韋中玲，戴 艷，黃來(lái)全，蔣藝枝，黃東平

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·個(gè)案報(bào)告·

異基因造血干細(xì)胞移植治療EVI1陽(yáng)性陣發(fā)性睡眠性再生障礙性貧血-血紅蛋白尿綜合征一例臨床分析

韋中玲，戴 艷，黃來(lái)全，蔣藝枝，黃東平

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿是造血干細(xì)胞良性克隆性疾病，但常出現(xiàn)輸血依賴(lài)的反復(fù)發(fā)作性溶血、骨髓衰竭、血栓等并發(fā)癥，部分可轉(zhuǎn)變?yōu)殛嚢l(fā)性睡眠性再生障礙性貧血-血紅蛋白尿(AA-PNH)綜合征，導(dǎo)致不良預(yù)后。本文對(duì)1例接受清髓性異基因造血干細(xì)胞移植治療且伴有EVI1陽(yáng)性AA-PNH綜合征患者的臨床資料進(jìn)行分析并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植可以作為治療年輕AA-PNH綜合征患者的一線(xiàn)治療方式。

血紅蛋白尿,陣發(fā)性；貧血,再生障礙性；異基因造血干細(xì)胞移植；清髓性預(yù)處理

韋中玲，戴艷，黃來(lái)全，等.異基因造血干細(xì)胞移植治療EVI1陽(yáng)性陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿-再生障礙性貧血綜合征一例臨床分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(30)：3765-3768.[www.chinagp.net]

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陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是造血干細(xì)胞良性克隆性疾病，臨床上以慢性反復(fù)發(fā)作的血管內(nèi)溶血、血栓形成傾向及不同程度的血細(xì)胞減少為疾病特征。患者常由于輸血依賴(lài)的反復(fù)發(fā)作性溶血、骨髓衰竭、血栓等并發(fā)癥導(dǎo)致不良預(yù)后。部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)樵偕系K性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(AA-PNH)綜合征，異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治愈此類(lèi)疾病的唯一方法[1]。皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科2014年3月利用清髓性預(yù)處理方案同胞全相合allo-HSCT成功治療1例AA-PNH綜合征患者，現(xiàn)將治療情況介紹如下，旨在為臨床治療AA-PNH綜合征提供借鑒。

1　病例簡(jiǎn)介

1.1病例資料患者，男，39歲，于1998年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)面色蒼白、解醬油樣尿，伴耳鳴、乏力、活動(dòng)后氣促癥狀，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，考慮為“溶血性貧血”(具體診療經(jīng)過(guò)不詳)，予甲潑尼龍等治療2月余，上述癥狀無(wú)明顯改善。其后常在上呼吸道感染后出現(xiàn)醬油樣尿，感染控制后尿色可自行轉(zhuǎn)清，未再行進(jìn)一步診治。2012年8月，患者出現(xiàn)左下肢疼痛不適，伴全血細(xì)胞減少，就診于天津血液研究所，進(jìn)一步完善實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.3×109/L，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.625，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.266；血紅蛋白16 g/L，血小板計(jì)數(shù)6×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.083。Ham′s試驗(yàn)陽(yáng)性，CD55、CD59降低(具體參數(shù)不詳)，骨髓活檢檢查提示“增生減低”，骨髓象檢查提示“紅系、粒系減低，巨核細(xì)胞未見(jiàn)”，診斷為AA-PNH綜合征，予輸注洗滌紅細(xì)胞及機(jī)采血小板支持對(duì)癥治療，并建議行allo-HSCT，患者拒絕。2012年8月—2014年2月，患者反復(fù)出現(xiàn)面色蒼白、耳鳴、乏力、活動(dòng)后氣促，癥狀呈加重趨勢(shì)，輸血頻繁，心臟彩超提示全心擴(kuò)大。自2012年以來(lái)共輸注洗滌紅細(xì)胞5 600 ml，機(jī)采血小板9 U?；颊呓?jīng)輸血、輸血小板支持治療后臨床癥狀稍有好轉(zhuǎn)，為行allo-HSCT轉(zhuǎn)入皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院。

