法　瑩　劉華緒

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308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療面部白癜風656例療效評價

法瑩1,2劉華緒2

目的：評價308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療面部白癜風的療效。方法：對656例面部白癜風患者照射308 nm準分子激光聯(lián)合外用他克莫司軟膏。他克莫司軟膏每日2次，308 nm準分子激光每周治療1～2次，共治療30次。末次治療后隨訪1年。結(jié)果：1630塊白斑中，總有效率為47.12%，病程<2年皮損總有效率為58.10%高于病程≥2年皮損的16.60%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。眼周皮損療效最佳，總有效率為54.96%，口周皮損療效最差，總有效率為40.22%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。結(jié)論：308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療面部白癜風的療效與病期和皮損部位有關(guān)。

白癜風；308 nm準分子激光；他克莫司

白癜風是一種常見的皮膚病，以局限性或泛發(fā)性色素脫失為特征[1]。世界人群發(fā)病率為0.1%～2%。任何年齡均可發(fā)病，兒童及青年居多。外用他克莫司治療面部白癜風已列為各國指南，308 nm準分子激光是一種新興的治療白癜風措施，針對白斑進行高能量的靶向治療會顯著提高療效[2]。理論上308 nm準分子激光照射后外用他克莫司有療效協(xié)同作用[3]；但缺乏大樣本數(shù)據(jù)證實。我們回顧分析了656例接受308 nm準分子激光照射和他克莫司軟膏外用的病例，并分析療效的相關(guān)影響因素。

1　資料與方法

1.1臨床資料 656例(1630片白斑)面部白癜風患者均為2012年4月至2014年4月我院白癜風門診收治的患者，治療前均簽署知情同意書。其中男356例，女300例；年齡2個月至70歲，平均20.89歲；病程2天至20年，平均18.14個月。納入標準：臨床符合白癜風的診斷標準；近3個月內(nèi)未接受過白癜風局部或系統(tǒng)治療；近2個月內(nèi)未接受過光療；308 nm準分子激光照射至少3次的患者。排除標準：光敏感者；皮膚腫瘤患者；精神異?；蚪涣髡系K者；治療依從性差，更換治療方法者；孕婦及哺乳期婦女；患有嚴重肝、腎、心血管疾病者。

1.2方法儀器：308 nm準分子激光采用Xtrac巔峰準分子激光系統(tǒng)(PhotoMedex公司，美國)，工作氣體是氯化氙氣體(XeCl)。激光通過光纖維手柄產(chǎn)生，光斑為2 cm×2 cm。

最小紅斑量(MED)測定：按照儀器提供的最小紅斑量對患者腹部進行MED測定，24 h后觀察照射部位反應(yīng)，確定MED值。

治療方法：成人和兒童分別外用0.1%、0.03%的他克莫司軟膏(普特彼，安斯泰來制藥有限公司)，每日2次。局部照射前根據(jù)MED值確定治療的初始劑量(兒童劑量減半)。首次治療后后續(xù)治療的能量調(diào)整依據(jù)方法：①無紅斑出現(xiàn)，治療能量提高100 mJ/cm2；②紅斑持續(xù)時間少于24 h，治療能量提高50 mJ/cm2；③首次照射后紅斑持續(xù)時間24～48 h，維持前一次治療能量；④紅斑持續(xù)48～72 h，治療能量降低50 mJ/cm2；⑤紅斑持續(xù)時間超過72 h，或有灼痛、水皰形成等反應(yīng)，延長治療間隔時間，上述反應(yīng)消失后將治療能量降低100 mJ/cm2進行下一次治療。每周1～2次治療，本次研究統(tǒng)計治療次數(shù)到30次(包括治療多于30次未痊愈者及治療未達30次痊愈者)。從末次治療后隨訪1年。

