多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥乙型肝炎的療效

崔　玲，王　麗，張玉林

(1.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院四病區(qū)，新鄉(xiāng)　453000；2.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院二病區(qū)，新鄉(xiāng)　453000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京　100069)

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多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)拉米夫定耐藥乙型肝炎的療效

崔玲1，王麗2，張玉林3

(1.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院四病區(qū)，新鄉(xiāng)453000；2.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院二病區(qū)，新鄉(xiāng)453000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京100069)

目的 探討阿德福韋酯聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿對(duì)耐拉米夫定慢性乙型肝炎的療效及其安全性。方法選取醫(yī)院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者120例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，治療組給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯，對(duì)照組單純給予阿德福韋酯。對(duì)比2組患者治療前后肝功能變化、HBVDNA及HBeAg陽性患者陰轉(zhuǎn)率，并在治療后對(duì)2組患者耐藥基因的變異率及不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果與治療前比較，治療組與對(duì)照組患者的肝功能指標(biāo)ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高。與對(duì)照組比較，治療組肝功能指標(biāo)水平改善更顯著；治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低(P<0.05)；治療組出現(xiàn)1例(1.67%)乏力，對(duì)照組出現(xiàn)2例(3.33%)肌酸酶升高。結(jié)論多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高。

多烯磷脂酰膽堿；阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；耐藥；臨床療效

慢性乙型肝炎是進(jìn)展性和持續(xù)性的感染性疾病，拉米夫定的上市，使得乙型肝炎患者的生化學(xué)和病毒學(xué)在一定程度上得到控制[1-2]。但是隨著拉米夫定的廣泛應(yīng)用，乙型肝炎病毒對(duì)拉米夫定的耐藥率逐年升高，一些對(duì)拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者因得不到控制而病情加重，甚至發(fā)展到重型肝炎[3]。本研究旨在探討多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床療效及其安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料在2011年4月～2015年8月我院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者中，選取120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；接受8個(gè)月以上拉米夫定治療，在治療的過程中確定為HBVDNA≥1×105拷貝/mL和YMDD變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他肝臟疾病的患者；伴有人類免疫缺陷病毒的患者；哺乳期或者妊娠期的患者。120例患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各60例。治療組男37例，女23例，年齡24～62歲，平均年齡42.5±9.7歲；對(duì)照組男32例，女28例，年齡25～60歲，平均年齡40.8±8.6歲。2組患者年齡、性別對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法根據(jù)2組患者的情況給予降酶、保肝、預(yù)防并發(fā)癥及退黃等對(duì)癥治療。治療組患者給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療，口服多烯磷脂酰膽堿456mg(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司)，規(guī)格：228mg，1日1次，同時(shí)服用阿德福韋酯10mg(葛蘭素史克(天津)有限公司)，規(guī)格：10mg，1日1次，對(duì)照組患者單純給予阿德福韋酯進(jìn)行治療，方法同治療組。2組患者的治療療程至少48周。

1.3觀察指標(biāo)治療前后檢測(cè)2組患者血漿HBVDNA、肝功能指標(biāo)(ALT、TBil、ALB、PTA)和HBeAg陰轉(zhuǎn)率。在治療48周后檢測(cè)患者的基因耐藥情況。其中HBVDNA的檢測(cè)應(yīng)用熒光定量PCR法，肝功能檢測(cè)應(yīng)用Au2700 全自動(dòng)生化儀及配套試劑(日本奧林巴斯公司)；應(yīng)用RT區(qū)PCR產(chǎn)物直接測(cè)序法檢測(cè)基因耐藥。并觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2　結(jié)果

2.1治療前后2組患者肝功能變化對(duì)比與治療前相比，治療組與對(duì)照組患者的肝功能指標(biāo)ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高，且與對(duì)照組相比，治療組患者肝功能指標(biāo)水平改善更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1治療前后2組患者肝功能變化比較

注：與治療前比#P<0.05，與對(duì)照組比*P<0.05。

2.22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥基因變異率比較與對(duì)照組對(duì)比，治療組患者的HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比治療組患者出現(xiàn)1例(1.67%)乏力，對(duì)照組患者出現(xiàn)2例(3.33%)肌酸酶升高，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥基因變異率比較

Tab.2ComparisonofDNAHBVandHBeAgnegativeconversionrateanddrugresistantgenemutationratebetweentreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandafterthetreatment(n/%)

