胡夕春， 趙燕南， 王碧蕓

2017年St.Gallen乳腺癌會議熱點

胡夕春， 趙燕南， 王碧蕓

第十五屆St.Gallen國際乳腺癌會議于2017年3月在奧地利維也納召開。該次會議圍繞早期乳腺癌精準治療概念下的“加法”和“減法”主題，從乳腺癌的手術、系統(tǒng)治療、放療以及病理檢查等多方面進行了討論?，F就會議的熱點問題：早期乳腺癌手術邊緣評估，腋窩淋巴結清掃的取舍，三陰性乳腺癌患者新輔助/輔助卡培他濱及鉑類的應用，淋巴結陰性患者輔助化療療程的調整，輔助靶向治療的適用人群，輔助內分泌治療時長及卵巢功能抑制治療的使用等進行概述,以幫助臨床醫(yī)生更好地了解早期乳腺癌治療的最新進展。

乳腺腫瘤； 治療應用； St.Gallen； 熱點； 精準治療

當地時間2017年3月15至18日，第十五屆St.Gallen國際乳腺癌會議在奧地利維也納召開。在本次會議上，主辦方提出了早期乳腺癌精準治療概念下的“加法”和“減法”。雖然長期以來，腫瘤治療的臨床實踐都會有各種“標準”或“指南”，且基于不同時期的標準診療手段，乳腺癌死亡率已明顯下降。然而，當腫瘤進入了“個體化治療”和“精準治療”時代后，每位醫(yī)生心中的診療標準都有不同，哪些治療應該做“加法”？哪些該做“減法”？“加”到什么程度，“減”到什么程度？如何選擇合適的患者等問題困擾著臨床醫(yī)師，St.Gallen國際乳腺癌會議正是圍繞這些問題展開的。18日上午，St.Gallen乳腺癌國際專家共識投票現場就常見的熱點問題進行了投票，將在2015年專家共識的基礎上根據投票結果進行更新，預計投票結果于6月發(fā)布。2017年St.Gallen乳腺癌專家共識將有以下變化。

1 乳腺癌手術的“加法”與“減法”

1.1 乳腺癌保乳術的邊緣評估——“墨染切緣處無腫瘤”新理念 既往乳腺癌保乳術的邊緣評估應用最多的是“NSABP腫瘤垂直邊緣法”(由NSABP B-06研究提出)[1]。國內應用較多的是“殘腔邊緣法”[2]，而 “墨染切緣處無腫瘤”是目前多數指南和共識定義的“陰性切緣”。這個理念無論是乳腺外科還是病理科都應當重視。換言之，對于包括乳腺導管內原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)在內的乳腺癌，在手術切緣染色處，應做到看不到腫瘤細胞?；? 883例患者的20項相關研究結果，美國腫瘤外科學會(SSO)/美國放射腫瘤學會(ASTRO)/美國腫瘤協(xié)會(ASCO)發(fā)布聯(lián)合共識指南[3]，定義接受全乳放射治療的DCIS患者手術切口2 mm內切緣無腫瘤為“陰性切緣”，此時患者局部復發(fā)率低，再次切除率低，術后外觀好，同時能夠降低醫(yī)療成本，而更寬的“陰性切緣”并不能進一步降低DCIS患者的術后局部復發(fā)風險。

在2017年St.Gallen專家共識投票中，針對DCIS初始保乳手術治療和計劃全乳放射治療的女性患者，為避免再次切除，61.5%專家投票支持“最小切緣寬度應為2 mm”，34.6%專家則認為應達到DCIS墨染切緣處無腫瘤。

1.2 新輔助治療后的手術切緣問題 乳腺癌患者經新輔助化療后，瘤體的縮小可能會發(fā)生兩種情況：一種是向心性的瘤體縮小，一種是非向心性、不規(guī)則的瘤體縮小。所以，在這種情況下的乳腺癌手術切緣值得重點討論，但St.Gallen會議上并未將“腫瘤的縮小情況”納入考慮評估選擇新輔助化療后手術切緣的相關問題。這一方面的相關研究尚有較多可探討的空間。