療效判定標準：治療療效根據(jù)白斑面積縮小程度評估復(fù)色情況：無效為白斑復(fù)色率<25%；好轉(zhuǎn)為白斑復(fù)色率26%～50%；有效為白斑復(fù)色率51%～75%；顯效為白斑復(fù)色率>75%[4,5]。其中復(fù)色率100%為痊愈。總有效率=(有效+顯效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療前后過程中均拍照記錄。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 16.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。采用Kruskal-Wallis秩和檢驗分析面部不同區(qū)域皮損復(fù)色的差異， 檢驗進行組間比較；采用Spearman等級相關(guān)系數(shù)R檢驗分析影響面部皮損復(fù)色的相關(guān)性。當P<0.05，為有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1臨床療效656例患者(1630片白斑)中，24.72%(566/1630)的白斑無效，18.16%(296/1630)的白斑好轉(zhuǎn)，6.26%(102/1630)的白斑有效，40.86%(666/1630)的白斑顯效，痊愈率達40.18%。將面部分為6個解剖部位，面部6個解剖區(qū)域與治療總有效率有明顯相關(guān)性(χ2=22.246,P<0.001)；眼周皮損療效最好，口周效果最差(P<0.001)，見表1、圖1。

表1　 面部不同部位皮損臨床療效　片(%)

2.2面部白斑復(fù)色相關(guān)影響因素

2.2.1不同年齡療效比較臨床療效與年齡之間呈負相關(guān)性，年齡較小組(0～10歲)復(fù)色明顯優(yōu)于其他組患者，差異具有統(tǒng)計學意義(r=-0.128,P<0.001)，見表2。

圖1a:面部散在分布形狀、大小不一的白斑；b：治療15次后，白斑消退，達到痊愈

表2　不同發(fā)病年齡皮損的臨床療效　片(%)

2.2.2不同病期療效比較臨床療效與病期之間呈負相關(guān)，病程較短組(<24個月)總有效率為58.10%，顯效率為50.69%，病程較長組(≥24個月)總有效率為20.00%，顯效率為16.60%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(r=-0.376,P<0.001),見表3。

表3　不同病期皮損的臨床療效　片(%)

2.2.3不同性別療效比較統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)性別與臨床療效之間無明顯相關(guān)性(P>0.05),見表4。

表4　不同性別的臨床療效　片(%)

2.2.4不同解剖區(qū)域與不同因素相關(guān)性鼻部、耳部、面頰白斑復(fù)色均與病期呈負相關(guān)、與治療次數(shù)呈正相關(guān)(P<0.01)；額部、口周白斑復(fù)色與年齡、病期、治療次數(shù)有明顯相關(guān)性(P<0.01)；眼周白斑復(fù)色與年齡、病期、治療次數(shù)、毛發(fā)變白有明顯相關(guān)性(P<0.01)。白斑復(fù)色程度與性別無相關(guān)性(P>0.05)。鼻部及耳部無毛發(fā)變白，因此未作統(tǒng)計,見表5。

表5　面部療效相關(guān)影響因素分析

2.3不良反應(yīng)本次研究中，所有皮損治療過程中未出現(xiàn)光毒反應(yīng)，部分皮損出現(xiàn)輕度紅斑、瘙癢、燒灼感等，患者可耐受，暫停照射或降低治療能量后緩解。

3　討論

308 nm準分子激光是一種新興靶向治療白癜風的手段，屬于UVB范疇，作用機制可能與刺激黑素細胞增殖、誘導(dǎo)T細胞凋亡、刺激相關(guān)細胞因子產(chǎn)生等有關(guān)。與窄譜中波紫外線(NB-UVB)比較，其能量高出至少10倍且光純度高，縮短了治療周期，從而在一定程度上降低了NB-UVB引起的光老化和誘發(fā)皮膚腫瘤的危險性[6]。他克莫司是一種免疫抑制劑，一方面抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，進而抑制T細胞活性和各種細胞因子產(chǎn)生，間接促使黑素細胞增殖產(chǎn)生色素；另一方面刺激角質(zhì)形成細胞而促進黑素細胞生長，有利于黑素細胞遷移[7]。

