張盛 蔡旗旗 盧中秋

Omega-3多不飽和脂肪酸在機(jī)械通氣患者治療中的應(yīng)用

張盛 蔡旗旗 盧中秋

分析Omega-3多不飽和脂肪酸在機(jī)械通氣治療中的作用機(jī)制，Omega-3多不飽和脂肪酸能減輕機(jī)械通氣所致的肺損傷（VILI），降低機(jī)械通氣期間心律失常發(fā)生率，降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）發(fā)生率等，提高脫機(jī)成功率，在臨床中有較好的應(yīng)用前景。

Omega-3多不飽和脂肪酸 機(jī)械通氣 肺損傷 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

機(jī)械通氣（mechanical ventilation，MV）作為維護(hù)生命的呼吸支持技術(shù)在急危重癥患者治療中廣泛應(yīng)用，但MV可導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）、心律失常、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associaled pneumonia，VAP）、膈肌功能障礙等并發(fā)癥，直接影響危重病患者救治效果及預(yù)后；而機(jī)械通氣時(shí)間的延長與院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生、呼吸機(jī)依賴以及病死率密切相關(guān)。因此，如何防止和減輕MV并發(fā)癥及盡早撤離呼吸機(jī)、拔除氣管插管一直是危重癥領(lǐng)域的難題。Omega-3多不飽和脂肪酸作為免疫營養(yǎng)劑不僅能提供能量和必需脂肪酸，還在抗感染和免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防和治療心血管疾病等方面具有重要作用，甚至近年來逐漸應(yīng)用到危重癥機(jī)械通氣患者中。筆者就Omega-3多不飽和脂肪酸在機(jī)械通氣患者治療中的作用及其機(jī)制研究綜述如下。

1 Omega-3多不飽和脂肪酸的主要成分與來源

Omega-3多不飽和脂肪酸是一類第1不飽和雙鍵出現(xiàn)在碳鏈甲基端第3位碳原子上的多不飽和脂肪酸，主要成分包括二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）和α-亞麻酸（ALA）。其中ALA是人體必需脂肪酸，是細(xì)胞膜磷脂的主要成分，人體不能合成，也不能從其他的脂肪酸轉(zhuǎn)化而來，必須從食物中提供[1]。Omega-3多不飽和脂肪酸的ALA、DHA、EPA主要有兩方面來源：一方面來源于天然動(dòng)植物，ALA主要存在于植物油，如亞麻籽、核桃仁及其他種子油，EPA和DHA主要存在于魚、魚油以及其他海洋生物中；另一方面來源于生物合成，ALA可通過一系列氧化、去飽和和碳鏈延長，合成DHA和EPA。

2 Omega-3多不飽和脂肪酸在機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥方面的應(yīng)用

2.1 對(duì)MV相關(guān)性肺損傷的作用 VILI是由于MV過程中對(duì)正常肺泡過度擴(kuò)張及對(duì)病變部位通氣分布不均，導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)失活及肺毛細(xì)血管損傷[2]。國內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究表明在發(fā)生VILI后，肺泡血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞受到機(jī)械牽張會(huì)生成大量促炎介質(zhì)，主要包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-22以及巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）等[3]，從而導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加、肺水腫，甚至誘發(fā)細(xì)胞凋亡和引起全身炎癥反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過阻斷或中和TNF家族可減輕VILI時(shí)肺損傷程度[4]。Hao等[5]研究發(fā)現(xiàn)Omega-3魚油脂肪乳可以競爭性抑制巨噬細(xì)胞的促炎因子的釋放。一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)亦表明，給予敗血癥患者補(bǔ)充n-3魚油脂肪乳，可顯著降低促炎因子TNF-α、IL-1和IL-6水平，上調(diào)抑炎因子IL-10，具有積極抗炎作用[6]；在一項(xiàng)觀察Omega-多不飽和脂肪酸對(duì)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者血清炎癥介質(zhì)釋放的影響的調(diào)查中，研究人員發(fā)現(xiàn)ARDS機(jī)械通氣患者早期在腸外營養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上聯(lián)用Omega-3多不飽和脂肪酸能明顯減少TNF-α、IL-1、IL-6的釋放，減輕過度炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷，并在一定程度上有利于ARDS患者呼吸功能的恢復(fù)[7]。故筆者認(rèn)為給MV的患者增加額外的Omega-3多不飽和脂肪酸可適當(dāng)減輕VILI，其作用機(jī)制為：（1）降低TNF-α、IL-1等炎癥因子在單核細(xì)胞內(nèi)的產(chǎn)生，抑制以上炎癥細(xì)胞因子的過度釋放，干擾早期炎癥信號(hào)的轉(zhuǎn)錄過程，減輕應(yīng)激狀態(tài)下炎癥反應(yīng)的作用；（2）減少腸源性的炎癥介質(zhì)釋放入腸系膜淋巴和胸導(dǎo)管對(duì)肺起到保護(hù)作用[8-9]；（3）減少前列腺素的合成，降低炎性因子的釋放。由于肺內(nèi)炎性滲出減少，改善內(nèi)皮功能，降低肺濕/干比，進(jìn)而改善肺損傷臨床表現(xiàn)及MV條件。

