● 魏京邑 岳廣欣

巴戟天抗抑郁成分藥理機制研究進展※

● 魏京邑1岳廣欣2▲

中藥巴戟天有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功效，常用于治療陽痿遺精、宮冷不孕、筋骨痿軟、風濕痹痛等病癥。近年來時有研究報道采用巴戟天或其組成的中藥復方用于抑郁癥的治療。巴戟天主要的抗抑郁活性成分有巴戟天寡糖、巴戟甲素和巴戟天多糖等，巴戟天抗抑郁成分的藥理機制可能是減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷、減少腦組織氧化損傷、直接增強5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的表達、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的表達并調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)可塑性。

巴戟天 抑郁癥 藥理作用

巴戟天為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根，味甘、辛，性微溫，具有補肝腎、強筋骨、祛風濕的功效，中醫(yī)常用于治療陽痿遺精、宮冷不孕、月經(jīng)不調(diào)、少腹冷痛、風濕痹痛、筋骨痿軟等癥[1]。《神農(nóng)本草經(jīng)》謂其：“主大風邪氣，陽痿不起，強筋骨，安五臟，補中，增志益氣?！薄侗静輦湟酚涊d巴戟天：“補腎益精，治五勞七傷，辛溫散風濕，治風濕腳氣水腫?！卑完旖?jīng)鹽炙后專入腎經(jīng)，溫而不燥，可增強補腎助陽作用，多服、久服無傷陰之弊[2]。巴戟天的主要成分有糖類、蒽醌類、環(huán)烯醚萜苷類、有機酸類、微量元素、氨基酸和甾醇類等，具有補腎壯陽、強筋健骨、祛風濕、固精髓、增強性欲、抗衰老、抗腫瘤和抗抑郁的功效[3]，其中糖類成分具有提高機體免疫力，抗骨質(zhì)疏松，抗氧化、抗抑郁、促進血管生成、改善心功能、改善生殖作用；其環(huán)烯醚萜類成分具有抗氧化、抗細胞染色體誘變、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛和瀉下等作用[4]；有機酸類中棕櫚酸[5]、琥珀酸[6]和丁二酸[7]均具有抗抑郁作用。岳廣欣[8]認為相火不足是抑郁癥發(fā)病的根源，而巴戟天具有補腎陽的作用，是治療抑郁癥藥物研發(fā)的新目標。

1 巴戟天寡糖的抗抑郁作用

巴戟天寡糖(Morinda offcinalis oligosaccharides，MOO)是崔承彬博士首先從茜草科巴戟屬植物巴戟天中追蹤分離到的菊淀粉型低聚糖，并研究表明巴戟天寡糖有抗憂郁、抗應激作用[6]。近期馮峰等[9]從巴戟天根中共分離出蔗糖、耐斯糖、菊粉六糖、β-D-果吡喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖、β-D-果吡喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖和β-D-果吡喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖-(2→1)-β-D-果呋喃糖六個寡糖類化合物?，F(xiàn)代臨床研究證實[10，11]巴戟天寡糖膠囊能有效緩解輕、中度抑郁癥的臨床病情。劉飛虎等[12]對42例腎虛型抑郁癥患者進行巴戟天寡糖抗抑郁臨床觀察，結(jié)果顯示巴戟天寡糖對輕、中度抑郁癥有肯定療效。張潔[13]采用隨機、雙盲、多中心、陽性藥對照試驗方法，評價巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的臨床有效性和安全性，結(jié)果顯示巴戟天寡糖膠囊治療抑郁癥的療效相當于鹽酸氟西汀片，不良反應輕微，安全性好。巴戟天寡糖的抗抑郁作用可能通過以下機制而起作用：

鄒連勇等[14]采用對照法研究巴戟天寡糖和氟西汀對小鼠海馬神經(jīng)細胞再生及神經(jīng)元生長的影響，利用免疫組化和原代細胞培養(yǎng)的方法得出50mg·kg-1巴戟天寡糖能夠明顯促進成年小鼠海馬神經(jīng)細胞的再生，10mg·kg-1的巴戟天寡糖能增加原代培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元樹突及分支數(shù)目，提示巴戟天寡糖可能對海馬神經(jīng)可塑性具有調(diào)節(jié)作用。徐德峰等[15]利用慢性不可預見應激法建立雄性SD大鼠抑郁模型，以巴戟天寡糖和氟西汀作對照，用糖水偏愛測試和強迫游泳測試檢測大鼠的行為變化，結(jié)果顯示巴戟天寡糖能增強抑郁模型大鼠對糖水的偏愛、顯著降低強迫游泳不動時間；利用蛋白免疫印跡法檢測到巴戟天寡糖能明顯提高抑郁癥模型大鼠海馬腦區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)及突觸蛋白包括谷氨酸受體亞單位-1、突觸蛋白-1、突觸后致密物-95的表達，提示巴戟天可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)通路中關鍵節(jié)點進而發(fā)揮抗抑郁作用。近期Xu LZ[16]將PI3K抑制劑注射在小鼠腦內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)，研究巴戟天抗抑郁作用機制，結(jié)果提示其抗抑郁作用機制可能是調(diào)節(jié)內(nèi)側(cè)前額葉皮層的BDNF-GSK-3β-β-catenin通路，同時提高小鼠抗壓能力。這些研究說明巴戟天寡糖可以通過調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)信號傳導通路，調(diào)節(jié)突觸可塑性進而發(fā)揮抗抑郁作用。

