邢云超,熊耕硯,方 東,張 爭(zhēng),蔡 林,張 雷,何志嵩,李學(xué)松,周利群
(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科,北京大學(xué)泌尿外科研究所,國(guó)家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心,北京 100034)
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·論著·
上尿路尿路上皮癌術(shù)前預(yù)后相關(guān)因素分析及初步風(fēng)險(xiǎn)分層模型構(gòu)建
邢云超,熊耕硯,方 東,張 爭(zhēng),蔡 林,張 雷,何志嵩,李學(xué)松△,周利群△
(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科,北京大學(xué)泌尿外科研究所,國(guó)家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心,北京 100034)
目的:分析上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)患者的術(shù)前預(yù)后因子,并構(gòu)建適合中國(guó)患者的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。方法:收集北京大學(xué)第一醫(yī)院2003年至2013年的686例UTUC患者的臨床和隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果:686例患者中,男性303例(44.2%),女性383例(55.8%),術(shù)后高分期(T3和T4)腫瘤203例(29.6%),高分級(jí)(G3)腫瘤300例(43.7%),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)54例(7.9%),其中,腎盂腫瘤、腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm、腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)≥30 mL/min和男性與術(shù)后腫瘤高分期相關(guān);輸尿管腫瘤、腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm、沒(méi)有吸煙史與術(shù)后腫瘤高分級(jí)相關(guān);腎盂腫瘤、腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm和術(shù)前貧血與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)?;颊叩钠骄S訪時(shí)間65個(gè)月,其間有208例(30.3%)患者死于腫瘤,210例(30.6%)患者出現(xiàn)了膀胱復(fù)發(fā),其中腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm(P=0.001)、伴隨同側(cè)腎積水(P=0.041)和術(shù)前貧血(P=0.001)是患者術(shù)后腫瘤特異性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,輸尿管腫瘤(P=0.04)、多發(fā)腫瘤(P=0.005)和術(shù)前血肌酐含量大于133 μmol/L(P=0.036)是患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論:在UTUC患者常見(jiàn)的術(shù)前臨床參數(shù)中,腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm、伴隨同側(cè)腎積水和術(shù)前貧血與術(shù)后腫瘤特異性生存呈獨(dú)立相關(guān),輸尿管腫瘤、多發(fā)腫瘤和術(shù)前血肌酐大于133 μmol/L與術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)呈獨(dú)立相關(guān)?;谶@些術(shù)前預(yù)后因素構(gòu)建的中國(guó)患者術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng),可以幫助臨床醫(yī)生在術(shù)前就對(duì)患者進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,并指導(dǎo)后續(xù)的臨床治療。
尿道上皮;癌,移行細(xì)胞;腫瘤復(fù)發(fā),局部;預(yù)后;危險(xiǎn)因素
上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)指發(fā)生于腎盂和輸尿管的尿路上皮惡性腫瘤,其發(fā)病率約占全部尿路上皮癌的5%~10%,中國(guó)人群UTUC發(fā)病率略高于西方[1]。患側(cè)腎輸尿管全長(zhǎng)+膀胱袖狀切除(radical nephroureterectomy, RNU)被公認(rèn)為是治療UTUC手術(shù)的金標(biāo)準(zhǔn),但由于UTUC本身的多中心性,即使在RNU術(shù)后,膀胱復(fù)發(fā)率也高達(dá)20%~40%,T2和T3期UTUC患者的5年腫瘤特異性生存率均小于50%,而T4期患者更是不足10%[2]。