2.2 對(duì)VAP作用 臨床上長時(shí)間的呼吸機(jī)使用易引起VAP，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的炎性因子重新被激活，肺炎進(jìn)一步惡化造成肺臟損傷加重，住院時(shí)間延長，治療費(fèi)用增加，形成惡性循環(huán)[10]。VAP的病因主要是：（1）機(jī)體呼吸系統(tǒng)與全身防御機(jī)制受損[11]：人工氣道的建立破壞了呼吸系統(tǒng)的防御屏障功能，易引起下呼吸道感染；（2）插管本身可抑制吞咽活動(dòng)，易發(fā)生胃食管反流；（3）胃腸道定植菌逆行易位。臨床研究發(fā)現(xiàn)有效降低VAP患者血清炎性因子水平，可明確改善患者預(yù)后[12]。而Beale等[13]在一項(xiàng)由1967—1998年期間的12個(gè)臨床研究、1 400多例患者組成的薈萃分析中指出，額外添加免疫營養(yǎng)劑能明顯降低感染的發(fā)生率，減少機(jī)械通氣時(shí)間及住院天數(shù)，改善患者預(yù)后，但對(duì)病死率沒有影響。國外動(dòng)物研究表明，添加魚油飲食的老鼠擁有更多的腹膜型B1細(xì)胞，并在脾臟內(nèi)產(chǎn)生更多IgM細(xì)胞以及在血清中產(chǎn)生更多的mBSA-specific IgM抗體，這些結(jié)果表明添加魚油飲食可以增強(qiáng)免疫反應(yīng)，特別是B1細(xì)胞反應(yīng)，進(jìn)而更好的防止繼發(fā)感染及改善達(dá)到穩(wěn)態(tài)后機(jī)體對(duì)病原體的抵抗[14]。此外有研究認(rèn)為Omega-3多不飽和脂肪酸腸外營養(yǎng)具有腸道黏膜保護(hù)作用，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，改善免疫炎癥反應(yīng)[15]?？傊?，對(duì)VAP患者添加Omega-3多不飽和脂肪酸，可在改善抗炎-抑炎反應(yīng)平衡、增強(qiáng)免疫應(yīng)用、調(diào)節(jié)腸道菌群等多方面發(fā)揮輔助治療作用。