1.2檢查

1.2.1體格檢查2014-02-14轉(zhuǎn)入皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，重度貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，皮膚黏膜無(wú)明顯黃染；瞼結(jié)膜蒼白，鞏膜黃染；口唇蒼白，頸動(dòng)脈搏動(dòng)明顯；胸骨叩壓痛陰性，心率88次/min，律齊，左房室瓣聽(tīng)診區(qū)可聞及Ⅲ級(jí)收縮期雜音，向肺動(dòng)脈瓣聽(tīng)診區(qū)放射，未聞及心包摩擦音。腹部平軟，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)陽(yáng)性體征。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查2014-02-15血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1×109/L；血紅蛋白37 g/L，血小板計(jì)數(shù)6×109/L，鐵蛋白572.5 μg/L；2014-02-21心臟彩超檢查：左心房增大(40 mm)，左房室瓣輕度反流，左心室輕度充盈異常，收縮功能正常。2014-02-28骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢查提示CD55陽(yáng)性粒細(xì)胞占粒細(xì)胞總數(shù)74.87%、CD59陽(yáng)性粒細(xì)胞占粒細(xì)胞總數(shù)72.41%；Flaer陰性細(xì)胞：占單核細(xì)胞總數(shù)94.62%、占粒細(xì)胞總數(shù)96.23%；染色體核型分析技術(shù)顯示46，XY；31種白血病基因篩查EVI1基因呈陽(yáng)性。2014-03-14心臟彩超檢查示左心房正常(35 mm)，心臟瓣膜開(kāi)閉無(wú)明顯異常。

1.3預(yù)處理方案

1.3.1清髓方案氟達(dá)拉濱(Flu)+環(huán)磷酰胺(CY)+免抗胸腺細(xì)胞球蛋白(r-ATG)+全身照射(TBI)：Flu 30 mg·m-2·d-1，-5 d、-4 d、-3 d、-2 d；r-ATG 2.5 mg·kg-1·d-1，-4 d、-3 d、-2 d；CY 60 mg·kg-1·d-1，-3 d、-2 d；TBI 3GY，-1 d(以輸注干細(xì)胞當(dāng)天記錄為0 d)。

1.3.2供者選擇供者系患者同胞哥哥，人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)配型10/10全合，HLA配型結(jié)果(受者和供者全相合)：HLA-A*02：01，24：02；HLA-B*15：01，15：02；HLA-C*03：03，03：01；HLA-DRB1*12：02，15：01；HLA-DQB1*03：01，06：02；供者血型為“O+”，受者血型為“B+”。

1.3.3造血干細(xì)胞輸注采集供者粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)動(dòng)員的骨髓和外周血干細(xì)胞為移植物。骨髓干細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為6.17×108/kg受者體質(zhì)量，CD34陽(yáng)性粒細(xì)胞2.53×106/kg受者體質(zhì)量，在第1天輸注；外周血干細(xì)胞單個(gè)核細(xì)胞數(shù)為6.94×108/kg受者體質(zhì)量，CD34陽(yáng)性粒細(xì)胞3.61×106/kg受者體質(zhì)量，在第2天輸注。骨髓及外周血單個(gè)核細(xì)胞和CD34陽(yáng)性粒細(xì)胞總數(shù)達(dá)到植入標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.4急性移植物抗宿主病(aGVHD)預(yù)防環(huán)孢素A(CSA)/霉酚酸酯(MMF)方案：CSA 3 mg·kg-1·d-1，-1 d開(kāi)始24 h持續(xù)輸注，維持血清CSA濃度為200～350 mg/L至30～45 d，胃腸道功能恢復(fù)后，按照靜脈劑量的2倍改為口服用藥，分2次服用。MMF：25～30 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服，+1 d至+30 d，無(wú)aGVHD者于治療第2個(gè)月開(kāi)始減量至停用。

