可溶性ST2在心力衰竭中的研究進(jìn)展

董浩，安永強(qiáng)，劉巍

可溶性ST2在心力衰竭中的研究進(jìn)展

董浩1，安永強(qiáng)1，劉巍1

心力衰竭（心衰）是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征[1]。生物標(biāo)志物在心衰中具有重要作用，其不但從不同機(jī)制反映心衰的病理生理，而且在心衰的診斷與預(yù)后評估中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，從而有助于臨床決策?？扇苄陨L刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）作為一種能同時(shí)反映炎癥、纖維化及心肌牽張力的新型生物標(biāo)志物，可對心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層、預(yù)后評估及個(gè)體化治療[2]。

1 sST2的生物學(xué)效應(yīng)

生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）是白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體家族的一員，也稱為1型白細(xì)胞介素-1受體（IL1RL-1），于1989年首次發(fā)現(xiàn)。位于人類2號(hào)染色體的ST2基因由基因啟動(dòng)子剪接后，主要編碼兩種亞型——跨膜受體形式的ST2（ST2L）和sST2[2]。

白介素-33（IL-33）作為ST2L的配體，直至2005年才被發(fā)現(xiàn)[3]。IL-33是一種IL-1類細(xì)胞因子。IL-33通過與ST2L結(jié)合而發(fā)揮減輕心肌纖維化、抗心肌肥厚及細(xì)胞凋亡和改善心肌功能等心臟保護(hù)作用[3]。這種保護(hù)作用只通過IL-33與ST2L觸發(fā)，而不通過IL-33與sST2觸發(fā)。當(dāng)各種原因所致的心肌損傷時(shí)，心臟成纖維細(xì)胞與心肌細(xì)胞中的IL33/ST2信號(hào)通路會(huì)發(fā)生上調(diào)[3]。此時(shí)sST2與ST2L競爭結(jié)合IL-33，阻斷IL33/ST2L信號(hào)傳導(dǎo)通路，減輕心臟保護(hù)作用[3]。因此，對于IL-33，sST2是一種誘騙受體。

sST2主要來源于心臟成纖維細(xì)胞以及心肌細(xì)胞，部分來源于主動(dòng)脈與冠狀動(dòng)脈等大血管以及心臟微血管的內(nèi)皮細(xì)胞。而心臟外這部分的sST2對于sST2循環(huán)水平的總量及心衰的病理生理的影響尚不清楚[3,4]。

此外，ST2尤其與肥大細(xì)胞、2型輔助性T細(xì)胞（TH2）及TH2相關(guān)細(xì)胞因子相關(guān)的炎癥反應(yīng)和免疫過程關(guān)系密切。IL-33/ST2信號(hào)通路參與了多種由TH2免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位的疾病，如哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原血管病、膿毒癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病，sST2在這些疾病中也會(huì)升高[2,3]。

2 sST2與心力衰竭的診斷

sST2對心衰的診斷價(jià)值的首次評估是在PRIDE研究[5]中進(jìn)行的。該研究入組了593例因急性呼吸困難就診的急診科患者。盡管急性心衰患者sST2的水平高于其他非心源性呼吸困難患者，但對于心衰的診斷，氨基末端-B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）優(yōu)于sST2[AUC=0.94 vs. 0.80；（P＜0.001）]。另一項(xiàng)入組了259例具有疑似急性心衰癥狀及體征的急診患者的臨床研究表明，sST2對于心衰的診斷無法提供獨(dú)立的診斷價(jià)值，但sST2水平與心衰癥狀的嚴(yán)重程度、心衰的近、遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系密切[6]。而對于急性非心源性呼吸困難的患者，如肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性加重期和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等患者，sST2仍是一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)[7,8]。

總之，基于sST2缺乏疾病特異性，sST2對心衰的診斷不是一個(gè)有價(jià)值的標(biāo)志物。但sST2具有潛在臨床應(yīng)用，即能對不明原因的、診斷不詳?shù)暮粑щy患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