1.3 腋窩手術的“前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)時代” 2016年發(fā)表于美國外科學雜志的一篇薈萃分析共納入19篇文章，合計3 398例患者，采用雙定位技術，至少2個前哨淋巴結，乳頭乳暈復合體后腋窩的常規(guī)成像，標準組織病理學評價之外的免疫組化評價等技術方法，已被證明能夠降低SLNB的假陰性率和假陽性率。新輔助治療后的SLNB可能更適合Her-2陽性患者及三陰性患者。有研究顯示，前哨淋巴結活檢在淋巴結陽性的患者新輔助治療后，可替代完全腋窩切除術[4]。在本次St.Gallen專家投票環(huán)節(jié)中，對于前哨淋巴結顯示1～2個宏轉移的患者，78.1%贊成行保乳并行標準切線術后放療的患者可免除腋窩淋巴結清掃；77.5%贊成行保乳并行高切線術后放療的患者可免除腋窩淋巴結清掃； 76.9%贊成不需要考慮腫瘤的生物學特性(如激素受體陰性、脈管癌栓陽性以及組織學分級為3級等)。更引人矚目的是，對于全乳切除后擬行淋巴結放療的患者，84.6%專家投票支持可以不行腋窩淋巴結清掃，而對于全乳切除術后無計劃放療的患者，則有85.7%專家反對不行腋窩淋巴結清掃。對于上述投票結果，筆者持不同觀點：在國內，如果乳腺癌患者在臨床確診時，已表現為淋巴結陽性，經過新輔助治療后前哨淋巴結仍出現1～2個陽性者，如何進一步確定治療方案，中國醫(yī)生的觀點比較保守，筆者亦持贊同觀點。分析原因，一是St.Gallen投票并沒有足夠的臨床證據支持；二是St.Gallen投票并沒有對新輔助治療前的臨床N1、N2、N3者分別進行投票。筆者認為，治療前處于N2和N3的患者，若放棄進一步腋窩淋巴結清掃手術，不妥當。對于乳房切除術的患者，如果出現前哨淋巴結陽性，應再次手術治療。St.Gallen觀點為，如非保乳術后的患者，出現前哨淋巴結陽性，只需要把腋窩淋巴結清掃掉，隨后輔以大劑量的放療殺死腫瘤細胞。而國內患者會擔心放療的安全性，放療是否等同于腋窩淋巴結清掃等問題。根據個人臨床經驗，并非所有經淋巴結清掃的患者都會出現腋窩同側上肢水腫，對此類患者，個人觀點仍更傾向于再次手術治療。

2 新輔助治療的“加法”與“減法”

2.1 新輔助治療后未達病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)，輔助治療方案的療程選擇 關于乳腺癌患者經新輔助治療后未能達到pCR者，隨后輔助治療方案是選擇4個療程、6個療程、還是8個療程？這一問題在2015中國乳腺癌指南與規(guī)范中已指出，新輔助治療和輔助治療的療程相加的總數應為8個療程。而基于CREATE-X[6]研究結果，2017年St.Gallen專家認為，若乳腺癌患者已經足療程新輔助治療后仍未達到pCR的患者、如果是三陰性乳腺癌則可選卡培他濱的8個療程方案。另外，2017年JAMA雜志發(fā)布的FINXX研究[7]10年隨訪結果提出，卡培他濱可用于三陰性乳腺癌患者的輔助治療，這一發(fā)現可能會帶來新的啟示：多西他賽、卡培他濱序貫環(huán)磷酰胺、表柔比星及卡培他濱的“TX+CEX方案”的復發(fā)風險顯著低于多西他賽序貫環(huán)磷酰胺、表柔比星加氟尿嘧啶的“T+CEF方案”(P=0.02)。

2.2 “鉑類”在三陰性乳腺癌患者新輔助治療方案中的地位爭議 關于三陰性乳腺癌患者新輔助治療方案中到底需不需要鉑類？鉑類的應用地位如何？鉑類應用是否需要進行BRCA1和BRCA2基因的檢測？這些都是學術界目前爭議的焦點。2017年St.Gallen專家投票中，對三陰性乳腺癌患者(不論BRCA狀態(tài))如何進行選擇新輔助化療方案，優(yōu)選方案是否應包含鉑類或烷化劑的方案，70.8%專家選擇了“是”，相比2015年投票結果，25%專家支持三陰性患者新輔助治療推薦含鉑類，支持鉑類方案的比例有了大幅上升。

