加味柴胡疏肝散對(duì)卒中后抑郁的療效評(píng)價(jià)

崔 懿 楊繼兵

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加味柴胡疏肝散對(duì)卒中后抑郁的療效評(píng)價(jià)

崔 懿1楊繼兵2△

目的 觀察加味柴胡疏肝散對(duì)卒中后抑郁的療效。方法 將60例卒中后抑郁患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，對(duì)照組予草酸艾司西酞普蘭，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予加味柴胡疏肝散，療程6周，觀察治療前后HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分及血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，血清鐵蛋白(SF)水平。結(jié)果 兩組患者在治療6周后，試驗(yàn)組有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分、血清hs-CRP水平均較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間對(duì)比，試驗(yàn)組的HAMD量表評(píng)分、血清hs-CRP水平改善效果較對(duì)照組好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；NIHSS評(píng)分比較無顯著差異(P>0.05)；血清鐵蛋白水平兩組治療前后對(duì)比、治療后兩組間對(duì)比均未發(fā)現(xiàn)有顯著差異(P>0.05)。結(jié)論 加味柴胡疏肝散聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)卒中后抑郁有確切臨床療效，且能有效降低血清hs-CRP水平，但降低SF水平效果并不確切。

卒中后抑郁；加味柴胡疏肝散；草酸艾司西酞普蘭；hs-CRP；鐵蛋白

腦卒中是發(fā)病率、死亡率、致殘率以及復(fù)發(fā)率都很高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。腦卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是腦卒中發(fā)病后出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，約25%的患者發(fā)生在腦卒中急性期，約50%的患者在腦卒中后6個(gè)月左右發(fā)病[2]，可導(dǎo)致患者神經(jīng)功能恢復(fù)的延緩，影響生活質(zhì)量，甚至增加病死率[3]。本病是“郁證”與“中風(fēng)”的合病。本研究主要探討加味柴胡疏肝散聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭對(duì)PSD患者神經(jīng)功能的影響及與血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及血清鐵蛋白水平變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年8月—2016年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的腦梗死后出現(xiàn)抑郁的患者共60例。按照收住順序隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。兩組基本情況見表1。

表1 治療前兩組基本情況比較 (例，

注：試驗(yàn)組與對(duì)照組相比,P>0.05

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀及體征、顱腦CT或MRI證實(shí)，符合1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)腦血管病會(huì)議制定的《腦卒中病的診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]；②符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)(第3版)[5]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[6]；②“郁證”診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有其他可導(dǎo)致抑郁癥的疾?。虎谏w征不穩(wěn)定者；③卒中后嚴(yán)重失語及失認(rèn)狀態(tài)，無法正常溝通者；④ HAMD量表評(píng)分>35分者；⑤臨床診斷排除抑郁癥者；⑥試驗(yàn)期間服用其他抗抑郁癥藥物或者對(duì)抑郁癥病情有影響的藥物；⑦依從性差，無法按規(guī)定定時(shí)定量用藥者；⑧拒服中藥者；⑨自殺傾向強(qiáng)烈者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 針對(duì)腦卒中給予常規(guī)治療，包括抗血小板、腦保護(hù)、營養(yǎng)神經(jīng)、控制危險(xiǎn)因素、神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練等。并加用來士普草酸艾司西酞普蘭片(10 mg qd)。

1.4.2 試驗(yàn)組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上再加服加味柴胡疏肝散(柴胡15 g，天麻10 g，制香附10 g，川芎6 g，枳殼6 g，炒陳皮6 g，芍藥15 g，甘草6 g，再根據(jù)癥狀加味)煎服，每日1劑，分2次服用，兩組均以6周為一個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) 所有患者于治療前、治療6周后分別采用HAMD量表評(píng)價(jià)抑郁癥狀、美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS)評(píng)定神經(jīng)功能；并抽取空腹肘靜脈血檢測血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，血清鐵蛋白(SF)。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)HAMD量表評(píng)分減分率評(píng)定療效[8]。痊愈：HAMD量表減分率≥75%；顯效：HAMD量表減分率≥50%；有效：HAMD量表減分率≥25%；無效：HAMD量表減分率<25%。總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較 治療前兩組HAMD量表評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周后，兩組HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療6周后兩組間NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而HAMD量表評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組患者治療前后HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分比較 (例，