3 sST2與急性心力衰竭

與利鈉肽及肌鈣蛋白等傳統(tǒng)的生物標(biāo)志物相比，sST2能對急性心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，能提供額外的預(yù)后評估價(jià)值。在PRIDE研究[5]中，與NT-proBNP及包括半乳糖凝集素-3（Gal-3）在內(nèi)的其他新型生物標(biāo)志物相比，sST2能較好評估急性心衰患者30 d、1年及4年的死亡率。Shah 等[9]分析了PRIDE研究中的心臟超聲數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，sST2水平與心室擴(kuò)大、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降、舒張功能障礙及肺動(dòng)脈高壓等心臟功能與結(jié)構(gòu)的異常改變關(guān)系密切。更重要的是，基于多重生物標(biāo)志物策略，同時(shí)測定急性心衰患者sST2與NT-proBNP，與單獨(dú)檢測任何一種標(biāo)志物相比，可更有效地預(yù)測1年死亡率。若這兩種標(biāo)志物均顯著升高，則意味著該患者具有較高的1年死亡率[10]。

在另一入組了346例急性心衰患者的研究中，入院時(shí)的sST2水平與患者的NYHA分級、LVEF、腎功能、B型利鈉肽（BNP）及C反應(yīng)蛋白等均具有一定相關(guān)性[11]。說明sST2與炎癥、血流動(dòng)力學(xué)改變及腎功能不全等心衰病理生理學(xué)機(jī)制關(guān)系密切。在一個(gè)多變量COX回歸分析模型中，經(jīng)其他危險(xiǎn)因素校正后，較高水平的sST2與明顯升高的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且不受左室功能影響[6]。因此，sST2對射血分?jǐn)?shù)減低的心衰（HFrEF）與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）患者均能進(jìn)行危險(xiǎn)分層與預(yù)后評估[6]。

入院時(shí)測定基線水平的sST2除可用于急性心衰的預(yù)后評估外，動(dòng)態(tài)檢測sST2水平還可用于急性心衰患者住院期間的療效評估，且更有效地進(jìn)行預(yù)后評估。sST2具有較低生物變異率，與其他指標(biāo)相比，更適用于檢測心衰病情，指導(dǎo)治療[12]。Boiost等[13]研究表明，短期迅速下降的sST2水平提示心衰治療反應(yīng)良好，且預(yù)后佳，sST2反而升高，則提示6個(gè)月死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，這種預(yù)后評估是獨(dú)立于BNP的。Breidthard等[14]研究表明，急性心衰患者可根據(jù)48 h的sST2水平變化進(jìn)行危險(xiǎn)分層。早期的sST2水平的變化能獨(dú)立提供額外的預(yù)測信息。Manzano Fernandez等[15]研究得出的相似結(jié)論，即持續(xù)升高的sST2水平提示較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

4 sST2與慢性心力衰竭

在慢性心衰患者中，升高的sST2水平與嚴(yán)重的心衰病情及不良預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)針對慢性心衰門診患者的大型多中心臨床研究結(jié)果顯示，經(jīng)中位數(shù)為2.8年的隨訪，sST2明顯升高的患者死亡率或心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[16]。對于慢性心衰患者的危險(xiǎn)分層，sST2不亞于NT-proBNP，且能提供獨(dú)立的額外價(jià)值[16]。在一項(xiàng)對慢性心衰患者為期4年的隨訪研究中，升高的sST2水平是心臟病住院強(qiáng)力、獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)[17]。此外，在慢性心衰患者中，sST2基線水平不受腎功能影響，且能評估心衰合并腎功能不全的患者的遠(yuǎn)期全因死亡率[18]。

sST2也可用于癥狀輕微或無癥狀的慢性心衰患者猝死風(fēng)險(xiǎn)的評估。MUSIC研究[19]表明，如果sST2與NT-proBNP同時(shí)升高，則意味高達(dá)71%的猝死發(fā)生率。相反如果sST2與NT-proBNP同時(shí)低于臨界值，此時(shí)猝死發(fā)生率僅為4%。在近年大型臨床研究中，如CORONA研究[20]與HF-ACTION研究[21]，sST2在慢性心衰中的預(yù)測作用也被證實(shí)。Gruson等[22]研究表明，與BNP、NT-proBNP及年齡、LVEF、腎小球?yàn)V過率（GFR）等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相比，sST2是最佳心血管死亡率的預(yù)測因子，且能在危險(xiǎn)分層中提供額外的預(yù)測信息。

