羅艷紅，馬建林

（1．南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院，海南 ?？?570100；2．海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570100）

高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系

羅艷紅1，馬建林2

（1．南華大學(xué)附屬海南醫(yī)院，海南 海口 570100；2．海南省人民醫(yī)院，海南 ?？?570100）

隨著人們生活水平的不斷改善和飲食習(xí)慣及結(jié)構(gòu)的變化，高尿酸血癥及急性冠脈綜合征的發(fā)病率日趨上升，嚴(yán)重影響人類健康。高尿酸血癥（HUA）是指體內(nèi)嘌呤的代謝紊亂造成血液中的尿酸水平升高的一種疾病。近年來有研究表明，高尿酸血癥除了是引起痛風(fēng)的主要因素外，且能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，從而成為引發(fā)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)因素[1]。而急性冠脈綜合征的病理生理基礎(chǔ)為炎癥、氧化應(yīng)激途徑的激活，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，繼而易損斑塊破裂，以及血小板異常激活，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，血管阻塞，發(fā)生心肌壞死[2-3]。二者的發(fā)病機(jī)理存在相關(guān)性，本文將高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系作一綜述。

高尿酸血癥；急性冠脈綜合征

1 尿酸的代謝及高尿酸

1.1 尿酸的代謝

尿酸是黃嘌呤氧化酶等通過連續(xù)氧化還原反應(yīng)降解嘌呤產(chǎn)生的。其為弱酸性，分子量為168的有機(jī)化合物。人體合成尿酸主要有兩條途徑：（1）從頭合成途徑（主要合成途徑）：利用氨基酸、磷酸核糖、CO2及一碳單位等為原料，合成次黃嘌呤核苷酸，然后在黃嘌呤氧化酶的作用下，次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，再氧化成尿酸。故黃嘌呤氧化酶是尿酸合成的限速酶。（2）補(bǔ)救合成途徑：體內(nèi)嘌呤核苷或處于游離狀態(tài)的嘌呤，經(jīng)過一系列的反應(yīng)合成嘌呤核苷酸。腺苷酸經(jīng)水解脫氫生成次黃嘌呤，最后生成尿酸。鳥苷酸通過連續(xù)的酶促反應(yīng)生成鳥嘌呤，然后由鳥嘌呤脫酰胺酶催化生成黃嘌呤，最后也生成尿酸。尿酸約2/3經(jīng)腎臟排泄，其余尿酸由胃腸道清除，當(dāng)患者腎功能衰竭時(shí)，消化道為尿酸排出的主要途徑。大多數(shù)哺乳類動(dòng)物體內(nèi)具有尿酸酶，此酶可將尿酸分解為尿囊素后隨尿排出，但人類缺乏此酶[4]。因此，尿酸水平較高。

1.2 高尿酸血癥

尿酸微溶于水，易形成晶體。當(dāng)血尿酸水平在女性＞357 μmol/L或＞6 mg/dl，男性＞420 μmol/L或＞6.5 mg/dl時(shí)，稱為高尿酸血癥[5]。當(dāng)尿酸生成增加和（或）排泄減少時(shí)，均可引起高尿酸血癥。①尿酸產(chǎn)生過多：a嘌呤攝入過多：富含瞟呤的食物，如：動(dòng)物的腦、心、腎、海鮮等攝入過多；b嘌呤代謝增加：如過度運(yùn)動(dòng)、癲癇狀態(tài)等可加速肌肉ATP的降解，心肌梗塞、橫紋肌溶解、慢性溶血性貧血、骨髓增生性疾病及放、化療時(shí)等情況都可使大量核酸降解，繼而升高尿酸；c嘌呤生成過多：尿酸從頭合成和補(bǔ)救合成途徑中的底物或酶異常，如磷酸核糖焦磷酸和（或）谷氨酰胺增多、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶缺乏、腺苷酸或鳥苷酸減少、葡萄糖6-磷酸酶缺乏等，將會(huì)導(dǎo)致嘌呤生成過多[6]。②尿酸的排泄減少：尿酸經(jīng)胃腸道及腎臟排泄，其中腎臟約占2/3。尿酸經(jīng)腎小球?yàn)V過，然后在近曲小管、腎小管分泌、重吸收，最后僅有6%～10%尿酸隨尿排出 。當(dāng)腎功能損害失代償時(shí)，腎小管對尿酸鹽的清除率降低，導(dǎo)致高尿酸血癥。研究發(fā)現(xiàn)，有三種尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2/BCRP、URAT1/SLC22A12和GLUT9/ SLC2A9已經(jīng)被證明對血尿酸（SUA）排泄起調(diào)節(jié)作用，其功能障礙將引起尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，血尿酸增高[7-8]。

2 急性冠脈綜合征

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、急性非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）和急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）[9]，三者是連續(xù)相關(guān)的統(tǒng)一體，是臨床上最常見的冠心病之一，其并發(fā)癥多，致殘率及死亡率高，嚴(yán)重威脅人類健康。其主要病理生理大致為冠脈斑塊破裂或裂隙、血管痙攣，繼而血小板黏附、聚集，形成血栓。其斑塊破裂的主要病理生理基礎(chǔ)為：（1）多種炎癥因子（如C反應(yīng)蛋白、IL-6、腫瘤壞死因子等）作用于內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)黏附分子的加速表達(dá)，促進(jìn)血小板等黏附于內(nèi)皮細(xì)胞[10]；（2）單核巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞分泌的蛋白酶消耗纖維帽；（3）斑塊內(nèi)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子可抑制平滑肌形成間質(zhì)膠原的能力，使纖維帽變薄；（4）另外一些重要的生理性因數(shù)如收縮壓、心率、血漿粘滯度、內(nèi)源性組織纖溶酶原激活劑（tPA）的活性、纖溶酶原激活劑抑制物（PA1-1）水平、血漿皮質(zhì)素、腎上腺素水平等可協(xié)同作用使粥樣斑塊易于破裂及冠脈血栓形成[11-12]。

