沈祥國 蘇長青 李兆申 陳向榮 徐燦

程序死亡配體1在胰腺癌中的研究進展

沈祥國 蘇長青 李兆申 陳向榮 徐燦

胰腺癌是常見的消化道惡性腫瘤，具有惡性程度高、致死率高等特點，大多數(shù)患者初診時已無外科根治手術(shù)條件，現(xiàn)有的各種治療手段效果不甚理想。目前，腫瘤的精準治療是研究熱點，而腫瘤免疫治療作為新型治療手段成為研究熱點之一。程序死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)及其受體程序死亡受體1(programmed death-1，PD-1)是體內(nèi)廣泛存在的負性免疫調(diào)節(jié)信號通路。這一通路在多種腫瘤中異常表達，對腫瘤生物學(xué)過程起到促進作用。PD-L1及PD-1單克隆抗體均已進入臨床，并在黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌等腫瘤中取得療效。本文就PD-L1在胰腺癌生物學(xué)過程中的作用及相關(guān)研究進展做一綜述。

一、PD-L1/PD-1信號通路

PD-L1/PD-1通路是健康人體內(nèi)重要的負性免疫調(diào)節(jié)通路，可抑制淋巴細胞增殖、抗原提呈和細胞因子分泌。PD-L1可以在T細胞、B細胞、單核細胞、抗原呈遞細胞(antigen presenting cells,APCs)和上皮細胞中表達，在胸腺、心、肺等組織中高表達。APCs表面PD-L1表達水平?jīng)Q定T細胞活化水平，進而決定免疫耐受與自身免疫反應(yīng)之間的閾值[1-3]。阻斷PD-L1，可在殺傷腫瘤同時維持體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)。由于存在其他亞型，單獨PD-1主要在抗原刺激后的記憶型T細胞表達，也可在B細胞、DC細胞、NK細胞和單核細胞上表達。內(nèi)源性抗原刺激時，PD-1迅速升高以避免有害自身免疫反應(yīng)；內(nèi)源性抗原清除后，PD-1迅速消退，恢復(fù)正常免疫反應(yīng)閾值[2]。故PD-L1/PD-1表達異常也常見于各類自身免疫性疾病[4-7]。

PD-L1分為膜型(membrane PD-L1, mPD-L1)和可溶型(soluble PD-L1, sPD-L1)，目前認為sPD-L1是mPD-L1有生物學(xué)活性的片段[8]。健康人群血清sPD-L1水平與年齡正相關(guān)[8]，提示可能和老齡人群免疫功能下降有關(guān)。所以，PD-L1/PD-1通路作用范圍并非局限于細胞間直接接觸，還應(yīng)認識到sPD-L1作為細胞因子在全身免疫調(diào)節(jié)中的作用。

二、PD-L1與胰腺癌

1．PD-L1的作用機制：Loos等[9]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌和癌旁組織PD-L1基因水平檢測差異無統(tǒng)計學(xué)意義(100%比94.7%)，但轉(zhuǎn)錄水平胰腺癌組織PD-L1 mRNA表達是癌旁組織2.8倍，翻譯后PD-L1蛋白僅在胰腺癌組織中表達。這提示胰腺癌PD-L1表達主要受到轉(zhuǎn)錄、翻譯水平調(diào)控。涉及PD-L1的調(diào)控機制包括PI3K/Akt、MAPK信號通路，HIF-1、STAT3、NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，miR-513、miR-570、miR-34a、miR-197和miR-200等[2]。其中STAT3轉(zhuǎn)錄因子是多種調(diào)節(jié)機制的交匯點，而上述miRNAs均負性調(diào)節(jié)PD-L1表達。在巨噬細胞和樹突細胞中過表達的miR-24、miR-30b 和 miR-142-3p可以上調(diào)PD-L1表達，抑制其抗原攝取與提呈能力[10]。