在現(xiàn)有的醫(yī)療水平下,如果能對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,就可以幫助臨床醫(yī)生更加合理地選擇治療方案,避免過(guò)度治療或是治療不足,并改善患者預(yù)后。當(dāng)前臨床上使用的預(yù)后模型大多來(lái)自美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)(American Urological Association,AUA)和歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology,EAU)的指南[1],它們都是基于西方人群中UTUC患者的術(shù)后臨床病理資料建立的,而事實(shí)上,相對(duì)于術(shù)后模型,術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更有利于指導(dǎo)臨床治療[3-4],而且中西方UTUC患者之間在發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特點(diǎn)、腫瘤特征及預(yù)后影響因素等方面存在較多的差異,但是由于UTUC的發(fā)病率較低,國(guó)內(nèi)在這一領(lǐng)域的研究不多,所以當(dāng)前急需建立一個(gè)適合于中國(guó)UTUC患者的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估系統(tǒng)。
本次入組的研究對(duì)象均為2003年至2013年在北京大學(xué)第一醫(yī)院確診為UTUC并且接受了手術(shù)治療的患者,排除術(shù)前有膀胱癌病史、臨床資料不完整和失訪的患者,最終有686例患者納入本次研究。
手術(shù)方式包括開(kāi)放式或者是腹腔鏡輔助的腎、輸尿管全長(zhǎng)切除和輸尿管部分切除(對(duì)側(cè)腎功能不全或是孤立腎的患者),術(shù)后組織標(biāo)本均送病理檢查,腫瘤分期和分級(jí)分別以2002年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)的惡性腫瘤TNM分期和1973年WHO的腫瘤分級(jí)為標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。
本研究分析的術(shù)前臨床參數(shù)共有12項(xiàng),其中腫瘤位置(腎盂或輸尿管)、腫瘤方位(左側(cè)或右側(cè))、腫瘤體積(最大長(zhǎng)徑)、腫瘤是否多發(fā)、是否伴隨同側(cè)腎積水由術(shù)前影像檢查結(jié)果來(lái)確定,吸煙史、飲酒史、性別和年齡由門(mén)診問(wèn)診獲得,術(shù)前腎功能根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)大小確定(以30 mL/min為界分為兩組)[7],術(shù)前貧血、術(shù)前血肌酐含量(以133 μmol/L為界分成兩組)由術(shù)前血常規(guī)檢查確定。
從手術(shù)后即開(kāi)始隨訪,前兩年每3個(gè)月隨訪一次,之后每年隨訪一次,方法包括電話隨訪和門(mén)診隨訪。把患者腫瘤特異性死亡和術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)定義為終點(diǎn)事件,并分析與患者腫瘤特異性生存(cancer-specific survival, CSS)和膀胱無(wú)復(fù)發(fā)生存(bladder recurrence-free survival, BRFS)相關(guān)的預(yù)后因素。
單因素和多因素的二元Logistic回歸模型用來(lái)分析與腫瘤3個(gè)惡性指標(biāo)(高分期:T3和T4,高分級(jí):G3,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:N1)相關(guān)的預(yù)測(cè)因子,單因素和多因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用來(lái)篩選和患者CSS以及BRFS相關(guān)的預(yù)后因素(首先由單因素分析來(lái)進(jìn)行初步篩選,然后將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再進(jìn)行多因素分析,最后確定獨(dú)立預(yù)后因子),不同風(fēng)險(xiǎn)組間生存率的比較采用Kaplan-Meier法和Log-Rank檢驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件,雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
入組本次研究的686例UTUC患者中,男性303例(44.2%),女性383例(55.8%)。術(shù)后組織病理結(jié)果顯示:高分期(T3和T4)腫瘤有203例(29.6%), 高分級(jí)(G3)腫瘤有300例(43.7%),淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)有54例(7.9%)?;颊咂骄S訪時(shí)間為65個(gè)月,在隨訪期間,有208例(30.3%)患者死于腫瘤,210例(30.6%)患者出現(xiàn)了膀胱復(fù)發(fā)。686例UTUC患者其他的臨床參數(shù)見(jiàn)表1。
與腫瘤惡性程度相關(guān)的術(shù)前臨床參數(shù)如表2所示,其中腫瘤位于腎盂(P=0.001)、最大長(zhǎng)徑大于5 cm(P=0.001)、eGFR ≥30 mL/min(P=0.002)、男性(P=0.008)與術(shù)后腫瘤高分期相關(guān);腫瘤位于輸尿管(P=0.003)、最大長(zhǎng)徑大于5 cm(P=0.022)、沒(méi)有吸煙史(P=0.001)與術(shù)后腫瘤高分級(jí)相關(guān);腫瘤位于腎盂(P=0.007)、最大長(zhǎng)徑大于5 cm(P=0.002)、術(shù)前貧血(P=0.013)與術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。
表1 686例UTUC患者的術(shù)前臨床參數(shù)
UTUC, upper tract urothelial carcinoma; RNU, radical nephroureterectomy; eGFR, estimated glomerular filtration rate.