1.3.5其他并發(fā)癥預(yù)防移植-8 d開(kāi)始給予前列地爾聯(lián)合肝素鈉預(yù)防肝靜脈閉塞綜合征(VOD)，給予復(fù)方磺胺甲噁唑分散片(SMZco)預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)病(PCP)至-1 d停用，給予伊曲康唑預(yù)防真菌感染，于+1 d開(kāi)始給予阿昔洛韋預(yù)防皰疹病毒感染。

1.3.6輔助治療和支持治療患者移植前給予腸道去污染，藥浴后入住百級(jí)無(wú)菌層流病房進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)。于移植后+5 d給予G-CSF 5μg·kg-1·d-1治療至白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L維續(xù)3 d后停用。血小板計(jì)數(shù)<20×109/L輸注B+型輻照機(jī)采血小板支持治療；血紅蛋白<70 g/L輸注輻照O+型洗滌紅細(xì)胞糾正貧血。

1.4治療結(jié)果

1.4.1造血重建以及植入情況患者于移植后+10 d中性粒細(xì)胞植入，+12 d血小板植入，+14 d外周血短串聯(lián)重復(fù)序列結(jié)合聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(STR-PCR)100%供者，+30 d骨髓STR-PCR 100%供者。+71 d血型轉(zhuǎn)為供者血型“O+”。移植過(guò)程中共輸注輻照洗滌紅細(xì)胞1 200 ml，機(jī)采血小板6 U。

1.4.2移植相關(guān)并發(fā)癥患者于移植后+7 d出現(xiàn)Ⅰ級(jí)出血性膀胱炎(HC)，經(jīng)水化、堿化尿液等對(duì)癥治療，HC治愈。移植過(guò)程中未出現(xiàn)感染、aGVHD、血清病、VOD、血栓性微血管病(TMA)等并發(fā)癥。

1.4.3原發(fā)病療效評(píng)估患者于移植后+30 d復(fù)查骨髓象提示增生活躍，骨髓Flare陰性，CD55、CD59陽(yáng)性粒細(xì)胞均在參考范圍內(nèi)，移植后EVI1基因消失(見(jiàn)表1)。

1.4.4移植后免疫重建情況患者在移植后T淋巴細(xì)胞重建較慢，一直以抑制性T淋巴細(xì)胞為主；而B(niǎo)淋巴細(xì)胞在移植后+6個(gè)月恢復(fù)(見(jiàn)表2)。

1.5隨訪患者于2014年4月出院，隨訪至2016年4月，患者無(wú)病生存24個(gè)月。

2　討論

目前，PNH的臨床治療已經(jīng)從處理并發(fā)癥進(jìn)入清除異常干細(xì)胞克隆的時(shí)代。國(guó)外重組人源型抗補(bǔ)體蛋白C5單克隆抗體-Eculizumab已用于臨床上治療PNH并控制溶血發(fā)作[2]，但卻不能清除PNH克隆細(xì)胞，同樣不能改善有致命血栓發(fā)生的PNH患者的預(yù)后[3]。因此在Eculizumab時(shí)代，allo-HSCT仍是能治愈PNH的唯一方法。國(guó)內(nèi)陳峰等[4]對(duì)包含4例PNH和14例AA-PNH綜合征的18例患者進(jìn)行allo-HSCT治療中發(fā)現(xiàn)，患者均達(dá)到造血重建，只有17.6%的患者發(fā)生aGVHD，Ⅳ度aGVHD僅1例,預(yù)期5年無(wú)病生存患者為(80.5±10.2)%。作為一種良性克隆性疾病，部分PNH患者生存期