2.3 對(duì)MV期間發(fā)生心律失常的保護(hù)作用 MV期間可出現(xiàn)竇性心律不齊（ventilator-associated sinus arrhythmia，VASA）[16]、室上性心動(dòng)過速患者、室性心動(dòng)過速、心房纖顫、多病灶的心房心動(dòng)過速、完整的房室傳導(dǎo)阻滯等多種心律失常[17]，其發(fā)生機(jī)制為與高潮氣量MV時(shí)肺牽張受體收到刺激后引起Hering-Breuer反射（副交感神經(jīng)通路）相關(guān)[17]。Younsuck Koh等[18]研究發(fā)現(xiàn)在急性呼吸衰竭患者早期使用MV后，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變的嚴(yán)重心律失常的發(fā)生與心動(dòng)過速（≥120次/min）、初始平均動(dòng)脈壓（＜70mmHg）及通氣模式相關(guān)。有關(guān)研究表明，Omega-3多不飽和脂肪酸能降低心率[18-19]及心率變異性[20]，減少各種病因（急性心肌梗死[21]、心肌梗死后[22]、缺血-再灌注等）誘發(fā)的室性心律失常，并能預(yù)防心源性猝死[23]；其次通過縮短房顫的持續(xù)時(shí)間[24]及降低房顫敏感性[25]，減輕房顫導(dǎo)致的心房纖維化及心房傳導(dǎo)異常，國外一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，表明心臟術(shù)后的MV患者給予ω-3PUFAs可以顯著降低在ICU的停留天數(shù)和術(shù)后心房顫動(dòng)（postoperative atrial fibrillation，POAF）的發(fā)病率[26]。由此可見，通過增加含Omega-3多不飽和脂肪酸配方的營養(yǎng)劑，能適當(dāng)?shù)亟档托穆?、減少各類因MV引發(fā)的房室心律失常事件，最終提高脫機(jī)成功率。

2.4 對(duì)長時(shí)間高氧濃度通氣引起的氧中毒的改善作用長時(shí)間高濃度吸氧可引起肺泡黏膜損害、損傷生物膜磷脂及肺泡表面活性物質(zhì)，早期肺泡過度的滲出可形成透明膜導(dǎo)致彌散障礙、肺不張，晚期將引起肺間質(zhì)纖維化，高濃度的吸氧形成的大量氧自由基加劇炎性反應(yīng)。有研究顯示在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者M(jìn)V中添加Omega-3魚油脂肪乳的試驗(yàn)組其支氣管肺泡灌洗液和血清中丙二醛（MDA）、超氧化物歧酶（SOD）改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且試驗(yàn)組患者氧合指數(shù)明顯改善[27]，其機(jī)制可能是通過補(bǔ)充Omega-3多不飽和脂肪酸增加機(jī)體內(nèi)谷胱苷肽池的含量[28]，后者的硫基既可與體內(nèi)的自由基結(jié)合使其滅活，又可在谷胱苷肽過氧化物酶的作用下從H2O2處獲得電子，發(fā)生自身氧化，從而中和氧自由基，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)程度，并能在一定程度上減輕氧中毒癥狀。

3 Omega-3多不飽和脂肪酸在MV撤離過程中的應(yīng)用

影響MV撤離的因素有很多，諸如中樞性呼吸衰竭、呼吸負(fù)荷增加、貧血、低蛋白血癥等，同時(shí)很多患者存在呼吸動(dòng)力不足：一方面疾病本身導(dǎo)致的呼吸肌力下降，在呼吸疾病中最常見者為慢性阻塞性肺疾?。欢荕V本身可對(duì)膈肌產(chǎn)生不利的影響，即造成所謂的呼吸機(jī)相關(guān)膈肌功能不全（ventilation induced diaphragmatic disfunction，VIDD），對(duì)于MV導(dǎo)致膈肌功能障礙這一現(xiàn)象的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，人們目前了解的還不多。既往有研究發(fā)現(xiàn)MV與導(dǎo)致膈肌氧化應(yīng)激的標(biāo)志物升高相關(guān)[29-30]，其對(duì)膈肌蛋白的損傷主要是累及具有收縮功能的肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白。加拿大的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：線粒體功能障礙與MV期間患者氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的膈肌收縮功能損害有關(guān)。MV期間患者膈肌活動(dòng)減少，以致患者的膈肌在能量代謝過程中的酶作用底物供大于求，可能在MV導(dǎo)致的膈肌功能障礙的進(jìn)程中發(fā)揮了重要的作用[31]。一項(xiàng)多中心的研究表明MV的患者常常發(fā)生膈肌厚度的改變，且與膈肌功能衰弱顯著相關(guān)[32]。目前針對(duì)VIDD的治療仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，使用抗氧化劑預(yù)防VIDD是一個(gè)重要的研究方向。Betters等[33]證明，在行MV期間的小鼠使用抗氧化劑-維生素E類似物Trolox，可以短期內(nèi)阻止膈肌收縮能力的下降并且減慢膈肌萎縮。未來的研究方向?yàn)樗幬锔深A(yù)的能力，諸如肌肉蛋白水解系統(tǒng)的抑制劑或抗氧化劑治療，以使得MV患者的膈肌功能得以保存。因此我們可以大膽的預(yù)測(cè)具有抗氧化應(yīng)激作用的ω-3PUFAs在未來治療VIDD中具有一定的應(yīng)用前景。