3 尿酸與急性冠脈綜合征的關(guān)系

有多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)[13-16]，高尿酸血癥與急性冠脈綜合征的關(guān)系密切，但確切機(jī)制尚不十分明確，可能與下列幾方面病理作用有關(guān)：

3.1 尿酸的氧化與抗氧化

曾經(jīng)普遍認(rèn)為尿酸是人體代謝的廢物，是沒有生理功能的，自上世紀(jì)70年代以來，有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證明尿酸是人體內(nèi)一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑[17]。后來多項(xiàng)研究證實(shí)，尿酸具有抗氧化和促氧化的雙重作用，且兩種作用因細(xì)胞環(huán)境的變化可相互轉(zhuǎn)換。尿酸的抗氧化機(jī)制主要表現(xiàn)在：①尿酸通過阻止SOD3（超氧歧化酶）的降解，維持其在體內(nèi)水平，清除過多氧自由基，從而保護(hù)心血管；②尿酸能與氧自由基螯和及清除羥基和過氧化物。③機(jī)體代謝產(chǎn)生的活性氧可與NO反應(yīng)生成有致動(dòng)脈粥樣硬化的過氧化亞硝酸，而尿酸可阻斷此反應(yīng)[18]。尿酸還能與羥氫氧基等反應(yīng)，具有選擇性抗氧化作用。但在某些情況下（如高尿酸、維生素E、維生素C缺乏等），尿酸將會(huì)發(fā)揮其超氧化作用，產(chǎn)生氧自由基，促使脂質(zhì)過氧化和LDL的氧化，對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性效應(yīng)，造成血管炎癥反應(yīng)。

3.2 損傷內(nèi)皮功能

動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素是血管內(nèi)皮損傷，正常情況下內(nèi)皮生長因子可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。而高尿酸血癥可使NO合成減少，同時(shí)增強(qiáng)氧化應(yīng)激，使體內(nèi)活性氧增多，從而導(dǎo)致酶活性改變，抑制乙酰膽堿所誘導(dǎo)的舒張血管作用，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。另外，高尿酸血癥時(shí)尿酸鹽結(jié)晶可作為致炎因子，沉積于冠狀動(dòng)脈，使內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放PA I-1（纖溶酶原激活劑抑制因子1）、ET（內(nèi)皮素）及其他凝血因子增加，造成血漿中的PAI-1、ET等的活性增加[19]，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損，促進(jìn)血栓形成。

3.2 炎癥反應(yīng)

多項(xiàng)研究表明，尿酸除了可引起痛風(fēng)外，還可使血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附分子基因表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白等黏附、聚集[20]。另外，通過激活絲裂原活化蛋白激酶以及核轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等炎癥因子生成增加[21]，單核細(xì)胞黏附并激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤壞死因子等生成增加，并向皮下遷移，攝取脂質(zhì)后形成泡沫細(xì)胞，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，甚至加重血栓形成。

3.3 刺激血管平滑肌細(xì)胞增生

血管平滑肌細(xì)胞表面沒有尿酸受體，尿酸通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞[22]，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生一系列氧化還原反應(yīng)，激活特殊的有絲分裂原蛋白激酶（ERK1/2），引起血管平滑肌細(xì)胞表達(dá)增加。其具體機(jī)制為：激活的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2在環(huán)氧化酶-2等的誘導(dǎo)下，促進(jìn)局部血栓素的合成，使血小板源性生長因子（PDGF）A、C鏈和PDGFα受體的mRNA水平表達(dá)上調(diào)[23]，從而使血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，誘發(fā)急性冠脈綜合征和加重冠心病的發(fā)生。

3.4 促進(jìn)血小板聚集

血小板黏附、聚集是血栓形成的基礎(chǔ)，而高尿酸血癥可使血小板活化，發(fā)生黏附、聚集，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成[24]。另外，高尿酸血癥時(shí)，析出的尿酸鹽結(jié)晶可激活血小板，活化的血小板發(fā)生形態(tài)改變及釋放多種細(xì)胞因子（如血小板因子4、CD40L等），進(jìn)一步加速血小板聚集，誘發(fā)急性冠脈綜合征和加重冠脈缺血。

4 結(jié) 論

綜上所述，急性冠脈綜合征發(fā)生、發(fā)展與高尿酸血癥密切相關(guān)，目前多項(xiàng)研究已證實(shí)高尿酸血癥可能為冠心病一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖尚未寫入指南，但使我們對高尿酸血癥對又有了一個(gè)全新的認(rèn)識(shí)，這也警示我們在關(guān)注急性冠脈綜合征其他危險(xiǎn)因素的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注尿酸水平，臨床用藥時(shí)應(yīng)注意藥物對尿酸的影響。

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本文編輯：吳宏艷

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ISSN.2095-6681.2017.20.29.02