持續(xù)高濃度皮質(zhì)酮可以導致淋巴細胞、皮層及海馬神經(jīng)細胞損傷[17]，抑郁癥的發(fā)生可能與此有關。李云峰等[18]將巴戟天寡糖(MW-97)或NGF與皮質(zhì)酮共孵PC12細胞研究表明MW-97可使大鼠前腦皮層NGF、BDNF及海馬BDNF mRNA表達升高，結(jié)果提示MW-97抗抑郁作用機理可能與神經(jīng)細胞營養(yǎng)因子表達升高，從而對皮質(zhì)酮誘導的神經(jīng)元損傷產(chǎn)生保護作用有關。通過對神經(jīng)細胞的進一步研究發(fā)現(xiàn)，巴戟天寡糖這種保護作用可能與其減少細胞內(nèi)鈣離子超載有關[19]。

5-HT廣泛分布于腦內(nèi)，調(diào)節(jié)多種生理功能，包括睡眠、情緒和對壓力的反應，也被認為與精神疾病的病理機制有關，主要相關疾病包括抑郁癥和焦慮障礙[20，21]。蔡兵[22]應用小鼠懸尾法、5-羥色胺酸誘發(fā)小鼠甩頭法、阿撲嗎啡誘導小鼠刻板行為法以及小鼠全腦單胺遞質(zhì)含量測量法等，綜合評價巴戟天中寡糖類成分的抗抑郁藥理作用，實驗結(jié)果表明巴戟天寡糖類成分能顯著縮短小鼠懸尾抑郁模型的不動時間、興奮5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)并對多巴胺系統(tǒng)也有一定影響，其中六聚糖(Ⅳ)和七聚糖(Ⅴ)能使小鼠腦內(nèi)5-HT及其代謝產(chǎn)物5-HIAA增加，這一結(jié)果初步表明這些寡糖的抗抑郁作用可能主要通過5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)起作用。

此外，還有學者[23]研究證實巴戟天寡糖發(fā)揮抗創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)樣作用，這可能與大腦別孕烯醇酮的合成。

2 巴戟天甲素的抗抑郁作用

陳潔文等[24]以大鼠離體海馬腦片為標本，從細胞分子水平上觀察巴戟甲素對大鼠海馬腦片缺氧狀態(tài)下的誘發(fā)群鋒電位和突觸傳遞長時程增強的影響。結(jié)果觀察到巴戟甲素對腦缺氧損傷具有保護作用，并能增強腦的記憶功能，其作用機制與一氧化氮有一定關系。有學者[25]采用硝酸還原酶法檢測，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血漿中硝酸鹽及亞硝酸鹽濃度顯著低于正常對照組，抗抑郁治療后隨著精神癥狀的緩解，NO水平有不同程度的增高。巴戟甲素還能增加衰老大鼠腦組織中一氧化氮的含量，升高腦組織的葡萄糖水平，提高NO、GSH-Px活性，減少LPO和脂褐素的生成和積聚[26]；可以通過降低腦耗氧量使急性腦缺血損傷小鼠的斷頭后喘氣時間延長，改善能量代謝而提高小鼠急性缺血缺氧的耐受能力[27]；對Aβ致PC12細胞損傷模型，巴戟甲素具有增加擬癡呆大鼠模型腦組織中多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和5-羥色胺含量的功能[28]。上述資料提示巴戟甲素可以通過減少腦內(nèi)神經(jīng)元損傷直接或間接起到抗抑郁作用。