4 結(jié)語

Omega-3多不飽和脂肪酸的研究起源于20世紀(jì)60年代，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床治療，Omega-3多不飽和脂肪酸不僅能提供能量和必需脂肪酸，對(duì)于MV的重癥患者早期增加Omega-3多不飽和脂肪酸營養(yǎng)支持可改善各類因MV導(dǎo)致的并發(fā)癥，并減少M(fèi)V相關(guān)的肺損傷、心律失常等不良事件的發(fā)生，增強(qiáng)免疫功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，并最終減少M(fèi)V時(shí)間，提高脫機(jī)成功率。但必須指出Omega-3多不飽和脂肪酸在MV方面的作用是局限的，必須要在積極治療原發(fā)病、選擇合適的藥物治療、制定恰當(dāng)?shù)腗V方案的基礎(chǔ)上才能發(fā)揮更好的作用。同時(shí)目前針對(duì)Omega-3多不飽和脂肪酸在MV方面的應(yīng)用大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，也期待更多更有效的臨床實(shí)驗(yàn)方法去驗(yàn)證其安全性和有效性。

[1] 楊茜,王心昕,李媛,等.ω-3多不飽和脂肪酸與慢性病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,33(07):155-158.

[2] 黃濤.機(jī)械通氣肺損傷機(jī)制及防治新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2014,20(12): 2173-2175.

[3] Vaneker M,Joosten L A,Heunks L M,et al.Low‐tidal‐volume mechanical ventilation induces a toll‐like receptor 4-dependent inflammatory response in healthy mice[J].Anesthesiology,2008, 109(3):465-472.

[4] Ju Y N,Yu K J,Wang G N.Budesonide ameliorates lung injury induced by large volume ventilation[J].BMC Pulm Med,2016,16 (1):90.

[5] Hao W,Wong O Y,Liu X,et al.ω-3 fatty acids suppress inflammatory cytokine production by macrophages and hepatocytes[J]. J Pediatr Surg,2010,45(12):2412-2418.

[6] Sungurtekin H,DegirmenciS,SungIlrtekin U,et al.Comparison of the effects of difrerent intravenous fat emulsions in patients with systemic innammatory response syndrome and sepsis[J].Nutr ClinPract,2011,26(6):665-671.

[7] 孔萬權(quán),王征,夏軼姿,等.ω-3多不飽和脂肪酸對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者血清炎癥介質(zhì)的影響[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版),2012, 5(1):13-17.

[8] RachelS,Rosemary A K.Molecular mechanisms of harma conutrients[J].Journalof SurgicalResearch,2010,161(2):288-294.

[9] Bernabe Garcia M,Lopez Alarcon M,Blanco Favela F,et al. Beneficial effects of the n-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in surgical patients:updating the evidence[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids,2011,85(5):261-266.

[10] 謝多雙,明星,胡荍,羅清欽,等.呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎病原菌分布與耐藥性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2014,24(21):5245-5246,5257.

[11] American Thoracic Society,Infectious Diseases Seciety of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associaled,and healthcaIe-associated pneumonia[J].Respir Crit Care Med,2005,171(4):388-416.

[12] 哈立新,于國華.烏司他丁對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者免疫功能及炎性因子水平的影響研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2015,23(07): 36-39.

[13] Beale R J,Bryg D J,BihariD J.Immunonutrition in the critically ill:a systematic review of clinical outcome[J].Crit Care Med, 1999,27(12):2799-2805.

[14] Jang H Y,Lim K,Lee S M,et al.Effects of n-3 PUFA on the CD4 type 2 helper T-cell-mediated immune responses in Fat-1 mice[J].Molecular nutrition&food research,2014,58(2):365-375.

