劉殿卿，李淑英

（1.華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北唐山063000；2.唐山市婦幼保健院檢驗(yàn)科，河北唐山063000）

手足口病患兒機(jī)體兒茶酚胺類激素水平的研究

劉殿卿1，2，李淑英1

（1.華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北省慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，唐山市慢性病臨床基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河北唐山063000；2.唐山市婦幼保健院檢驗(yàn)科，河北唐山063000）

目的 通過比較手足口病患兒機(jī)體兒茶酚胺類激素的水平及變化規(guī)律，探討此類激素在手足口病患兒疾病發(fā)展過程中引起呼吸循環(huán)衰竭的病理生理機(jī)制。方法 篩選2014年6月至9月唐山市婦幼保健院收治的146例手足口病患兒為研究對(duì)象，將患兒分為3組：普通組、重癥組、危重癥組，所有患兒行腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）的檢測(cè)。對(duì)照組為本院兒童保健科門診體檢健康兒童。結(jié)果 危重癥組、重癥組患兒血清3種兒茶酚胺水平均明顯高于普通組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。危重癥組患兒血清NE，DA水平與重癥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。普通組患兒血清兒茶酚胺水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。危重癥組患兒尿液DA水平明顯高于普通組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 手足口病普通病例存在向重癥發(fā)展的可能，對(duì)手足口發(fā)病期患兒進(jìn)行兒茶酚胺類激素的檢測(cè)，有助于對(duì)病情的評(píng)估，可以作為疾病進(jìn)展的預(yù)警指標(biāo)。

手足口病； 兒茶酚胺； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是由多種腸道病毒感染引起的嬰幼兒常見急性傳染病，以柯薩奇病毒A16型（Coxsackie A16）和腸道病毒71型（enterovirus71，EV71）最為常見，世界絕大部分地區(qū)均有流行。自1981年我國(guó)首次報(bào)道手足口病以來，多個(gè)省市均發(fā)生過手足口病的流行。近幾年，多個(gè)地區(qū)更是發(fā)生了疫情的暴發(fā)流行，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量相同病例，重癥病例和死亡病例也不斷增加，引起了衛(wèi)生相關(guān)部門的高度重視。目前，我國(guó)手足口病還處于流行期，死亡病例時(shí)有發(fā)生，防控工作仍十分嚴(yán)峻。

大多數(shù)手足口病患兒癥狀輕微，以發(fā)熱、手、足、口腔等部位的皰疹、斑丘疹為主要特征，預(yù)后良好，個(gè)別病例可發(fā)展為重癥，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）感染及呼吸循環(huán)障礙，引起無菌性腦膜炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著我國(guó)兒童的生命健康。其中神經(jīng)源性肺水腫和心肺衰竭是引起手足口病患兒死亡的主要原因。

關(guān)于手足口病所致神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）和呼吸循環(huán)障礙，目前認(rèn)為與病毒入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)后引起顱內(nèi)壓升高，腦血流量急劇減少和下丘腦功能紊亂等一系列病理變化，其結(jié)果導(dǎo)致交感神經(jīng)的過度興奮，使兒茶酚胺大量釋放，造成機(jī)體一系列的病理?yè)p傷有關(guān)。由于手足口病患兒的易感性和極易發(fā)展為重癥，因此在發(fā)病初期如果能夠?qū)κ肿憧诓∵M(jìn)展為重癥的危險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)價(jià)并及時(shí)給予早期干預(yù)，對(duì)改善疾病預(yù)后、提高患兒生命質(zhì)量至關(guān)重要。本文通過檢測(cè)手足口病患兒機(jī)體兒茶酚胺類激素水平，探討不同嚴(yán)重程度的手足口病患兒機(jī)體兒茶酚胺類激素的變化，以期尋找早期識(shí)別手足口病病情惡化的監(jiān)測(cè)手段，及時(shí)干預(yù)，提高治療效果。