注：與治療前相比，1)P<0.05；治療后與對(duì)照組相比，2)P<0.05；治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，3)P>0.05

2.2 兩組療效比較 試驗(yàn)組有效率為93%，高于對(duì)照組的有效率83%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較 (例，%)

2.3 治療前后兩組血清hs-CRP、鐵蛋白水平比較 治療前各組hs-CRP、鐵蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6周后，兩組與治療前相比，hs-CRP均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間比較試驗(yàn)組hs-CRP降低更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而血清鐵蛋白比較中，不管治療前與治療后相比，還是試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，均未發(fā)現(xiàn)有顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者治療前后血清hc-CRP及SF水平比較 (例，

注：與治療前相比，1)P<0.05；治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，2)P<0.05；與治療前相比，3)P>0.05；治療后試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，4)P>0.05

2.4 不良反應(yīng) 兩組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

卒中后抑郁(PSD)是以情緒低落、興趣喪失等情感障礙為特征的腦卒中后最常見的并發(fā)癥之一[9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是“郁證”與“中風(fēng)”的合病，病因主要是情志不舒、肝氣郁滯，治當(dāng)以順氣為先，行疏肝解郁之法?！端貑枴酚性疲骸澳居暨_(dá)之”?！毒霸廊珪匪d柴胡疏肝散，具疏肝理氣解郁之功，兼養(yǎng)肝和胃之力，是本病對(duì)癥之方。本方以柴胡疏肝散為基(柴胡15 g，天麻10 g，制香附 10 g，川芎6 g，枳殼6 g，炒陳皮6 g，芍藥15 g，甘草6 g)，方中柴胡為君，疏肝解郁；香附、川芎共為臣，可理氣止痛，活血行氣，兼助柴胡疏肝之功；陳皮、枳殼、芍藥為佐，可理氣行滯，養(yǎng)血柔肝；甘草為使，調(diào)和諸藥。在基本方基礎(chǔ)上，若肝氣犯胃，伴反酸燒心，或有噯氣者，可加旋覆花、赭石；若伴有大便稀溏，或時(shí)有腹痛不適者，可加厚樸、茯苓；伴有胸脅悶痛者，加當(dāng)歸、郁金。

選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)是目前臨床治療抑郁癥的一線藥物，西酞普蘭為其代表藥物之一，其良好的治療效果在諸多臨床研究中得到肯定，且不良作用較小。草酸艾司西酞普蘭較西酞普蘭對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的親和力更強(qiáng)，抑制5-HT再攝取作用更佳，且起效更迅速。白樹新等[10]將草酸艾司西酞普蘭與鹽酸帕羅西汀相比較，兩者療效相當(dāng),但不良反應(yīng)少。蔣榮泉等[11]研究表明，艾司西酞普蘭的耐受性好，不良反應(yīng)少。高學(xué)軍等[12]對(duì)90例卒中后抑郁患者的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，艾司西酞普蘭不僅可以改善PSD患者的抑郁狀態(tài)，甚至能促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。

本研究中，兩組患者在治療6周后，其HAMD量表評(píng)分、NIHSS評(píng)分均較治療前下降明顯，表明患者無論是僅接受高選擇性5-HT再攝取抑制劑治療，還是聯(lián)合加味柴胡疏肝散治療，均能有效改善抑郁癥狀，且有助于神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)；同時(shí)兩組在治療6周后對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的HAMD量表評(píng)分改善效果較之單用草酸艾司西酞普蘭更好，療效肯定；NIHSS評(píng)分比較中雖然結(jié)果未能有顯著差異(P=0.065>0.05)，但P值接近于0.05，因此中西醫(yī)結(jié)合治療是否能比單用西藥治療對(duì)NIHSS評(píng)分的改善效果更佳，還有待更高質(zhì)量的大樣本研究。