3 巴戟天多糖的抗抑郁作用

巴戟天中多糖含量高達28.168%[29]且具有免疫增強作用和抗抑郁作用。劉建金[30]采用水沉純提法提取巴戟天多糖，觀察其對大鼠抑郁模型的影響，結(jié)果顯示巴戟天多糖能減少T迷宮錯誤次數(shù)，減少海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目，降低血清MDA水平，提高血清SOD水平，提示巴戟天多糖能夠減輕抑郁癥大鼠體內(nèi)氧化應激反應，減輕海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，改善實驗性抑郁癥大鼠認知行為障礙。另外，崔笑梅等[31]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)巴戟天多糖能夠直接有效地清除大鼠因大強度力竭運動引起的自由基代謝紊亂并提高抗氧化能力，進而起到改善、抑制腦組織氧化損傷，緩解疲勞的作用，其機理可能與是巴戟天多糖對活性氧(ROS)具有清除作用減輕丙二醛(MDA)的生成量，使超氧化物歧化酶(SOD)增加、活力增強，同時通過減少機體超氧陰離子自由基的生成，使SOD的消耗降低，減輕自由基對腦組織的氧化損傷，從而對神經(jīng)起到保護性作用[31]。以上說明，巴戟天多糖也可以通過抗氧化減少海馬區(qū)神經(jīng)元損傷而發(fā)揮抗抑郁作用。

4 巴戟天其它提取物抗抑郁作用

蔡兵[32]利用大、小鼠抗抑郁相關實驗動物模型，組合成逐級評價藥物對實驗動物自發(fā)活動的影響、藥物的抗抑郁作用、藥理作用初析等三級測評模式，對中藥巴戟天的抗抑郁活性進行系統(tǒng)研究后發(fā)現(xiàn)巴戟天醇提取物(包括琥珀酸)和水提物(包括巴戟天寡糖類)均能縮短懸尾和強迫游泳小鼠的不動時間，除ME4均能顯著增加小鼠甩頭次數(shù)，表明巴戟天提取物主要作用于5-HT系統(tǒng)；ME1和ME2能顯著降低APO誘導的小鼠刻板行為，研究認為該行為與DA系統(tǒng)有關，研究結(jié)果表明巴戟天的大多數(shù)提取物主要通過5-HT系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用。

研究表明，神經(jīng)系統(tǒng)疾病與谷氨酸的過度釋放有關，當它釋放過多時會引起神經(jīng)興奮毒性，造成神經(jīng)元損傷甚至是死亡[33]，在抑郁癥患者大腦中谷氨酸清除作用是減弱的[34]。黃珍珍[35]分別用不同濃度的水晶蘭苷、去乙醜車葉草苷酸和谷氨酸處理細胞，通過MTT法檢測細胞的活力，結(jié)果提示6小時內(nèi)水晶蘭苷和去乙醜車葉草苷酸對損傷細胞模型有顯著保護作用，均能提高細胞存活率，研究發(fā)現(xiàn)巴戟天環(huán)烯醚萜屬水晶蘭苷及去乙醜車葉草苷酸對谷氨酸致神經(jīng)細胞損傷有一定的保護作用。

張中啟等[36]采用大小鼠強迫性游泳和大鼠低速率差式強化程序(DRL 72s)法研究巴戟天醇提取物抗抑郁作用發(fā)現(xiàn)：在小鼠強迫性游泳模型上巴戟天醇提物和醇提物A(含四聚糖、五聚糖、六聚糖、七聚糖)與鹽酸地昔帕明的作用類似，明顯縮短小鼠的不動時間，巴戟天醇提物和醇提物A劑量依賴性地增加大鼠強化數(shù)，表明巴戟天醇提物具有抗抑郁作用。

實驗證明巴戟天乙醇提取物具有類雌激素樣作用，能控制去卵巢小鼠體質(zhì)量、增加子宮重量、提高體內(nèi)雌激素水平、增厚子宮內(nèi)膜柱狀上皮，降低子宮萎縮程度[38]，雌激素可調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的活性，以上提示巴戟天的類雌激素作用可能會間接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抗抑郁作用，進而作為輔助藥物治療圍絕經(jīng)期抑郁癥。

5 小結(jié)

巴戟天成分復雜多樣，對其化學成分及其藥理作用還需要進一步的研究，巴戟天的每種成分通過“多靶點，多途徑”的方式作用于神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個系統(tǒng)發(fā)揮作用，為了闡明巴戟天抗抑郁機制還需要進一步進行深入研究。從巴戟天中分離出較少活性成分，減少其在藥理研究中因成分多而雜帶來的困擾。目前對抑郁癥的機制研究主要集中在神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)中的一方面，今后宜加強巴戟天對三個系統(tǒng)綜合調(diào)控作用，對研發(fā)安全、高效、可控的抗抑郁新藥提供基礎支撐。

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國家自然科學基金(No. 81573846)；中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務費專項資金中國中醫(yī)科學院自主選題項目(No.YZ-1663)

1.北京中醫(yī)藥大學東方學院(065001)；2. 中國中醫(yī)科學院基礎理論研究所(100700)

▲通訊作者 岳廣欣，男，副研究員，碩士研究生導師。從事精神相關病癥中醫(yī)藥防治基礎研究。E-mail: yuegx73@hotmail.com