材料和方法

1 一般資料

選擇2014年6月至2014年9月在唐山市婦幼保健院住院的146例HFMD患兒作為研究對(duì)象。其中，男89例，女57例。年齡在6個(gè)月至6歲。所有研究對(duì)象均符合衛(wèi)生部頒發(fā)的《手足口病診療指南（2010年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)的臨床分類將研究對(duì)象分為普通組104例（男62例，女42例）、重癥組29例（男19例，女10例）和危重癥組13例（男8例，女5例）。另選同期唐山市婦幼保健院兒童保健科健康體檢兒童30例（男15例，女15例，平均年齡22.9個(gè)月），為對(duì)照組。

2 臨床分類

普通病例：手、足、口、臀部皮疹，伴或不伴發(fā)熱；重型病例：出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。如：精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動(dòng)，肌陣攣、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失；危重型病例：出現(xiàn)下列情況之一者①頻繁抽搐、昏迷、腦疝。②呼吸困難、紫紺、血性泡沫痰、肺部啰音等。③休克等循環(huán)功能不全表現(xiàn)；所有患兒均按照臨床表現(xiàn)和病情進(jìn)展予以分期。

3 標(biāo)本的采集與保存

普通組患兒于入院后次日清晨空腹采集靜脈血，并留取尿液，重癥組、危重癥組患兒在其病程急性期采集靜脈血，并留取尿液。對(duì)照組于體檢當(dāng)日空腹采集靜脈血，同時(shí)留取尿液。靜脈血用EDTAK2真空無菌抗凝管采集3mL，應(yīng)注意避免溶血，3000 r/min低溫離心15 min分離出血漿后，立即進(jìn)行測(cè)定，如不能立即測(cè)定應(yīng)置于-20℃冰箱中冷凍保存，避免反復(fù)凍融，一個(gè)月內(nèi)檢測(cè)完畢，標(biāo)本溶血、黃疸、和脂血應(yīng)棄用。尿液標(biāo)本采集5mL，置于密閉式尿樣采集管內(nèi)，1h內(nèi)檢測(cè)完畢。

4 方法

采用ELISA雙抗夾心法檢測(cè)血清和尿液E、NE、DO的水平，該試劑盒由德國(guó)IBL生產(chǎn)，深圳科潤(rùn)達(dá)生物工程有限公司分裝。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

危重癥組、重癥組患兒血清3種兒茶酚胺水平均明顯高于普通組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。危重癥組患兒血清NE，DA水平與重癥組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。普通組患兒血清兒茶酚胺水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1；危重癥組患兒尿液DA水平明顯高于普通組、對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1　手足口病發(fā)病期各組患兒與對(duì)照組兒童血清CA的水平（pg/mL）