IFN-γ是重要的PD-L1表達誘導(dǎo)因子，可誘導(dǎo)多種腫瘤細胞PD-L1表達增加并呈劑量依賴關(guān)系[11-12]。研究提示，與TILs交界處腫瘤細胞PD-L1表達陽性率高，可能與TILs細胞因子分泌相關(guān)[13]。IFN-γ雖然是重要的炎性反應(yīng)和腫瘤殺傷因子，但是其對PD-L1的誘導(dǎo)作用使其在腫瘤免疫中具有兩面性。PD-L1表達增加后，效應(yīng)T細胞受到抑制，IFN-γ表達下降。MPDL3280A臨床試驗[14]中發(fā)現(xiàn)，藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，IFN-γ水平顯著恢復(fù)，同時PD-L1表達水平顯著增加，且ΔIFN-γ與ΔPD-L1正相關(guān)。Lee等[15]發(fā)現(xiàn)，在肺癌細胞A549的PD-L1啟動子中存在干擾素調(diào)節(jié)因子-1(interferon regulatory factor-1，IRF-1)，IFN-γ通過對IRF-1的持續(xù)激活促進PD-L1表達。這一過程可被JAK/STAT信號通路抑制劑阻斷。IFN-γ可能是腫瘤免疫激活與免疫抑制啟動之間的關(guān)聯(lián)點，PD-L1則是免疫抑制啟動因子[16]。體外實驗中，胰腺癌PANC1細胞PD-L1表達與IFN-γ呈劑量依賴性[11]；而STAT3 信號被miR-155刺激增加后，胰腺癌細胞PANC1和Capan-2的侵襲和遷移能力得到加強[17]。miR-34a、miR-200、miR-155在胰腺癌患者外周血及組織中較健康人群存在顯著性差異[18-19]。以上均提示PD-L1相關(guān)調(diào)控機制在胰腺癌生物過程中有著顯著變化。

胰腺癌患者常伴有糖尿病，說明糖尿病與胰腺癌關(guān)系密切。糖尿病患者人體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products，AGEs)較健康人群顯著升高。研究發(fā)現(xiàn)AGEs促進PaTu8988胰腺癌細胞PD-L1表達[20]。

2．PD-L1在胰腺癌中表達的意義：研究報道胰腺癌組織中PD-L1表達增高，但總體低于非小細胞肺癌、黑色素瘤等。日本Nomi等[21]發(fā)現(xiàn)，39%(20/51)胰腺癌患者PD-L1表達升高。Herbst等[14]對胰腺癌石蠟切片免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性率(陽性細胞>5%細胞總數(shù)，淋巴細胞和腫瘤細胞分別計數(shù))較低，腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)14.5%(12/83)，胰腺癌細胞4.8%(4/83)。同一實驗中非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌等腫瘤組織中PD-L1陽性率顯著高于胰腺癌。以我國胰腺癌石蠟切片為樣本的研究，上海仁濟醫(yī)院[22]28.7%(27/94)、蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院[23]57.1%(36/63)的樣本PD-L1升高。雖然陽性標準存在差異，但總體較Herbst等[14]的結(jié)果顯著增高，且較之非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎細胞癌組織中PD-L1腫瘤細胞53%～89%、TILs 50%～100%的陽性率低[24]。免疫組化PD-L1陽性率的差異性主要受到各種實驗因素影響[25]，但各項實驗均認為胰腺癌組織PD-L1表達水平和胰腺癌術(shù)后總體生存率負相關(guān)[21-23]，是不良預(yù)后因子。不同人種之間胰腺癌組織PD-L1表達是否存在差異有待進一步擴大研究規(guī)模。

胰腺癌患者外周循環(huán)中sPD-L1表達陽性率為4.8%～57.1%[8,14-16]，但與癌組織mPD-L1相關(guān)性、影響因素及臨床意義未見研究報道。筆者尚未發(fā)表的胰腺癌外周循環(huán)sPD-L1研究提示，sPD-L1在胰腺癌生物學(xué)過程中存在顯著差異性表達，與腫瘤進展、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。