與患者CSS和BRFS相關(guān)的術(shù)前預(yù)后因子如表3所示,其中腫瘤最大長(zhǎng)徑大于5 cm(HR=2.48, 95%CI: 1.73~3.57,P=0.001)、伴隨同側(cè)腎積水(HR=1.36, 95%CI: 1.02~2.03,P=0.041)、術(shù)前貧血(HR=2.05, 95%CI: 1.46~2.89,P=0.001)是患者腫瘤特異性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子;輸尿管腫瘤(HR=1.33, 95%CI: 1.01~1.75,P=0.04)、多發(fā)腫瘤(HR=1.51, 95%CI: 1.13~2.01,P=0.005)、術(shù)前血肌酐含量大于133 μmol/L(HR=1.4, 95%CI: 1.02~1.91,P=0.036)是患者術(shù)后膀胱復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
根據(jù)本研究得出的CSS與BRFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子,我們構(gòu)建了基于中國(guó)UTUC患者的術(shù)前CSS和BRFS風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng):將含有1個(gè)或少于1個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子的患者納入低風(fēng)險(xiǎn)組,將含有2個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子的患者納入中等風(fēng)險(xiǎn)組,將含有3個(gè)或是3個(gè)以上獨(dú)立危險(xiǎn)因子的患者納入高風(fēng)險(xiǎn)組,不同風(fēng)險(xiǎn)組的詳細(xì)信息見(jiàn)表4。圖1A和B分別為不同CSS和BRFS風(fēng)險(xiǎn)組之間腫瘤特異性生存和膀胱無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線,Log-rank檢驗(yàn)結(jié)果分別為P<0.001 (CSS)和P=0.005 (BRFS)。
相對(duì)于臨床上常用的基于國(guó)外患者術(shù)后的臨床病理資料建立的預(yù)后模型,術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層模型具有更好的時(shí)效性,能夠使臨床醫(yī)生在手術(shù)之前,就能根據(jù)現(xiàn)有的檢查結(jié)果和臨床資料對(duì)患者疾病的危險(xiǎn)程度有一個(gè)比較準(zhǔn)確的評(píng)估,從而能更加合理地選擇治療方案。本研究收集我院近10年來(lái)收治的UTUC患者的臨床病理和隨訪資料進(jìn)行生存分析,篩選出能夠作為獨(dú)立預(yù)后因子的術(shù)前臨床參數(shù)并且建立適合中國(guó)UTUC患者的術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)。
A, the cancer-specific survival (CSS) risk group (P<0.001); B, the bladder recurrence-free survival (BRFS) risk group (P=0.005).
