/Ca2+交換(NCX)上調(diào),導(dǎo)致Ca2+被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。自發(fā)性的鈣釋放伴隨著靜息狀態(tài)膜的短暫去極化,表現(xiàn)為延遲后除極(DADS)。這些DADS可能會(huì)觸發(fā)動(dòng)作電位和心律失常。改變心力衰竭細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)不僅對(duì)自發(fā)性電流、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+攝取和心律失常有意義,還對(duì)Ca2+集中參與的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有意義,包括肥厚信號(hào)和細(xì)胞死亡信號(hào)[15]。重點(diǎn)在于心衰出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性變化,這個(gè)變化可能導(dǎo)致心律失常。
心衰時(shí)心肌結(jié)構(gòu)的變化會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化。心臟移植后患者左室心尖部與供體心臟活檢進(jìn)行伊紅染色,顯示終末期心衰患者與健康人對(duì)比纖維化增加[16]。雖不能排除年齡對(duì)纖維化的影響,但研究仍表明心衰與纖維化相關(guān)。相同鼠齡的小鼠心衰模型可得到同樣的結(jié)論。
細(xì)胞外基質(zhì)的改變會(huì)導(dǎo)致心臟舒張功能減退。從心臟電生理學(xué)角度看,分隔心肌纖維的膠原膜可能阻礙心臟電活動(dòng)的傳播,特別是細(xì)胞纖維的橫向傳導(dǎo),細(xì)胞間的橫向耦聯(lián)會(huì)中斷。由此增加的各向異性不僅可以促進(jìn)局部心律失常的發(fā)生,也可能導(dǎo)致電流負(fù)載的不匹配和傳導(dǎo)阻滯,尤其出現(xiàn)在鈉電流和鈣電流減少的情況下[17]。有關(guān)致心律失常結(jié)構(gòu)上的微小改變與鈣通道功能障礙之間的聯(lián)系已經(jīng)在Brugada綜合征患者身上得到證實(shí),這些患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)大大增加,均有不同程度的右室流出道結(jié)構(gòu)和鈉通道的變化。
纖維化可以用電記錄圖分級(jí)。Spach等[18]發(fā)現(xiàn)電記錄圖的形態(tài)取決于各向異性。De Bakker等[19]發(fā)現(xiàn),激活后的肌肉纖維曲折地沿著電絕緣纖維傳播,并導(dǎo)致明顯的激活延遲,盡管單個(gè)肌纖維的傳導(dǎo)速度并沒(méi)有減慢。這時(shí),激活延遲是由于激活路徑變長(zhǎng)所致,而不是鈉通道功能被抑制[20]。
心律失常的發(fā)生決定于心肌結(jié)構(gòu)、電生理改變和鈣離子的處理能力。鈣離子的攝取能力解釋了心律失常的激活機(jī)制(“觸發(fā)”),結(jié)構(gòu)的改變解釋了電生理重構(gòu)程度的空間異質(zhì)性,這些因素改變都會(huì)影響治療方案的選擇。
圖1總結(jié)了心衰患者復(fù)雜的結(jié)構(gòu)和功能的改變,這些改變共同作用導(dǎo)致心律失常。細(xì)胞離子重構(gòu)和Ca2+處理能力改變(左上幅)導(dǎo)致EADs和DADs,觸發(fā)早搏。如果出現(xiàn)了復(fù)極異質(zhì)性,解耦聯(lián)和(或)纖維化(左下幅),折返就可能隨之而來(lái)。一個(gè)大或小的折返電路的建立取決于瘢痕或纖維化的程度(右下幅)[21]。大的折返指線路長(zhǎng)度大于波長(zhǎng),看作是局部傳導(dǎo)速度和局部不應(yīng)期的量化指標(biāo),在膜已恢復(fù)靜息膜電位的激動(dòng)間隙內(nèi),即使微小的纖維化或解耦聯(lián),任何性質(zhì)的折返都有可能出現(xiàn)。盡管折返和組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系還沒(méi)有被精確描述,但一個(gè)彌漫性纖維化的心臟,一個(gè)或多個(gè)因素都可能導(dǎo)致折返,這些組織類(lèi)似于一個(gè)母環(huán)臨時(shí)錨定點(diǎn),如果觸發(fā)活動(dòng)持續(xù)進(jìn)行(右上幅)[22],本身就可以成為心律失常的病灶,除非它自己會(huì)變成折返。
圖1 心衰時(shí)單個(gè)或多個(gè)心肌細(xì)胞相互作用導(dǎo)致心律失常發(fā)生的機(jī)制
治療取決于對(duì)這些因素的綜合考慮。當(dāng)僅有一個(gè)病灶或者折返激動(dòng)遵從固定的路徑時(shí),單一的導(dǎo)管消融即可。心肌瘢痕組織可以形成較大的折返環(huán)路。微小的病變往往與單獨(dú)的小激動(dòng)環(huán)有關(guān),這些激動(dòng)環(huán)可在大量不同的組織中形成多個(gè)錨定點(diǎn)。如今,臨床心臟病學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)是確定每個(gè)心衰患者結(jié)構(gòu)重塑的類(lèi)型,從而確定最佳治療方案。
心衰時(shí)出現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)和電生理重塑,單獨(dú)或聯(lián)合作用為危及生命的心律失常提供了基質(zhì)。不同類(lèi)型的折返和觸發(fā)導(dǎo)致的心律失常需要不同的治療方法,明確每個(gè)心衰患者原發(fā)性心律失常的機(jī)制和提供合理有效的治療方案,是臨床心臟病學(xué)所面臨的巨大挑戰(zhàn)。
[1]楊水祥.重視心衰合并房顫的全面防治.中國(guó)心血管病研究,2013,11:561-563.