表1　患者allo-HSCT前后血象、CD55、CD59、Flare、EVI1變化

注：-表示未檢測(cè)；CD55、CD59陽(yáng)性粒細(xì)胞數(shù)>92%為臨床參考范圍

表2　患者allo-HSCT前后淋巴細(xì)胞亞群變化

仍可在10年以上，合理地選擇移植時(shí)機(jī)至關(guān)重要。根據(jù)2013年中國(guó)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿診斷及治療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)，臨床上出現(xiàn)骨髓衰竭、輸血依賴(lài)難治性PNH、難以控制的血栓事件反復(fù)發(fā)生時(shí)就具備了allo-HSCT治療指征[1]。一項(xiàng)包含211例移植的PNH患者與402例非移植的PNH患者的研究發(fā)現(xiàn)，僅有反復(fù)溶血發(fā)作而沒(méi)有血栓和骨髓衰竭并發(fā)癥的移植的PNH患者5年生存期為(86±6)%，單因素分析發(fā)現(xiàn)有血栓并發(fā)癥的患者是移植后不良預(yù)后的影響因素，以血栓作為匹配因素進(jìn)行配對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生血栓的移植的PNH患者和非移植的PNH患者相比預(yù)后更差[5]，因此其認(rèn)為移植前出現(xiàn)血栓的PNH患者并不能從移植中獲益。本例患者發(fā)病16年，且近2年來(lái)出現(xiàn)溶血反復(fù)發(fā)作、輸血依賴(lài)，合并骨髓衰竭，已轉(zhuǎn)變?yōu)锳A-PNH綜合征，而并無(wú)明確血栓并發(fā)癥，因此具備allo-HSCT適應(yīng)證。

對(duì)于allo-HSCT供者首選同胞全相合者，預(yù)處理方案與患者植入以及疾病預(yù)后密切相關(guān)。目前清髓性、非清髓性預(yù)處理在臨床療效上難分伯仲。非清髓性預(yù)處理更容易使患者接受，減少臟器功能損傷，但同時(shí)可能對(duì)干細(xì)胞植入產(chǎn)生影響。清髓性預(yù)處理在干細(xì)胞植入上存在優(yōu)勢(shì)，但易出現(xiàn)感染、臟器功能損害等并發(fā)癥。SANTARONE等[6]在一項(xiàng)來(lái)自GITMO的研究中發(fā)現(xiàn)清髓性預(yù)處理患者移植相關(guān)性病死率明顯低于非清髓性預(yù)處理患者(26% vs.63%，P=0.01)，中位隨訪時(shí)間131個(gè)月，73%的清髓性預(yù)處理移植患者和36%的非清髓預(yù)處理移植患者無(wú)病生存。而PANTIN等[7]對(duì)17例衰竭性PNH患者移植過(guò)程中給予非清髓性預(yù)處理，在中位隨訪6年時(shí)，有87%的患者無(wú)病生存，且認(rèn)為在沒(méi)有C5單克隆抗體情況下，非清髓性預(yù)處理移植治療可治愈PNH。同樣來(lái)自墨西哥的一項(xiàng)研究認(rèn)為，對(duì)6例AA-PNH綜合征患者使用減低強(qiáng)度的預(yù)處理化療，有83.3%的患者無(wú)病生存達(dá)3 150 d[8]。本例患者病史長(zhǎng)達(dá)16年，移植前已存在貧血性心臟病，心臟擴(kuò)大、心功能下降。在移植前輸注洗滌紅細(xì)胞等支持治療，使擴(kuò)大的心臟有所回縮，心功能改善。一方面考慮到患者年輕，心功能在治療后得到一定程度的改善，能夠耐受清髓性預(yù)處理化療；另一方面考慮到患者PNH病史漫長(zhǎng)、骨髓衰竭，已轉(zhuǎn)化為AA-PNH綜合征，為更好地促進(jìn)植入而采用CY、FLU、ATG聯(lián)合TBI的清髓性預(yù)處理化療，整個(gè)移植過(guò)程順利，患者并未發(fā)生重要臟器功能損害，且在早期干細(xì)胞穩(wěn)定植入，疾病緩解。因此，對(duì)于一些病史漫長(zhǎng)的年輕PNH患者而言，移植前很好地控制并發(fā)癥，仍可以考慮使用清髓性預(yù)處理方案以確保干細(xì)胞穩(wěn)定植入。