圖1 不同風(fēng)險(xiǎn)組之間的生存曲線比較
Figure1 The survival curve of different risk group
本研究結(jié)果顯示,腫瘤位于腎盂、腫瘤體積大、eGFR≥30 mL/min、男性預(yù)示著腫瘤的分期較晚;腫瘤位于輸尿管、腫瘤體積較大、沒(méi)有吸煙史預(yù)示著腫瘤分級(jí)較高;腫瘤位于腎盂、腫瘤體積較大、術(shù)前貧血的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在預(yù)后方面,腫瘤體積較大、伴隨同側(cè)腎積水、術(shù)前貧血、男性患者的術(shù)后腫瘤特異性死亡率較高,而腫瘤位于輸尿管、腫瘤多發(fā)、術(shù)前血肌酐高的患者術(shù)后易膀胱復(fù)發(fā)。
在平時(shí)的臨床工作中,如果術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)上尿路的異常占位體積較大,一般都認(rèn)為是腫瘤發(fā)現(xiàn)較晚,預(yù)后較差,而本研究此次的多因素分析結(jié)果也證實(shí)了這個(gè)一般結(jié)論。腫瘤伴隨的同側(cè)腎積水,一般是由于腫瘤的生長(zhǎng)堵塞輸尿管所致,積水進(jìn)展迅速,除了手術(shù)以外難以解除,這就使其比其他原因引起的腎積水更容易損傷腎功能,并限制了臨床上常用的基于鉑化合物的化療藥物的使用,從而降低患者的預(yù)后[8]。國(guó)外研究曾經(jīng)報(bào)道過(guò)術(shù)前貧血易導(dǎo)致UTUC的不良預(yù)后,包括腫瘤特異性死亡和膀胱復(fù)發(fā)[9],本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前貧血與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān),而與膀胱復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。以往的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤相關(guān)的貧血可能早在腫瘤被診斷之前就已經(jīng)持續(xù)了很長(zhǎng)時(shí)間,它表明了腫瘤的惡性程度較高,對(duì)全身狀態(tài)(包括造血功能)的影響較大,所以預(yù)后也更差。性別與UTUC預(yù)后的關(guān)系在中西方患者之間差別較大,基于西方UTUC患者的研究報(bào)道,男性發(fā)病率高,但女性的預(yù)后差[10],而基于中國(guó)患者的研究報(bào)道,女性發(fā)病率高,男性預(yù)后差[11-12];本研究也證實(shí)了這一點(diǎn),男性患者具有更高的腫瘤分期,術(shù)后特異性死亡率也高于女性,這說(shuō)明中西方UTUC患者之間在流行病學(xué)特點(diǎn)和預(yù)后影響因素等方面的差異性是確實(shí)存在的,需要我們重新審視國(guó)外的研究結(jié)果在中國(guó)患者中的適用性,并督促我們開(kāi)展基于中國(guó)UTUC患者的研究。
相對(duì)于腎盂腫瘤,輸尿管的腫瘤更靠近膀胱,所以由各種原因(如腫瘤細(xì)胞的自然脫落,輸尿管鏡檢查和手術(shù)中的誤操作導(dǎo)致的癌細(xì)胞脫落)產(chǎn)生的脫落腫瘤細(xì)胞也容易在膀胱發(fā)生種植性的轉(zhuǎn)移。多發(fā)腫瘤和膀胱復(fù)發(fā)的相關(guān)性早已經(jīng)被多數(shù)研究證實(shí)[13-14]。術(shù)前血肌酐水平大于133 μmol/L只能部分說(shuō)明腎功能的損傷,然而其為何能預(yù)測(cè)術(shù)后膀胱復(fù)發(fā),目前還沒(méi)有一個(gè)合理的解釋,后續(xù)的研究可以著眼于此。
本研究尚有很多不足之處,首先,回顧性研究本身的局限性使偏倚無(wú)法避免,但是鑒于UTUC發(fā)病率較低,大樣本的前瞻性研究很難實(shí)現(xiàn);另外,本研究所選擇的患者在時(shí)間上跨度達(dá)10年以上,技術(shù)的不斷發(fā)展使研究無(wú)法完全統(tǒng)一不同患者之間的診療方式,這可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響;最后,UTUC患者術(shù)前的臨床參數(shù)有很多,本研究借鑒國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)并結(jié)合現(xiàn)有的資料共選取了12項(xiàng)和預(yù)后可能相關(guān)的臨床參數(shù)進(jìn)行分析,但總會(huì)存在本次沒(méi)有分析且和患者預(yù)后相關(guān)的其他參數(shù),這只能有待于之后的進(jìn)一步研究。
綜上所述,本研究系統(tǒng)地分析了中國(guó)UTUC患者的常見(jiàn)術(shù)前臨床參數(shù)的預(yù)后作用,根據(jù)分析結(jié)果構(gòu)建的CSS和BRFS術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)能夠較好地區(qū)分不同風(fēng)險(xiǎn)組的患者,這樣可以使臨床醫(yī)生對(duì)患者疾病的危險(xiǎn)程度有一個(gè)初步的了解,并指導(dǎo)后續(xù)的治療,包括是否給予新輔助化療、手術(shù)方式的選擇、術(shù)后化療方案、術(shù)后監(jiān)測(cè)和隨訪策略等。
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(2015-10-15收稿)
(本文編輯:任英慧)
Preoperative prognostic factors and preoperative risk stratification of upper tract urothelial carcinoma
XING Yun-chao, XIONG Geng-yan, FANG Dong, ZHANG Zheng, CAI Lin, ZHANG Lei, HE Zhi-song, LI Xue-song△, ZHOU Li-qun△