[2]岳語(yǔ)喃,楊水祥.房顫患者小分子RNA組學(xué)研究結(jié)果與分析.中國(guó)心血管病研究,2014,12:995-1000,1053.
[3]Nakahara S,Tung R,Ramirez RJ,et al.Characterization of the arrhythmogenic substrate in ischemic and nonischemic cardiomyopathy implications for catheter ablation of hemodynamically unstable ventriculartachycardia.JAm CollCardiol,2010,55:2355-2365.
[4]Van Oort RJ,Garbino A,Wang W,et al.Disrupted junctional membrane complexes and hyperactive ryanodine receptors after acute junctophilin knockdown in mice/clinical perspective.Circulation,2011,123:979-988.
[5]Van der Bom T,Bouma BJ,Meijboom FJ,et al.The prevalence of adult congenital heart disease,results from a systematic review and evidence based calculation.Am Heart J,2012,164:568-575.
[6]Aiba T,Tomaselli G.Electrical remodeling in dyssynchrony andresynchronization.J Cardiovasc Transl Res,2012,5:170-179.
[7]Coronel R,Wilms-Schopman FJ,Janse MJ.Anti-or profibrillatory effects of Na+channel blockade depend on the site of application relative to gradients in repolarization.Front Physiol,2010,1:10.
[8]Jackson CE,Myles RC,Tsorlalis IK,et al.Profile of microvolt T-wave alternans testing in 1003 patients hospitalized with heart failure.Eur J Hear Fail,2012,14:377-386.
[9]Stein M,van Veen TA,Hauer RN,et al.A 50%reduction of excitability but not of intercellular coupling affects conduction velocity restitution and activation delay in the mouse heart.PLoS One,2011,6:e20310.
[10]Wilders R.Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:considerations from in silico experiments.FrontPhysiol,2012,3:168.
[11]Jansen JA,Noorman M,Musa H,et al.Reduced heterogeneous expression of Cx43 results in decreased Nav1.5 expression and reduced sodium current that accounts for arrhythmia vulnerability in conditional Cx43 knockout mice.Hear Rhythm,2012,9:600-607.
[12]Delmar M.Connexin43 regulates sodium current;ankyrin-G modulates gap junctions: the intercalated disc exchanger. Cardiovasc Res,2012,93:220-222.
[13]Den Ruijter HM,Verkerk AO,Schumacher CA,et al.A diet rich in unsaturated fatty acids prevents progression toward heart failure in a rabbit model of pressure and volume overload/ clinical perspective.Circ Heart Fail,2012,5:376-384.
[14]Askar SF,Bingen BO,Swildens J,et al.Connexin43 silencing in myofibroblasts prevents arrhythmias in myocardial cultures:role of maximal diastolic potential.Cardiovasc Res,2012,93:434-444.
[15]Griffiths EJ,Balaska D,Cheng WH.The ups and downs of mitochondrial calcium signalling in the heart.Biochim Biophys Acta,2010,1797:856-864.
[16]Boulaksil M,Winckels SK,Engelen MA,et al.Heterogeneous Connexin43 distribution in heartfailureisassociated with dispersed conduction and enhanced susceptibility to ventricular arrhythmias.Eur J Hear Fail,2010,12:913-921.
[17]Hoogendijk MG,Potse M,Vinet A,et al.ST segment elevation by current-to-load mismatch: an experimental and computational study.Heart Rhythm,2011,8:111-118.
[18]Spach MS,Miller WT,Geselowitz DB,et al.The discontinuous nature of propagation in normal canine cardiac muscle.Evidence for recurrent discontinuities of intracellular resistance that affect the membrane currents.Circ Res,1981,48:39-54.
[19]De Bakker JM,van Capelle FJ,Janse MJ,et al.Slow conduction in the infarcted human heart.′Zigzag′course of activation.Circulation,1993,88:915-926.
[20]Hoogendijk MG,Opthof T,Postema PG,et al.The Brugada ECG pattern:a marker of channelopathy,structural heart disease,or neither?Toward a unifying mechanism of the Brugada syndrome.Circ Arrhythm Electrophysiol,2010,3:283-290.
[21]Martin CA,Guzadhur L,Grace AA,et al.mapping of reentrant spontaneous polymorphic ventricular tachycardia in a Scn5a+/-mouse model.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,300:H1853-1862.
[22]Esposito CT,Varahan S,Jeyaraj D,et al.Spironolactone improvesthearrhythmogenic substrate in heartfailureby preventing ventricular electrical activation delays associated with myocardial interstitial fibrosis and inflammation.J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24:806-812.
Association and development of arrhythmia and heart failure
Heart failure;Arrhythmia mechanism;Intercellular coupling;Fibrosis
100038 北京市,北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科
楊水祥,E-mail:sxyang68@163.com
10.3969/j.issn.1672-5301.2016.02.003
R541.6
A
1672-5301(2016)02-0105-04
2015-08-25)