季朝紅，王智慧，秦智峰，張靜

慢性心力衰竭心肌能量代謝重構的研究現(xiàn)狀

季朝紅1，王智慧2，秦智峰1，張靜1

心力衰竭（心衰）心臟能量代謝重構的過程主要包括能量底物利用的轉變、線粒體代謝轉變以及心肌信號因子調節(jié)能量代謝的轉變等，通過相應靶向藥物治療，可改善心肌功能，延緩心衰的進展。本文就慢性心衰心肌能量代謝重構的機制及相關藥物治療進展作一綜述。

心臟是機體耗能最大的器官，充足的能量供應是維持其自身需求與泵血功能的正常保證。心衰是心肌能量供應不足或代謝失衡所致的心臟結構和功能的改變。2004年Van Bilsen提出能量“代謝重構”的概念，即衰竭的心臟能量代謝途徑發(fā)生改變，導致心肌結構和功能發(fā)生異常的現(xiàn)象[1]。

1 慢性心力衰竭心肌能量代謝重構的機制

ATP是心肌組織唯一能夠直接利用的能量形式，正常心肌利用的ATP有95%以上來自線粒體的氧化磷酸化，少部分來自糖酵解。線粒體ATP主要有游離脂肪酸和葡萄糖的氧化產生，研究顯示心肌葡萄糖和游離脂肪酸代謝之間存在“交叉對話”，可在各種生理和病理條件下相互調節(jié)[2]。在心衰早期，心肌能量底物代謝基本保持正常；而在晚期或終末期，心肌脂肪酸氧化會明顯下調，底物代謝從優(yōu)先利用脂肪酸向利用葡萄糖轉變，即向“胚胎型代謝模式”轉變[3]。磷酸肌酸（PCr）作為線粒體能量轉運的工具，PCr/ ATP比值的下降程度與心衰患者的癥狀及預后密切相關[4]。

1.1 心肌脂肪酸代謝的變化特點 心衰時，脂肪酸攝取的肉堿脂酰轉移酶Ⅰ（CPT-1）及β氧化的中鏈乙酰輔酶A脫氫酶活性下調，導致脂肪酸氧化率降低。另外，心衰時心肌β3腎上腺素受體表達大量上調，使調節(jié)脂肪酸氧化的過氧化物酶增殖激活受體α（PPARα）降低，進而可下調CPT-1的表達，導致脂肪酸堆積，增加心肌毒性，加速心衰進展[5]。

1.2 心肌葡萄糖代謝的變化特點 心衰早期，葡萄糖攝取率及糖酵解均增加。心衰晚期，血氧嚴重缺乏可發(fā)生胰島素抵抗[6]，葡萄糖利用率下降，供能方式向糖酵解轉變，生成大量乳酸，導致心衰加重。由于丙酮酸脫氫酶復合體（PDH）能夠調節(jié)脂肪酸氧化率，當脂肪酸代謝受抑制時，PDH活性增強，脂肪酸氧化率降低，促進葡萄糖代謝。

1.3 心肌線粒體代謝的變化特點 心衰時細胞內增加的FFA會促進解偶聯(lián)蛋白（UCP）的合成，降低質子電化學梯度，使線粒體氧化解偶聯(lián)，ATP合成減少；增多的UCP會促進活性氧（ROS）產生，過多蓄積的ROS會造成線粒體結構和功能的損傷，引起心肌細胞凋亡，由此導致線粒體氧化呼吸鏈的功能障礙，增加ROS的產生，從而形成惡性循環(huán)[7]；心衰時復合體合成酶表達下調，電子傳遞速度和ADP的磷酸化偶聯(lián)程度降低，ATP產生明顯減少，會加重心衰進程[8]；線粒體在心肌細胞上分布最多，心衰的心肌線粒體DNA突變率明顯升高，加重心肌細胞凋亡與自噬，導致產能降低。

1.4 心肌信號因子調節(jié)能量代謝的變化特點 過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子1α（PGC-1α）通過調控核呼吸因子的基因轉錄而影響線粒體呼吸的表達，進一步調節(jié)線粒體的ATP合成和刺激線粒體增值，是心衰的心肌細胞能量代謝重構的重要途徑[9]。雌激素相關受體（ERRα）可調控與脂肪酸氧化、線粒體呼吸有關基因的表達。通過心衰患者心肌基因組分析顯示：線粒體調控因子PGC-1α、ERRα及其所調控的基因表達均顯著降低，且下降程度與心衰嚴重程度相關[10]。