(Department of Urology, Peking University First Hospital; Institute of Urology, Peking University; National Urological Cancer Center, Beijing 100034, China)
Objective: To identify the preoperative prognostic factors of upper tract urothelial carcinoma (UTUC) and construct preoperative risk stratification system. Methods: A retrospective study including 686 patients who were diagnosed with UTUC and received radical nephroureterectomy or partial ureterectomy in Peking University First Hospital during 2003 and 2013. Results: Of the 686 UTUC patients, 303 (44.2%) were male and 383 (55.8%) female. The postoperative pathological examination showed that 203 (29.6%) had high tumor stages (T3, T4), 300 (43.7%) had high tumor grades (G3) and 54 (7.9%) had lymph nodes metastasis (N1). After multivariate analysis, renal pelvic tumor, large tumor, estimated glomerular filtration rate (eGFR) ≥30 mL/min, and male were associated with high tumor stage. Ureteral tumor, large tumor, and non-smoking history were associated with high tumor grade. Renal pelvis tumor, large tumor, and preoperative anemia were associated with positive N status. During the follow-up, 208 (30.3%) died for cancer and 210 (30.6%) developed intravesical recurrence. Multivariate analysis showed: large tumor (P=0.001), concomitant ipsilateral hydronephrosis (P=0.041), and preoperative anemia (P=0.001) were independently associated cancer-specific mortality after surgery, while ureteral tumor (P=0.04), multiple tumor (P=0.005), and high preoperative creatinine (P=0.036) were independent risk factors for intravesical recurrence. Conclusion: Of the preoperative clinical parameters of UTUC patients, the large tumor, concomitant ipsilateral hydronephrosis, and preoperative anemia were independently associated with cancer-specific mortality after surgery. Ureteral tumor, multiple tumor, and high preoperative creatinine were independently associated with intravesical recurrence after surgery.
Urothelium; Carcinoma, transitional cell; Neoplasm recurrence, local; Prognosis; Risk factors
國(guó)家自然科學(xué)基金(81372746)、北京市自然科學(xué)基金(7152416)、首都臨床特色應(yīng)用研究與臨床推廣基金(Z151100004015173)和北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)學(xué)合作研究項(xiàng)目基金(BMU20120318)資助 Supported by the National Natural Science Foundation of China (81372746), the Beijing Natural Science Foundation (7152416), the Capital Foundation for Clinical Characteristics and Application Research (Z151100004015173), and the Medical Cooperative Research Project Fund of Peking University Health Science Center and Taiwan University (BMU20120318)
時(shí)間:2016-1-6 10:19:55
http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20160106.1019.008.html
R737.1
A
1671-167X(2016)06-1032-06
10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.019
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