PNH是造血干細(xì)胞良性克隆性疾病，但已有報(bào)道PNH會(huì)向髓系腫瘤如骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性非淋巴細(xì)胞白血病轉(zhuǎn)化[9-11]，轉(zhuǎn)化機(jī)制并不明確，可能由于PNH細(xì)胞克隆發(fā)生突變導(dǎo)致白血病細(xì)胞克隆。PNH中PIG-A基因的突變并不會(huì)使PNH細(xì)胞克隆，可能存在其他二次基因突變或表達(dá)異常導(dǎo)致PNH細(xì)胞克隆[12]。研究發(fā)現(xiàn)泛白血病基因WT1表達(dá)在PNH患者CD59陰性粒細(xì)胞表達(dá)增高[13]，并且WTl基因啟動(dòng)子區(qū)呈部分甲基化狀態(tài)[14]，認(rèn)為WT1基因可能參與PNH細(xì)胞克隆。EVI1基因在正常人群中極少出現(xiàn)，常出現(xiàn)在MDS患者中，而急性白血病高表達(dá)EVI1預(yù)后不良，尚未有報(bào)道EVI1在PNH的表達(dá)。本例患者在移植前發(fā)現(xiàn)存在EVI1基因異常，可能意味著患者向MDS轉(zhuǎn)化，而在移植后復(fù)查EVI1基因轉(zhuǎn)陰，說(shuō)明異常的克隆可以通過(guò)allo-HSCT清除。未來(lái)臨床可以通過(guò)定期檢測(cè)患者白血病基因來(lái)確定PNH向血液腫瘤轉(zhuǎn)化，更早地給予allo-HSCT治療。

綜上所述，對(duì)于一些常規(guī)療效不好，反復(fù)發(fā)生溶血、骨髓衰竭的年輕PNH患者，特別是轉(zhuǎn)變?yōu)锳A-PNH綜合征者，如果有HLA全相合同胞供者，可以通過(guò)清髓性allo-HSCT獲得疾病緩解。

作者貢獻(xiàn)：韋中玲進(jìn)行病例資料的收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；戴艷、黃來(lái)全、蔣藝枝參與病例資料的收集；黃東平進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：毛亞敏)

One Case Analysis of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Treatment of EVI1 Positive Aplastic Anemia-Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Syndome

WEIZhong-ling,DAIYan,HUANGLai-quan,JIANGYi-zhi,HUANGDong-ping.

DepartmentofHematology,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China

Correspondingauthor:HUANGDong-ping,DepartmentofHematology,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China;E-mail:hdp＿9713@163.com

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a benign clonal disease of hematopoietic stem cells,but it is often combined with complications such as recurrent hemolysis depended on transfusion,bone marrow failure,thrombosis,some can be transformed into aplastic anemia-paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syndrome (AA-PNH) syndrome and lead to poor prognosis.The paper analyzes the clinical data of using myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in treatment of one patient with EVI1 positive AA-PNH syndrome,and reviews related literatures;the author believes that allogeneic hematopoietic stem cell transplantation can be used as a way of first-line treatment for young AA-PNH syndrome patients.

Hemoglobinuria,paroxysmal；Anemia,aplastic：Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation；Myeloablative regimen

安徽省教育廳科研基金支持項(xiàng)目(KJ2016SD58)

241000安徽省蕪湖市，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科

黃東平，241000安徽省蕪湖市，皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液內(nèi)科；E-mail：hdp＿9713@163.com

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10.3969/j.issn.1007-9572.2016.30.026

2016-06-13；

2016-09-11)