3　討論

根據(jù)以往研究可知，慢性乙型肝炎患者在治療第1年拉米夫定耐藥發(fā)生率為14%，第2年增高至38%，在治療4年后高達(dá)66%，甚至更高，且部分出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者可出現(xiàn)肝病進(jìn)展或者轉(zhuǎn)為重型肝炎[4-5]。近年來，阿德福韋酯因其耐藥發(fā)生率低、價(jià)格便宜及服用方便等特點(diǎn)，已成為臨床上抗病毒治療的常用藥物。阿德福韋酯在口服后能迅速代謝為母體藥物阿德福韋[6]。相關(guān)臨床研究顯示，阿德福韋對(duì)HBVDNA的復(fù)制具有顯著抑制作用，同時(shí)對(duì)YMDD變異株和野生株也存在抑制作用。雖然阿德福韋酯對(duì)慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療具有明確的療效[7-9]，但其對(duì)肝臟的保護(hù)作用還具有一定的局限性，為了提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果，本研究中聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎，為臨床研究提供依據(jù)。

多烯磷脂酰膽堿與內(nèi)源性軟磷脂具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在靜脈或口服應(yīng)用后，能夠滲入到亞細(xì)胞膜和細(xì)胞膜內(nèi)，主動(dòng)與細(xì)胞器膜及肝細(xì)胞膜結(jié)合，逐漸成為生物膜的一部分，使得膜的穩(wěn)定性、完整性和流動(dòng)性增加[10]。多烯磷脂酰膽堿能夠修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞膜，減弱脂質(zhì)過氧化和氧應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)肝細(xì)胞凋亡具有抑制作用，能夠從多方面對(duì)肝細(xì)胞起到保護(hù)作用，避免肝細(xì)胞的損害[11-12]。研究結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組肝功能改善更顯著，提示加用多烯磷脂酰膽堿能夠提高對(duì)肝細(xì)胞的修復(fù)作用，進(jìn)而增強(qiáng)肝功能。此外，治療組患者的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率較對(duì)照組顯著升高，提示聯(lián)合治療具備更好的病毒學(xué)應(yīng)答和血清生化學(xué)應(yīng)答；和對(duì)照組比較，治療組耐藥基因變異率也顯著降低，提示聯(lián)合治療能夠降低新的耐藥情況的發(fā)生。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且相應(yīng)的不良反應(yīng)均在對(duì)癥處理后緩解，提示具有較高的安全性。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Analysis of curative effects of polyene phosphatidylcholine combined with adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B

CUI Ling1，WANG Li2，ZHANG Yulin3

(1.TheFourthWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；2.TheSecondWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；3.BeijingYouanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，BeijingInstituteofHepatology，Beijing100069，China)

ObjectiveToinvestigatetheclinicalcurativeeffectandthesafetyofpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisBhepatitis.MethodFromApril2011toAugust2015inthehospitallamivudine-resistantchronichepatitisBpatients120caseswererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroup.Thetreatmentgroupweretreatedwithpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxiltreatment，whilethecontrolgroupwereadministeredadefoviralone.Theliverfunction，HBVDNAandHBeAg-positivepatientsnegativerate，drug-resistantgenemutationrateandtheincidenceofadversereactionswerecomparedbeforeandafterthetreatment.ResultTheliverfunctionindexALT，TBIL，ASTweresignificantlydecreased，ALBlevelsignificantlyincreased，andtheliverfunctionindexlevelwasimprovedsignificantly；theHBVDNAnegativeconversionrateofHBeAgnegativeconversionratewassignificantlyincreased，theresistancegenemutationratedecreasedsignificantly(P<0.05)；treatmentgroupoccurred1case(1.67%)adversedrugreaction，fatigue，whilethecontrolgrouppatientsoccurred2cases(3.33%)，creatineenzymeelevations.The2groupsshowednosignificantdifference.ConclusionPolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisshowedgoodcurativeeffect，highsafety，andisworthyofclinicalapplication.

phosphatidylcholine；adefovirdipivoxil；chronichepatitisb；drugresistance；clinicalcurativeeffect

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81371399)；國(guó)家十二五重大科技專項(xiàng)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2012ZX10001-002，2012ZX10001-003，2012ZX10001-004)

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.021

R978.7

A

1004-2407(2016)05-0511-03

2016-03-23)