2 針對心肌能量代謝重構機制的治療方法

2.1 調節(jié)心肌脂肪酸代謝的藥物治療 這類藥物通過抑制脂肪酸的攝取和氧化，并降低血清游離脂肪酸水平，已達到改善心肌能量代謝重構，延緩心衰進程的目的。如哌克昔林可特異性減少心肌脂肪酸的攝取，Abozguia等[11]研究發(fā)現(xiàn)哌克昔林能夠提高心肌PCr/ATP比值，使心衰癥狀得到明顯改善。曲美他嗪通過選擇性減少脂肪酸氧化，促進葡萄糖代謝，使ATP合成增加?？ňS地洛可阻斷β3腎上腺素受體，增加FFA氧化，改善代謝重構[5]。含磷酸肌酸心肌極化液可降低FFA水平，減輕心肌細胞的損失和凋亡，改善心肌細胞能量以及心臟收縮力[12]。

2.2 促進心肌葡萄糖代謝的藥物治療 左卡尼汀通過降低線粒體內乙酰CoA/CoA的比值，提高PDH的活性來促進糖的氧化。Serati等[13]研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀連續(xù)治療3個月后心臟舒張功能及心力衰竭癥狀均得到明顯改善。PDH激酶抑制劑二氯乙酸（DCA）通過抑制PDH激酶，提高PDH的活性和促進葡萄糖氧化，使ATP生成增加。研究[14]證實，DCA不僅能改善心肌缺血后心功能，還能預防和減輕肺動脈高壓，逆轉右心室肥厚和衰竭。Kato等[15]報道，在大鼠心衰模型中DCA可以減輕氧化應激和心肌纖維化，提高PCr/ATP比值，減少心肌細胞凋亡，改善心功能并延緩心衰的進展。

2.3 與心肌信號分子調節(jié)能量代謝機制相關的藥物治療 非諾貝特是PPARα激動劑，通過激活PPARα，促進脂肪酸氧化，對心衰的治療具有重要意義；小G蛋白如阿托伐他汀以及PPARγ激動劑如羅格列酮均可降低血游離脂肪酸濃度，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素反應基因的轉錄進行調控，并增加葡萄糖代謝產能。但PPARα激動劑和小G蛋白在心衰的治療效果如何還有待于進一步研究[16]。

ERRα表達增加，改善心肌能量代謝。Oka等[17]研究表明當PPARα/Sirt1復合體抑制ERR表達時，可加快心力衰竭進展。因此，針對ERRα的調節(jié)可能是治療心衰的新靶點。

在心臟能量代謝中，PGC-1α/β發(fā)揮關鍵作用。PGC-1α表達增加可以阻斷苯腎上腺素誘導的氧化基因下調，PGC-1β過度表達可以改善心功能。通過磷酸化和乙?；梢允筆GC-1的活性增加或降低。因此，PGC-1α/β上游的調節(jié)分子可以作為潛在的干預靶點[4]。研究表明[9]經益氣活血復方干預后，PGC-1α水平明顯上升，可明顯改善心功能，抑制心室重構。

2.4 與心肌線粒體代謝機制相關的藥物治療 抑制線粒體氧化應激是心衰能量代謝治療的一個熱點。由泛醌基團和TPP陽離子基團組成的MitoQ是一個直達線粒體的抗氧化劑，可減輕心肌線粒體的氧化應激損傷，是一種安全可口服的小分子藥物。輔酶Q具有抗氧化功能，且通過改善電子傳遞及氧化磷酸化過程，促進ATP生成，改善能量代謝[18]。SS-31肽可靶向聚集在線粒體內膜上，減少氧化應激，改善心功能[19]。

心衰心肌細胞線粒體具有自噬作用，其發(fā)生機制與動力相關蛋白1（Drp-1）的增加和線粒體融合蛋白2的減少一致，線粒體分裂抑制劑Mdivi-1可抑制Drp-1的功能，減輕心肌損傷改善心功能，這為以線粒體分裂和融合為靶點的治療提供了方向[18]。心力衰竭心肌細胞線粒體酶復合物的含量及活性均有不同程度的降低，從而減少ATP的生成，這為更深入研究針對提高呼吸鏈酶復合物活性的藥物來治療心衰提供了理論支持[20]。

2.5 其他調節(jié)心肌能量代謝的藥物 二甲雙胍通過激活AMP激活的蛋白激酶及其下游信號途徑，調節(jié)線粒體能量代謝，改善左室功能[21]。磷酸肌酸可促進ATP合成、提高心肌收縮力，直接補充可改善心臟功能。L-谷氨酸可調節(jié)糖原代謝，減少缺血心肌梗死面積，改善左心功能[16]。

3 展望

大量的證據(jù)表明，心肌能量代謝療法能夠改善心功能，故調控底物代謝，優(yōu)化能量代謝，延緩心衰進展，將是心衰治療的新靶點和新思路。但目前代謝重構的確切機制尚不清楚，需深入研究，代謝藥物的療效與其應用的變化，也有待通過大量的臨床試驗進一步研究。

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本文編輯：孫竹

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張靜,E-mail：zhj_yuan@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.08.45