本研究中血清hs-CRP水平在治療后均得到了不同程度的下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明PSD經(jīng)治療后患者抑郁狀態(tài)的好轉(zhuǎn)與hs-CRP水平的下降相關(guān)。目前PSD的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，Spalletta等[13]認(rèn)為腦卒中促使某些炎性介質(zhì)譬如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1等釋放，這些炎性介質(zhì)對(duì)單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)長期的刺激并產(chǎn)生一定的毒性作用，從而導(dǎo)致其功能下降，致使抑郁癥發(fā)生。Maes[14]亦認(rèn)為炎癥反應(yīng)及細(xì)胞免疫活化是引發(fā)PSD的關(guān)鍵。hs-CRP 是一種急性時(shí)相蛋白，當(dāng)機(jī)體早期應(yīng)對(duì)組織損傷或者感染等危害時(shí)，hs-CRP能夠做出非特異性的免疫反應(yīng)，也常被用作預(yù)測心腦血管疾病的血清標(biāo)志物[15,16]。近期，Rui-rui Yang[17]的研究發(fā)現(xiàn)血清hs-CRP水平與卒中后抑郁的發(fā)生之間存在明確的正相關(guān)關(guān)系，本研究也得到了類似結(jié)果。且試驗(yàn)組血清hs-CRP水平下降較對(duì)照組顯著，說明加味柴胡疏肝散在聯(lián)合5-HT再攝取抑制劑類藥物治療卒中后抑郁中發(fā)揮了巨大作用。

血清鐵蛋白，同樣作為一種急性時(shí)相蛋白，可以反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)狀況[18,19]。White等研究發(fā)現(xiàn)卒中后氧化應(yīng)激水平明顯增高，包括氧自由基及某些離子的釋放增加[20]，尤其是鐵離子，作為強(qiáng)氧化劑可以通過催化生成氧自由基來致使機(jī)體損傷[21,22]。而Conrad等發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄及合成受到氧化應(yīng)激的調(diào)控。先前有研究顯示，卒中患者體內(nèi)血清鐵蛋白的含量高于正常人群[23]。女性中血清鐵蛋白水平與hs-CRP水平呈現(xiàn)明顯相關(guān)性[19]。近期，Zhu等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在PSD患者中，血清鐵蛋白與hs-CRP水平存在明確正相關(guān)，因此我們推測血清鐵離子水平可能可以用來評(píng)估PSD的病情進(jìn)展及療效。遺憾的是，在本次研究中，無論治療前與治療后相比，還是試驗(yàn)組與對(duì)照組相比，均未發(fā)現(xiàn)有顯著差異(P>0.05)，但治療后血清鐵蛋白水平確實(shí)較治療前有所降低，未能有顯著差異可能與隨訪時(shí)限較短有關(guān)。血清鐵蛋白與PSD之間的相關(guān)性還有待更大樣本、更長隨訪時(shí)間的研究發(fā)現(xiàn)。

遺憾的是，本次研究納入病例較少，且排除了重度抑郁患者及溝通障礙者，不免對(duì)研究結(jié)果造成影響，希望今后能有更高質(zhì)量、大樣本的研究。

綜上所述，加味柴疏肝散聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭能有效改善卒中后抑郁患者的抑郁情緒，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，降低血清hs-CRP 水平，改善卒中導(dǎo)致的炎癥損傷，對(duì)卒中后抑郁治療效果較好。

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1.南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生2013級(jí)(南京 210046)；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院(南京 210046)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.017

1003-8914(2016)-24-3574-04

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2016-06-27)