與sST2的基線水平測定相比，sST2的動(dòng)態(tài)檢測能更有效地對慢性心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及預(yù)后評估，并提供更多額外信息。在CORONA研究[20]中，研究者測定了慢性心衰患者基線水平及3個(gè)月后的sST2水平，并對患者進(jìn)行了中位數(shù)2.6年的隨訪。該研究表明，如果sST2水平變化不明顯，則與復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中）發(fā)生率不具相關(guān)性；如果sST2水平下降，則與較低的心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病再入院風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[20]。在PROTECT研究[23]中，慢性心衰患者的sST2及其他能用于風(fēng)險(xiǎn)評估的生物標(biāo)志物分別于基線水平、隨后的3月、6月及9月予以測定。sST2、生長分化因子-15（GDF-15）和超敏肌鈣蛋白T （hs-cTnT）的基線水平均能提供額外的預(yù)后信息，且與含有NT-proBNP的臨床評估模型相比，sST2、GDF-15和hs-cTnT的三聯(lián)基線水平的測定能實(shí)現(xiàn)最佳的預(yù)后評估[23]。然而，在動(dòng)態(tài)檢測的指標(biāo)中，只有sST2的動(dòng)態(tài)檢測能提供額外的預(yù)后信息[24]。Val-HeFT研究[25]表明，慢性心衰患者的sST2水平分別于基線水平、隨后的4月及12月予以測定，如果sST2水平只增不減，則意味著較高的全因死亡率，有助于高?；颊吆Y選。因此，sST2的動(dòng)態(tài)監(jiān)測不僅可以對慢性心衰患者危險(xiǎn)分層，且能提供額外的預(yù)測信息，有助于對高危患者的識(shí)別，并予以相應(yīng)的干預(yù)措施。

5 sST2與心衰的個(gè)體化治療

基于sST2能在心衰的病理生理中同時(shí)反映炎癥、纖維化及心肌牽張力等不同機(jī)制，并反映心衰的病情、血流動(dòng)力學(xué)及心室重塑等方面，且能對心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層與預(yù)后評估，故檢測sST2水平能有助于心衰的個(gè)體化治療。PROTECT研究[23]分析了sST2水平與慢性心衰患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療的臨床獲益情況的關(guān)系。在sST2高水平組的心衰患者中，與應(yīng)用較低劑量β受體阻滯劑的患者相比，應(yīng)用較高劑量的患者臨床獲益更多。因此，在能夠耐受β受體阻滯劑的前提下，sST2水平升高的患者能更多臨床獲益于適當(dāng)?shù)母邉┝喀率荏w阻滯劑[23]。在HF-ACTION研究[21]中，sST2水平不但與心衰患者的心功能及生活質(zhì)量呈中度相關(guān)，且能評估患者對運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療的反應(yīng)。與sST2水平較高的心衰相比，sST2水平較低的心衰患者對運(yùn)動(dòng)康復(fù)治療具有良好反應(yīng)，且能從中臨床獲益更多[21]。Gaggin等[24]研究表明，sST2水平與血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）等藥物間的關(guān)系可能有助于檢測心衰藥物治療的療效。MADIT-CRT研究的亞組分析[25]表明：①sST2基線水平與室性心律失常事件不直接相關(guān)，但分別與全因死亡率、非致死性心衰與全因死亡所組成的復(fù)合終點(diǎn)和全因死亡與室性心律失常事件所構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率相關(guān)。②連續(xù)升高的sST2水平與室性心律失常事件和全因死亡與室性心律失常事件構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)的高發(fā)生率具有相關(guān)性。③與較高sST2基線水平的患者相比，較低sST2基線水平的患者可能會(huì)更多地臨床獲益于心臟再同步化治療加心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（CRT-D）治療。Caselli等[26]研究表明，sST2水平變化與左心室輔助裝置（LVAD）介導(dǎo)的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)改變有關(guān)，故檢測sST2水平可能有助于指導(dǎo)LVAD治療。在行右心漂浮導(dǎo)管有創(chuàng)監(jiān)測的終末期心衰患者中，sST2的水平與肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）相關(guān)，故聯(lián)合兩者可能更有利于心衰的治療方案動(dòng)態(tài)調(diào)整[27]。此外，基于sST2是一個(gè)強(qiáng)力的預(yù)測因子，當(dāng)患者對于植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）、LVAD、心臟再同步治療（CRT）、CRT-D及有創(chuàng)循環(huán)監(jiān)測等治療存在爭議時(shí)，檢測sST2水平可能有助于臨床決策。