Gepar Sixto研究結果顯示[8]，ypT0 ypN0患者中，在蒽環(huán)聯(lián)合紫杉的基礎上增加鉑類可以顯著提高患者pCR率，不含鉑類與含鉑類方案的pCR率分別為37% 和53%(OR=1.94，P=0.005)。在CALGB 40603研究也獲得了同樣的結果[9]：蒽環(huán)聯(lián)合紫杉基礎上添加鉑類可顯著提高三陰性乳腺癌的pCR率(ypT0/is N任何)，不含鉑類與含鉑類方案分別為46%和 60%(OR=1.76，P=0.0018)。那么，高pCR率是否就能轉化為高生存獲益呢？同樣在GeparSixto研究中得出了陽性結果[8]，在2015年圣安東尼奧乳腺癌國際會議上發(fā)表的3年無病生存率在加用鉑類與不加鉑類的新輔助化療方案組中分別為85.8%和76.1%(P=0.035)，提示含鉑類新輔助化療方案具有顯著療效獲益，但該方案治療相關3/4級血液學不良反應率也顯著增加。這一指標在CALGB 40603研究[9]則顯示陰性結果，即加用鉑類的新輔助化療方案的3年無病生存率為76%，而非鉑類方案為71%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。2014年《柳葉刀》發(fā)表的CTNeoBC薈萃分析[10]也顯示，pCR率的提高并不能預示EFS(無事件生存)和總生存的獲益。

3 輔助治療的“加法”與“減法”

3.1 6個療程FAC/FEC的命運 2017年乳腺癌輔助治療有很大變化。在新版的NCCN乳腺癌指南[11]中，最大變化之一是關于輔助化療方案療程的問題，指南刪除了6個療程方案，其中包括中國患者較多采用的FEC方案(即氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺)、FAC方案(即氟尿嘧啶、多柔比星和環(huán)磷酰胺)等。2017年St.Gallen專家投票中，上述方案依舊保留，然而，療程僅保留4個療程方案。對于TC方案(多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺)和TAC方案(多西他賽、多柔比星和環(huán)磷酰胺)的療程問題，即4個療程還是6個療程？2017年St.Gallen專家投票中，認為對于診斷時淋巴結陽性的患者，傾向于給予6個療程TAC方案治療，或者8個療程AC→T方案(多柔比星、環(huán)磷酰胺序貫多西他賽)治療。而對于低至中危風險的患者，投票專家則多認為應給予4個療程的TC、AC方案(多柔比星+環(huán)磷酰胺)，而無需延長用6個療程治療，換言之，被NCCN指南“舍棄”的6個療程方案，推測仍有可能會被保留在2017年St.Gallen共識指南更新版中。

3.2 新增TCH(西他賽+環(huán)磷酰胺+曲妥珠單抗)方案 對于需要進行 “化療+抗Her-2治療”的患者，治療方案是“加”還是“減”的選擇的討論聚焦于蒽環(huán)類藥物是否需要上。顧慮蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥存在心臟毒性的重疊，爭議熱點聚焦在新輔助治療時應優(yōu)先選擇多柔比星(或表柔比星)聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類及曲妥珠單抗，即AC-TH方案，還是用多西他賽，卡鉑同時聯(lián)用曲妥珠單抗的TCbH方案。2017年St.Gallen投票中，提出了多西他賽、環(huán)磷酰胺聯(lián)合曲妥珠單抗的TCH方案，在淋巴結陰性、中低風險的患者中，是一個比較好的輔助化療方案。盡管證據來自于Ⅱ期臨床試驗的結果，但考慮到卡鉑的造血系統(tǒng)毒副反應，TCH將成為一個治療選擇。

3.3 曲妥珠單抗輔助治療 《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)》(以下簡稱2015 CBCS指南)[5]中指出，對于TNM分期為T1b期的乳腺癌患者，輔助方案選擇應“考慮”抗Her-2治療，然而，基于2017年St.Gallen會議內容，筆者預測新版St.Gallen共識對此類患者治療方案的更新勢在必行，將來T1b-T1c分期以上的乳腺癌輔助治療方案可能需要更新為 “推薦”抗Her-2治療?？梢灶A測，在2017年新版St.Gallen共識中，對于T1a期患者的治療可能會考慮到具體情況，極有可能會更新為“考慮”抗Her-2治療，那么這些情況將針對哪些患者呢？舉例分析，如果一個乳腺癌患者的原發(fā)瘤腫塊為0.4 cm，其他指標不理想，如激素受體陰性，則應考慮使用抗Her-2治療；另一種情況，如果患者表現為淋巴結微轉移(淋巴結宏轉移者推薦接受曲妥珠單抗治療)，抗Her-2的應用依然需要考慮。2017年CBCS指南的更新，對于Her-2陽性的患者的抗Her-2治療，可能會進行相應修訂，即：原描述為 “考慮”抗Her-2治療者將更新為“推薦”抗Her-2治療，原描述為“不用”抗Her-2治療者將更新為“綜合分析”。