三、PD-L1單抗治療胰腺癌現(xiàn)狀

PD-L1單抗經(jīng)美國FDA批準用于黑色素瘤、小細胞肺癌治療。2016年P(guān)D-L1抗體Atezolizumab(商品名Tecentriq，試驗代號MPDL3280A)首次獲得FDA批準用于尿路上皮癌二線治療[26]，并在申請非小細胞肺癌二線治療。另有多種PD-L1單克隆抗體(MEDI4736、BMS-936559等)目前正在進行臨床試驗[27-28]。雖然PD-L1在部分胰腺癌患者組織中表達增高，但是現(xiàn)有資料提示單用PD-L1單抗治療胰腺癌效果不佳。MPDL3280A臨床試驗中[14]，5例胰腺癌患者參加，1例符合統(tǒng)計要求，客觀緩解率為0。BMS-936559是完全人源性PD-L1 IgG4 單克隆抗體，臨床試驗中14例晚期胰腺癌未獲得客觀緩解[28]。但是，MPDL3280A最近在日本人群中的Ⅰa期劑量安全性試驗中顯示1例晚期胰腺癌患者(TILs陽性率1%～5%之間，腫瘤細胞陽性率<1%)獲得了12.2個月的無進展生存期，且劑量僅為10 mg· kg-1· 3周-1，低于20 mg· kg-1· 3周-1的標準劑量，總劑量也小于說明書的單次1 200 mg/20 ml[3]。

PD-L1治療胰腺癌療效不佳可能與以下因素相關(guān)：首先，腫瘤組織PD-L1表達陽性率是目前PD-1/PD-L1單抗治療人群篩選的重要依據(jù)，但尚未建立統(tǒng)一評價標準。受檢測技術(shù)、試劑、治療狀況以及PD-L1表達動態(tài)變化等因素影響，癌組織PD-L1檢測準確性、可靠性受到限制[25,13]。免疫組化選材時應(yīng)保證組織樣本充足，盡量選取初診樣本、腫瘤與TILs交界部位進行染色，有條件應(yīng)同時進行轉(zhuǎn)移灶檢測并評估相同樣本TILs浸潤情況[13]。Atezolizumab臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，TILs PD-L1陽性率和有效應(yīng)答之間存在相關(guān)性(P=0.007)，與腫瘤細胞PD-L1陽性率無明顯相關(guān)(P=0.079)[14]。對于PD-L1抗體治療效果不佳的各類腫瘤標本進行分析[14]，發(fā)現(xiàn)具有相類似的特點：缺乏TILs浸潤； TILs PD-L1低表達或不表達；免疫細胞僅在腫瘤組織周圍浸潤。有研究[21]認為胰腺癌組織中CD8+T細胞分布和PD-L1分布呈負相關(guān)，符合理論上PD-L1可以誘導(dǎo)T淋巴細胞凋亡。實際操作中，無手術(shù)指征晚期胰腺癌病理組織獲取困難，EUS-FNA樣本量少、癌細胞發(fā)現(xiàn)率較低，均影響PD-L1免疫組化檢測結(jié)果。部分免疫組化PD-L1陰性患者也有確實療效，故PD-L1免疫組化可能并非單一患者篩選指標[13]。其次，生物單抗類制劑自身藥物特點。此類藥物，如治療克羅恩病的TNF-α單抗(英夫利昔單抗等)，靜脈用藥會與循環(huán)目標抗原結(jié)合。如循環(huán)目標抗原濃度過高，可導(dǎo)致病灶藥物濃度不足；而長期使用英夫利昔單抗可能產(chǎn)生抗抗體，加速藥物中和，縮短藥物谷濃度維持時間。PD-L1單抗靜脈用藥尚未見相關(guān)研究資料。第三，胰腺癌組織特點為乏血供、纖維組織含量較多，纖維組織分割包裹癌組織，靜脈藥物難以充分進入病灶。以上這些因素均可能影響PD-L1單抗對胰腺癌的治療效果。