表2　手足口病發(fā)病期各組患兒與對(duì)照組兒童尿CA的水平（ng/mL）

討論

大多數(shù)手足口病呈良性臨床過程，少數(shù)病例可出現(xiàn)腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、呼吸循環(huán)障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，其中神經(jīng)源性肺水腫和呼吸循環(huán)衰竭是危重癥患兒的重要致死原因。目前，手足口病并發(fā)急性肺水腫機(jī)制尚不清楚，研究發(fā)現(xiàn)手足口病感染發(fā)生急性肺水腫和心肺衰竭的患者幾乎均有腦干炎癥和神經(jīng)元壞死灶影像學(xué)表現(xiàn)［2-4］。大量組織病理學(xué)和病理尸解結(jié)果也證實(shí)，手足口病并發(fā)急性肺水腫，呼吸循環(huán)衰竭是神經(jīng)源性的［5］。還有研究發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒并發(fā)呼吸循環(huán)衰竭，多數(shù)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，尤其集中在腦干［6］，由此可以推測(cè)可能為CNS損傷后，伴隨著神經(jīng)調(diào)節(jié)和體液調(diào)節(jié)的紊亂，這些通過直接或間接途徑對(duì)呼吸以及心血管系統(tǒng)產(chǎn)生綜合作用，造成心肺功能的紊亂，同時(shí)細(xì)胞因子的釋放也在其形成和進(jìn)展中發(fā)揮了重要作用。主要體現(xiàn)在CNS損傷引起機(jī)體的病理性應(yīng)激反應(yīng)，激活藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸，導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂［7］。藍(lán)斑核是位于腦干去甲腎上腺素神經(jīng)元最密集的區(qū)域，與應(yīng)激密切相關(guān)，受到刺激后能引起兒茶酚胺釋放增加［8］。手足口重癥、危重癥感染患兒由于CNS受累，出現(xiàn)病理性應(yīng)激反應(yīng)，交感神經(jīng)過度興奮，兒茶酚胺類激素大量釋放，全身血流動(dòng)力學(xué)急劇變化，體循環(huán)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)，同時(shí)肺部毛細(xì)血管通透性增加，形成急性肺出血、肺水腫［9］。此外交感神經(jīng)釋放出大量的兒茶酚胺對(duì)心血管系統(tǒng)的影響也極為嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為心肌微循環(huán)障礙和心肌的器質(zhì)性病變，充分顯示了兒茶酚胺對(duì)心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重毒性作用［10-11］。此外還有很多文獻(xiàn)報(bào)道，重癥顱腦損傷后腦及血中CA含量異常升高，并對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一系列病理變化，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響。由此可以證實(shí)，手足口患兒發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭可能與兒茶酚胺的代謝紊亂以及兒茶酚胺的損傷作用密切相關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，普通組患兒血清兒茶酚胺水平與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，普通組患兒處于手足口病出疹期，雖然無神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，臨床上認(rèn)為無中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染，但普通組中仍有一定比例患兒的兒茶酚胺水平比正常對(duì)照組高，由此可以推斷此期部分患兒病毒已累及神經(jīng)系統(tǒng)，但處于受累初期，臨床癥狀表現(xiàn)的不典型。危重癥組、重癥組患兒血清3種CA水平均明顯高于普通組、對(duì)照組，由于重癥組患兒屬于神經(jīng)系統(tǒng)受累期，此期患兒存在多種神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥表現(xiàn)，有無菌性腦膜炎、腦干腦炎、小腦炎、弛緩性麻痹癱瘓，其中以腦干腦炎的患兒最為嚴(yán)重，本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，此期大部分病例中患兒機(jī)體CA的水平已有所升高，但程度與普通組相當(dāng)，推測(cè)這部分患兒尚未累及腦干，部分病例血清CA水平含量顯著高于普通組患兒，神經(jīng)癥狀的體征更加嚴(yán)重，這可能提示重癥組患兒病程正在向危重癥發(fā)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生更進(jìn)一步的損害，可能累及腦干。危重癥組患兒血清NE，DA水平比重癥組有更顯著的升高，因此可以推斷，隨著病情的發(fā)展，神經(jīng)系統(tǒng)受累更加嚴(yán)重，機(jī)體交感神經(jīng)興奮程度不斷提高，血漿CA水平進(jìn)行性升高，最終產(chǎn)生“交感風(fēng)暴”［12］，導(dǎo)致了呼吸循環(huán)衰竭的發(fā)生。由此可見交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，繼而兒茶酚胺釋放過多，是導(dǎo)致手足口病患兒發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）、呼吸循環(huán)衰竭的重要發(fā)病機(jī)制之一［13］。本研究中，僅有危重癥組患兒尿液DA水平明顯高于普通組、對(duì)照組，尿E，NE水平變化不顯著，推測(cè)由于各組研究對(duì)象尿量變化很大，采集隨機(jī)尿液不能準(zhǔn)確評(píng)估機(jī)體兒茶酚胺的排出量，所以如何準(zhǔn)確評(píng)估機(jī)體尿兒茶酚胺的排出量，有待進(jìn)一步的探討。

綜上所述，手足口病患兒病情的惡化程度與腦組織的病理、生理改變以及腦及血中兒茶酚胺的損傷作用密切相關(guān)。對(duì)手足口患兒進(jìn)行血清兒茶酚胺的檢測(cè)，并及時(shí)防止兒茶酚胺的損傷作用，不但可以監(jiān)測(cè)病情的變化，而且也有可能為臨床救治重癥手足口病提供新的途徑，從而對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.手足口病診療指南（2010年版）.柳州醫(yī)學(xué)，2012，25（2）：140-143.

［2］Fu Y C，Chi C S，Chiu Y T，etal.Cardiaccomplicationsof enterovirus rhomb-encephalitis.Arch Dis Child，2004，89（4）：368-373.

［3］Jang S，Suh S，Ha S M，etal.Enterovirus71-related encephalomyelitis：usual and unusual magnetic resonance imaging findings.Neuroradiology，2012，54（3）：239-245.