4 輔助內分泌治療的“加法”與“減法”

2017年St.Gallen共識專家投票中，對于卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)合適人群的選擇，大會對“年齡<35歲”、“輔助化療后激素水平仍處于絕經前水平”和“≥4個淋巴結轉移”三項指標進行了投票，贊成的專家比例分別為77.4%、60.0%和83.7%?？梢娪獍霐狄陨蠈＜叶颊J可年齡<35歲、輔助化療后激素水平仍處于絕經前水平、≥4個淋巴結轉移的患者需要給予卵巢功能抑制。基于SOFT和TEXT[12]研究聯(lián)合分析結果，OFS+AI(芳香化酶抑制劑)方案的療效受到大多數專家的認可，在2017年St.Gallen共識投票中，有92.3%的專家支持部分患者需要接受OFS+AI；而關于他莫昔芬單藥是否仍適用于部分(低危復發(fā)風險)絕經后患者，也有97.6%的專家投票支持這一觀點。

對于輔助內分泌治療來說，如何延長療程，尤其是明確哪部分患者能夠從長期輔助內分泌治療中獲益是近幾年臨床領域關注的問題。ATLAS研究[13]和aTTom[14-15]研究證實，10年內分泌治療顯示更有益處，較5年方案可進一步降低乳腺癌復發(fā)率和死亡率，同時不增加子宮內膜癌發(fā)生率。而在中國，乳腺癌內分泌治療與患者生育間的權衡問題也是關注的焦點，這不僅是因為國內年輕、處于生育年齡的乳腺癌患者比例相對較高，同時隨著中國“二胎時代”的到來，乳腺癌患者治療期間的生育問題也受到越來越多的關注。對于早期、絕經前的乳腺癌患者，如果有生育需求，能否在一定程度停止接受內分泌治療開始妊娠、懷孕，隨后繼續(xù)完成內分泌治療是制定臨床策略需要考慮的重要問題。針對這一問題，筆者認為，對于高危風險的患者，內分泌治療時間可能更需要長期用藥；而對于低危風險的患者，也許5年期內分泌治療更適用；而對于中危風險的患者，則根據情況具體分析。

此外，關于AI治療時限也是目前乳腺癌內分泌治療的討論熱點之一。MA 17R 研究[16]將5年左右AI后的1 918例患者隨機分為繼續(xù)5年的來曲唑和安慰劑組，允許先前接受過他莫昔芬治療。結果顯示，AI 用至10年組較對照組有更高的DFS和更低的對側乳腺癌發(fā)生率，但總生存率并未見差異。2016 圣安東尼奧乳腺癌國際會議報道了IDEAL[17],NSABP B-42[18]和DATA[19]的研究初步結果，均探討了延長AI 的意義。但各研究設計不太一致，對臨床的指導價值值得討論。目前，關于5年AI輔助治療后是否需延長AI至10年的問題，2017年St.Gallen投票結果有超過半數專家認為可以在中高危復發(fā)風險的患者中繼續(xù)延長3～5年， 但有部分專家仍為尚不明確。

5 關于腫瘤放療和病理檢測的一些探討

關于乳腺癌輔助治療方案中放射療法內容，2017年St.Gallen專家投票中，圍繞的討論焦點有兩個，一是保乳術后大分割放療，58.3%的專家投了贊成票，認為可作為所有保乳術后患者的標準治療方案，而有70%的專家認為這一放療方案是年齡>50歲患者的標準治療方案；二是部分乳腺照射(PBI)方案的臨床應用問題。筆者建議在2017 CBCS指南更新時，應該納入新的放療標準，減少記憶難度。

腫瘤病理檢測中的多基因檢測的臨床實踐應用，目前在國外應用價值并未完全獲得統(tǒng)一公認，同樣的情況在中國的醫(yī)療領域也將勢必任重而道遠。但是此次St.Gallen會議提示了一個趨勢：現在中國腫瘤病理檢測仍多用免疫組化方法進行單個基因檢測，這種情況存在局限性，因為針對呈“網絡”分布的基因表達測量，從理論上講，選用腫瘤多位基因檢測的結果更為可靠。國外用得比較多的是Oncotype Dx、Mammaprint和Pam50，筆者推測St.Gallen會議上投多基因檢測贊成票的學者可能是平時多用這些檢測手段。國內很多單位開展了21基因檢測，但絕大多數沒有和中國人乳腺癌的生存數據相關聯(lián)。

綜上所述，St.Gallen會議的魅力所在就是不斷提出新問題，這些新問題常是未來2年St.Gallen會議投票的新選項，同時也是研究的方向和關注點，值得重視。

[1] Fisher ER, Brown R. Intraductal signet ring carcinoma. A hitherto undescribed form of intraductal carcinoma of the breast[J]. Cancer, 1985,55(11):2533-2537.