[15] 劉典勛.富含n-3多不飽和脂肪酸對(duì)盲腸結(jié)扎穿孔致膿毒癥大鼠靶器官功能及免疫、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016, 22(2):122-125.

[16] Zernikow B,MichelE.Ventilator-associated sinus arrhythmia in a preterm neonate--an indicator for a mature autonomic nervous system?[J].Acta Paediatr,1996,85(4):505-507.

[17] Koh Y,Kim T H.Risk factors for the development of hemodynamically significant cardiac arrhythmias in patients with mechanicalventilation[J].JournalCrit Care,2000,15(2):46-51.

[18] Columbo J,Carlson S E,Cheatham C L,et al.Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infancy reduces heart rate and positively affects distribution of attention[J].Pediatr Res,2011,70(4):406-410.

[19] La Rovere M T,Staszewsky L,Barlera S,et al.n-3 PUFA and Holter-derived autonomic variables in patients with heart failure: data from the Gruppo Italiano per lo Studiodella Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca(GISSI-HF)Holter substudy[J].Heart Rhythm,2013,10(2):226-232.

[20] Carney R M,Freedland K E,Stein P K,et al.Effect of omega-3 fatty acids on heart rate variability in depressed patients with coronaryheartdisease[J].Psychosom Med,2010,72(8):748-754.

[21] Tsuburaya R,Yasuda S,Ito Y,et al.Eicosapentaenoic acid reduces ischemic ventricular fibrillation via altering monophasic action potentialin pigs[J].J MolCellCardiol,2011,51(3):329-336.

[22] Billman G E,Nishijima Y,Belevych A E,et al.Effects of dietary omega-3 fatty acids on ventricular function in dogs with healed myocardialinfarctions:in vivo and in vitro studies[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010,298(4):H1219?H1228.

[23] Saravanan P,Davidson N C,Schmidt E B,et al.Cardiovasculareffects ofmarine omega-3 fattyacids[J].Lancet,2010,376(9740): 540-550.

[24] Lau D H,Psaltis P J,Carbone A,et al.Atrial protective effects of n-3 polyunsaturated fatty acids:a long-term study in ovine chronic heart failure[J].Heart Rhythm,2011,8(4):575-582.

[25] Ramadeen A,Connelly K A,Leong-Poi H,et al.Docosahexaenoic acid，but not eicosapentaenoic acid，supplementation reduces vulnerability to atrial fibrillation[J].Circ Arrhythm Electrophysiol,2012,5(5):978-983.

[26] Langlois P L,Hardy G,Manzanares W.Omega-3 polyunsaturated fatty acids in cardiac surgery patients:An updated systematic review and meta-analysis[J].Clin Nutr,2016.

[27] 劉景全,石斌,楊婉花,等.ω-3魚油脂肪乳對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重機(jī)械通氣患者氧化應(yīng)激及炎性介質(zhì)的影響[J].中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2013,12(06):568-571.

[28] 郭佳鈺,周娟.ω-3多不飽和脂肪酸的作用機(jī)制及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究,2014,(11):1283-1285.

[29] Shanely R A,ZergerogluM A,Lennon S L,et al.Mechanical ventilation-induced diaphragmatic atrophy is associated with oxidative injury and increased proteolytic activity[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,166:1369-1374.

[30] Zergeroglu M A,McKenzie M J,Shanely R A,et al.Mechanical ventilation induced oxidative stress in the diaphragm[J].J Appl Physiol,2003,95:1116-1124.

[31] Picard M.Mitochondrial dysfunction and lipid accumulation in the human diaphragm during mechanical ventilation[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,186(11):1140-1149.

[32] Goligher E C.Evolution of Diaphragm Thickness during Mechanical Ventilation.Impact of Inspiratory Effort.Am J Respir Crit Care Med,2015,192(9):1080-1088.

[33] 張庚,孟建標(biāo).機(jī)械通氣誘導(dǎo)膈肌功能不全的研究進(jìn)展[J].浙江醫(yī)學(xué), 2012,34(9):746-748.

2016-04-26）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

318020 臺(tái)州市第一人民醫(yī)院急診重癥監(jiān)護(hù)室（張盛、蔡旗旗）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科（盧中秋）