［4］Tu Y F，Lin C H，Lee H T，et al.Elevated cerebrospinal fluid endothelin 1associated withneurogenic pulmonary edema in children with enterovirus 71 encephalitis.Int J Infect Dis，2015，34：105-111.

［5］Wei D，Li K X，Chen E.Autopsyreportoftwocaseswith enterovirus type 71 infection brainstem encephalitis and literature review.Chin J Pediatr，2010，48（3）：220-223.

［6］Zeng H，Wen F，Gan Y，et al.MRIandassociatedclinical characteristics of EV71-induced brainstem encephalitis in children with hand-foot-mouth disease.Neuroradiology，2012，54（6）：623-630.

［7］Lee T C，Guo H R，Su H J，et al.Diseases caused by enterovirus 71 infection.Pediatr Infect Dis J，2009，28（10）：904-910.

［8］Mazei-Robison M S，Nestler E J.Opiate-induced molecular and cellular plasticity of ventral tegmental area and locus coeruleus catecholamine neurons.Cold Spring Harb Perspect Med，2012，2（7）：a012070.

［9］王紀(jì)文，薛寧，孫若鵬.腸道病毒71型感染的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)及其心肺衰竭的發(fā)生機(jī)制.中華兒科雜志，2009，47（8）：584-587.

［10］李瑾，沙杜鵑，李啟明，等.動(dòng)脈瘤破裂性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后血漿兒茶酚胺的含量變化及其與神經(jīng)源性肺水腫發(fā)生的關(guān)系.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（15）：1204-1206.

［11］宋遠(yuǎn)斌，陳志江，曾其毅，等.腸道病毒71型感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷機(jī)制的研究進(jìn)展.實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（22）：1765-1767.

［12］董云，馬駿，付素珍，楊勇.交感風(fēng)暴的研究進(jìn)展.海南醫(yī)學(xué)，2014，25（5）：703-706.

［13］Zhou L，Li Y，Mai Z，et al.Clinical feature of severe hand，foot and mouth disease with acute pulmonary edema in pediatric patients.Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.2015，27（7）：563-567.

（潘子昂編輯）

Study on Catecholamine Hormone Levels in Children with Hand-Foot-and-Mouth Disease

LIU Dian-qing，LI Shu-ying
（Hebei Key Laboratory for Chronic Diseases，Tangshan Key Laboratory for Preclinical and Basic Research on Chronic Diseases，School of Basic Medical Sciences，North China University of Science and Technology，Tangshan 063000，China）

Objective To compare the levels and the changes of catecholamine hormones in children with handfoot-and-mouth disease，and discuss the pathophysiological mechanism of the hormones in the development of respiratory and circulatory failure in children with hand-foot-and-mouth disease.Methods We enrolled 146 patients with hand-foot-and-mouth disease from September to June 2014 and divided them into 3 groups：normal group，severe group，and critical illness group.All children were detected by epinephrine，norepinephrine（NE）and dopamine（DA）.The control group was from Child Healthcare Department in our hospital.Results The serum levels of 3 kinds of catecholamines in the critical illness group and the severe group were significantly higher than those in the normal group and the control group.The difference was statistically significant（P＜0.05）.NE and DA levels in the critical illness group were significantly higher than that in the severe group（P＜0.05）.There was no difference in serum catecholamine levels between the normal group and the control group（P＞0.05）.The level of urine DA in the critical illness group was significantly higher than that in the normal group and the control group（P＜0.05）.Conclusion Any normal cases of hand-foot-and-mouth disease can develop into severe cases.The detection of catecholamine hormones in the patients with hand-foot-and-mouth disease is helpful to the evaluation of the disease，and can be used as an early warning indicator of the disease progression.

Hand foot mouth disease； Catecholamine； Central nervous system

10.11748/bjmy.issn.1006-1703.2016.09.020

2015-12-15；

2016-07-19

河北省留學(xué)回國(guó)人員科技活動(dòng)資助項(xiàng)目（C20140059）；河北省教育廳項(xiàng)目（ZD2016003）

劉殿卿，男，主管檢驗(yàn)師，碩士研究生，E-mail：liudian5919@sina.com

李淑英，女，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：lsy5001@sina.com