安全性方面，Atezolizuma在日本人群中的劑量20 mg·kg-1· 3周-1安全有效，和美國人群研究無差異[3]。Atezolizuma說明書(Reference ID：3934412)明確指出Ⅰ型糖尿病伴3級高血壓、自身免疫性胰腺炎患者用藥均應(yīng)謹慎，且藥物誘發(fā)自身免疫性胰腺炎的概率是0.1%(2/1978)。

四、PD-L1在胰腺癌治療中的方向

聯(lián)合治療、協(xié)同克服制約因素，是PD-L1靶點在胰腺癌治療中的方向。在小鼠原位胰腺癌模型上發(fā)現(xiàn)[29]，剔除腫瘤相關(guān)成纖維細胞(carcinoma-associated fibroblasts,CAFs)，阻止成纖維細胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)表達，PD-L1抗體療效顯著提高。FAP+CAF分泌的趨化因子配體12(CXCL12)，屏蔽了趨化因子，抑制了T細胞向胰腺癌組織浸潤。使用CXCL12受體4抑制劑(AMD3100)，可以促進T細胞浸潤并增強PD-L1單抗療效。

人胰腺癌組織中有較多T細胞浸潤，且多為CD45+，具有IFN-γ分泌功能[16]。由此推斷，免疫功能抑制較抑制淋巴細胞浸潤可能更加重要。胰腺癌腫瘤微環(huán)境中的相關(guān)免疫抑制機制有：胰腺癌組織較外周血單核細胞(PBMC)中CD4+FOXP3+Treg細胞和分泌IL-17的CD8+T細胞顯著增多，促進腫瘤浸潤T細胞PD-1表達顯著增加，負性調(diào)節(jié)加強；低分化標本中骨髓抑制細胞和Treg細胞比例更高等[16,30]。在CTLA-4單抗治療黑色素瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，起主要作用的是內(nèi)源性腫瘤反應(yīng)T細胞激活，而激活的T細胞會受到其他免疫抑制機制抑制[31]。聯(lián)合使用不同機制的腫瘤免疫療法會獲得協(xié)同效應(yīng)。目前，針對黑色素瘤的大規(guī)模、多中心研究也證實了聯(lián)合免疫治療的協(xié)同療效[31-32]。

基于以上觀點，未來腫瘤免疫治療方向應(yīng)是聯(lián)合治療。PD-L1/PD-1單抗可聯(lián)合其他治療方式，如化療、CTLA-4單抗、腫瘤疫苗、聯(lián)合新輔助治療、CD40激動劑抗體 (αCD40)等[2,23,30,33-34]，增強胰腺癌組織免疫源性、降低Treg細胞和髓系抑制細胞比例，提高療效。

綜上所述，PD-L1在部分患者胰腺癌組織中高表達，并受到包括IFN-γ、miRNAs在內(nèi)的多種細胞因子和信號通路調(diào)控。目前有限研究數(shù)據(jù)顯示東亞人群胰腺癌組織PD-L1陽性率可能高于歐美人群、PD-L1單抗可能對于胰腺癌患者有效、安全。進一步研究PD-L1在胰腺癌進展、轉(zhuǎn)移、全身免疫抑制過程中的作用、相關(guān)調(diào)節(jié)機制及人種表達差異性，有助于了解胰腺癌免疫抑制狀態(tài)產(chǎn)生的原因及演變過程，并為胰腺癌免疫治療尋找新的思路與方向。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.020

國家自然科學(xué)基金(81372673)；上海市浦江人才計劃項目(14PJD004)

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科(沈祥國、李兆申、徐燦)；東方肝膽醫(yī)院分子腫瘤實驗室(蘇長青)；海軍91801部隊衛(wèi)生隊(陳向榮)

徐燦，Email：xxcc211@126.com

2016-10-28)