[2] Povoski SP, Jimenez RE, Wang WP, et al. Standardized and reproducible methodology for the comprehensive and systematic assessment of surgical resection margins during breast-conserving surgery for invasive breast cancer[J]. BMC Cancer, 2009,9:254.

[3] Morrow M, Van Zee KJ, Solin LJ, et al. Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology-American Society of Clinical Oncology Consensus Guideline on Margins for Breast-Conserving Surgery with Whole-Breast Irradiation in Ductal Carcinoma In Situ[J]. Ann Surg Oncol, 2016,23(12):3801-3810.

[4] El HCH, Headon H, El TO, et al. Is sentinel lymph node biopsy a viable alternative to complete axillary dissection following neoadjuvant chemotherapy in women with node-positive breast cancer at diagnosis? An updated meta-analysis involving 3,398 patients[J]. Am J Surg, 2016,212(5):969-981.

[5] 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會.中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)[J].中國癌癥雜志,2015,25(9):692-754.

[6] Toi M, Lee SJ, Lee E, et al. Abstract S1-07: A phase III trial of adjuvant capecitabine in breast cancer patients with Her-2-negative pathologic residual invasive disease after neoadjuvant chemotherapy (CREATE-X, JBCRG-04)[J]. Cancer Research, 2016, 76(4): S1-07.

[7] Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Huovinen R, et al. Adjuvant Capecitabine in Combination With Docetaxel, Epirubicin, and Cyclophosphamide for Early Breast Cancer: The Randomized Clinical FinXX Trial[J]. JAMA Oncol, 2017,DOI: 10.1001/jamaoncol.2016.6120.

[8] Von MG, Schneeweiss A, Loibl S, et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and Her-2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2014,15(7):747-756.

[9] Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance)[J]. J Clin Oncol, 2015,33(1):13-21.

[10] Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis[J]. Lancet, 2014,384(9938):164-172.

[11] Wood DE. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines for Lung Cancer Screening[J]. Thorac Surg Clin, 2015, 25(2): 185-197.

[12] Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al. Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials[J]. Lancet Oncol, 2015,16(7):848-858.

[13] Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet, 2013,381(9869):805-816.

[14] Ferguson MJ, Dewar JA. Tamoxifen beyond 5 years-patients’ decisions regarding entry to the aTTom trial[J]. Eur J Cancer, 2002,38(14):1857-1859.

[15] Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial[J]. Lancet, 2013, 381(9869): 805-816.

[16] Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al. Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years[J]. N Engl J Med, 2016,375(3):209-219.

[17] Zeng BB, Wu Y, Yu Q, et al. Enantiopure Simple Analogues of Annonaceous Acetogenins with Remarkable Selective Cytotoxicity towards Tumor Cell Lines This work was supported by the Chinese Academy of Sciences (nos. KJ951-A1-504-04, and KJ952-S1-503), the National Natural Science Foundation of China (nos. 29472070, 29790126, and 29832020), and the Ministry of Science and Technology of China (no. 970211006-6)[J]. Angew Chem Int Ed Engl, 2000,39(11):1934-1937.

[18] Mamounas EP, Lembersky B, Jeong JH, et al. NSABP B-42: a clinical trial to determine the efficacy of five years of letrozole compared with placebo in patients completing five years of hormonal therapy consisting of an aromatase inhibitor (AI) or tamoxifen followed by an AI in prolonging disease-free survival in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer[J]. Clin Breast Cancer, 2006,7(5):416-421.

[19] Tjan-Heijnen VC C, Van Hellemond IE E, Peer PG G, et al. First results from the multicenter phase III DATA study comparing 3 versus 6 years of anastrozole after 2-3 years of tamoxifen in postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer[C]. 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium: Abstract No. S1-S3.

200032 上海，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內科，復旦大學上海醫(yī)學院 腫瘤學系

胡夕春， Email：xchu2009@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.03.001

1674-4136(2017)03-0137-05

2017-05-12][本文編輯：李慶]

述 評