6 sST2與其他生物標(biāo)志物的比較

一些研究將sST2與其他的預(yù)測因子進(jìn)行比較，其中包括NT-proBNP、BNP、Gal-3、GDF-15及hs-cTnT，結(jié)果表明sST2在預(yù)后評估方面具有獨(dú)特的自身優(yōu)勢。Gruson等[22]研究表明，在年齡、LVEF、NT-proBNP、BNP、GFR和sST2等風(fēng)險(xiǎn)因素中，sST2對心血管死亡的預(yù)測能力最強(qiáng)，且能較BNP和NT-proBNP更佳地對心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。一項(xiàng)sST2與Gal-3頭對頭比較的研究表明，在慢性心衰患者的危險(xiǎn)分層與預(yù)后評估中，sST2優(yōu)于Gal-3[28]。在另外一項(xiàng)sST2、GDF-15及hs-cTnT之間的頭對頭比較的研究表明，這三種生物標(biāo)志物的基線水平測定均能提供額外的預(yù)后信息，且獨(dú)立于其他臨床變量及NT-proBNP，但對于動(dòng)態(tài)檢測，只有sST2的動(dòng)態(tài)檢測能夠提供額外的預(yù)后信息，預(yù)測左心功能的變化[24]。

7 總結(jié)與展望

sST2是一個(gè)能夠同時(shí)反映炎癥、纖維化及心肌牽張力的新型生物標(biāo)志物。與其他生物標(biāo)志物相比，sST2生物變異性較低，并能更佳地對急慢性心衰患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層、預(yù)后評估及指導(dǎo)個(gè)體化治療。雖sST2不像BNP與NT-proBNP受年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、房顫及腦啡肽酶抑制劑等藥物的影響，但會(huì)在哮喘、肺纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膠原血管病、膿毒癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等TH2免疫應(yīng)答占主導(dǎo)地位的疾病中異常升高，故在其臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意是否合并上述這些疾病[29]?；趕ST2缺乏疾病特異性，sST2不適用于心衰的診斷。

最近，《2016 ESC急慢性心衰的診斷與治療指南》[1]對LVEF在40%～49%的心衰患者，推出了一個(gè)新術(shù)語--射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF） 。然而， 在既往的指南中，承認(rèn)在HFrEF和HFpEF之間存在一個(gè)“灰區(qū)”， LVEF在40%～49%范圍的患者代表這個(gè)“灰區(qū)”，但之前臨床試驗(yàn)中通常將這部分患者歸類為HFpEF。將這部分患者獨(dú)立出來，這將有助于對此人群進(jìn)行更深入的相關(guān)研究。而對于HFpEF，目前仍未發(fā)現(xiàn)能明確改善患者預(yù)后的治療手段[1]。因此，我們可以借助sST2這個(gè)強(qiáng)力的生物標(biāo)志物，將其充分用于HFmrEF和HFpEF的研究中，這可能具有很大的推進(jìn)作用。隨著生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療的治療理念的興起及心衰相關(guān)研究的不斷深入，sST2作為一個(gè)極具前景的生物標(biāo)志物，心衰患者將會(huì)更多臨床獲益于sST2的臨床應(yīng)用。

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本文編輯：孫竹

R541.61

A

1674-4055(2017)08-1010-03

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270310)、中國博士后第7批特別資助項(xiàng)目(2014T70365)、于維漢杰出青年基金(3010001000005)

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劉巍,E-mail：doctor_liuwei@126.com

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