國內(nèi)文獻報道[8]，單純應(yīng)用他克莫司軟膏治療33例白癜風患者有效率達60.49%，且顏面部位效果好于其他部位皮損；也有報道[9]研究單純應(yīng)用308 nm準分子激光治療白癜風，面、頸部44.44%的白斑復(fù)色率>50%，其中痊愈率達21.21%。而對于308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司治療白癜風與單純應(yīng)用308 nm準分子激光或者他克莫司的療效比較說法不一。本次研究采用308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏治療面部白癜風，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療能夠提高紫外線抵抗區(qū)的療效，且不良反應(yīng)少、見效快。

本次研究結(jié)果顯示眼周、面頰、鼻部復(fù)色要好于額部、耳部、口周，可能因為眼周、面頰、鼻部對紫外線更敏感，黑素細胞含量較高；額部、耳部由于遮蓋療效稍差；口唇黏膜黑素細胞含量少，復(fù)色最差。既往報道針對面部整體進行分析較多，本次我們將不同解剖區(qū)域出現(xiàn)不同反應(yīng)可能的相關(guān)因素進行分析，樣本量、統(tǒng)計學過程等均可能對本次結(jié)果產(chǎn)生影響。兒童及青年治療效果相對較好；疾病病期越長，治療效果越差；5.52%的白斑伴有白色毛發(fā)，治療總有效率為24.44%。有報道稱，白色毛發(fā)中仍有少量黑素細胞存在，阻礙激光刺激黑素細胞增殖和黑素細胞從毛囊遷移到表皮，從而影響復(fù)色。Percivalle等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著治療次數(shù)的增加，累積劑量增加，療效增加，但是在治療一定次數(shù)后出現(xiàn)平臺期?？赡苡捎谛┝磕芰靠梢源龠M黑素細胞增殖，而大劑量誘導(dǎo)發(fā)生氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量活性氧簇(ROS)和局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚微環(huán)境變化，影響復(fù)色。在本次研究中，治療次數(shù)與療效大體呈正比，而治療到21-25次時出現(xiàn)平臺期；我們還發(fā)現(xiàn)形狀較為規(guī)則的白斑療效明顯差于不規(guī)則的白斑，然而我們并不能確定不規(guī)則白斑是否由自發(fā)復(fù)色而來。綜上所述，308 nm準分子激光聯(lián)合他克莫司軟膏可作為面部白癜風患者首選的治療方法之一。

[1] 王慧娟,任雷生,于子紅,等.308 nm準分子光聯(lián)合吡美莫司乳膏治療白癜風療效觀察[J].中國麻風皮膚病雜志,2014,30(2):95-97.

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(收稿：2016-01-15修回：2016-02-26)

Assessment of the 308 nm excimer laser combined with topical tacrolimus in the treatment of facial vitiligo

FAYing1,2,LIUHuaxu2.

1.SchoolofMedicineandLifeSciences,UniversityofJinan-ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.ShandongProvincialInstituteofDermatologyandVenereology,ProvincialAcademyofMedicalScience,Jinan250022,China

Correspondingauthor:LIUHuaxu,E-mail:liueternal@163.com

Objective: To assess the efficacy of 308 nm excimer laser combined with topical tacrolimus in the treatment of facial vitiligo. Methods: Six hundred and fifty six patients were treated with topical tacrolimus twice a day and 308 nm excimer laser once or twice a week for 30 times. The patients were followed up for 1 year. Results: The total effective rate of 1630 lesions was 47.12%. The effective rate of the lesions with a duration of illness less than 2 years was 58.10%, which was higher than that for the lesions with a duration of illness more than 2 years (16.6%), with a significant difference (P<0.001). The curative effect for the lesion in the periocular area was 54.96%, while the effect for the perioral lesions was 40.22%, with a significant difference between the two groups (P<0.001). Conclusion: The therapeutic effect of 308 nm excimer laser combined with tacrolimus in the treatment of facial vitiligo depends on the duration and location of the lesion.

vitiligo; 308 nm excimer laser; tacrolim

國家自然科學基金(編號：81271773)

1濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，濟南，250062

2山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

劉華緒，E-mail: liuetemal@163.com