盧青，梁昊,2,3

? 指南解讀 ?

解讀心肌肌鈣蛋白第99百分位值

盧青1，梁昊1,2,3

2012年《第三次心肌梗死定義更新專(zhuān)家共識(shí)》明確指出心肌肌鈣蛋白（cTn）的臨床應(yīng)用價(jià)值，把肌鈣蛋白檢測(cè)作為診斷心肌梗死的首選條件。多項(xiàng)共識(shí)和指南都提倡使用高于第99百分位數(shù)的健康人群的cTn值作為臨界值診斷心肌損傷，也將其作為心肌梗死診斷和急性冠狀動(dòng)脈綜合征危險(xiǎn)分層的重要參考。但國(guó)內(nèi)許多醫(yī)生和學(xué)者對(duì)cTn健康人群的第99百分位值理解存有誤區(qū)，有必要對(duì)其進(jìn)行解讀。

心肌肌鈣蛋白；第99百分位值；心肌損傷

心肌肌鈣蛋白（cTn）具有高度的心肌特異性，目前已成為心肌損傷和（或）壞死的首選標(biāo)志物。2000年、2007年、2012年發(fā)布的3次心肌梗死定義專(zhuān)家共識(shí)中，均明確把肌鈣蛋白檢測(cè)作為診斷心肌梗死（MI）的首選心肌標(biāo)志物診斷指標(biāo)，并以第99百分位數(shù)的健康人群的cTn值（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“第99百分位cTn值”）及其動(dòng)態(tài)變化作為主要判斷標(biāo)準(zhǔn)。高敏肌鈣蛋白（hs-cTn）的檢測(cè)比傳統(tǒng)檢測(cè)方法的敏感度和特異度更高，目前已在國(guó)內(nèi)較大范圍使用。2012年中國(guó)發(fā)布了《高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠狀動(dòng)脈綜合征中的應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，進(jìn)一步明確了hs-cTn在急性冠脈綜合征的應(yīng)用價(jià)值和規(guī)范。但在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)生對(duì)如何應(yīng)用解讀hs-cTn仍存有疑問(wèn)，尤其對(duì)其第99百分位值存在一定誤區(qū)。為此，我們圍繞第99百分位cTn值，對(duì)hs-cTn的臨床應(yīng)用問(wèn)題進(jìn)行解讀。

1 什么是第99百分位cTn值

當(dāng)前指南和共識(shí)都提倡使用第99百分位cTn值作為診斷心肌損傷的臨界值，但傳統(tǒng)的cTn檢測(cè)方法靈敏度相對(duì)不高，難以測(cè)到血循環(huán)中低水平的cTn。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，cTn檢測(cè)的精確度越來(lái)越高，高敏感方法可以檢測(cè)到傳統(tǒng)方法無(wú)法發(fā)現(xiàn)的低水平cTn，如大部分廠(chǎng)家可檢測(cè)到低于10 ng/L水平的cTn。因此，只有達(dá)到極高的檢測(cè)靈敏度，才能應(yīng)用第99百分位cTn值作為診斷臨界值。國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)組織或政府機(jī)構(gòu)對(duì)“高敏”沒(méi)有明確定義和判斷標(biāo)準(zhǔn)?！案呙簟倍x反映的是試劑檢測(cè)性能，測(cè)定的心肌肌鈣蛋白形式?jīng)]有改變，能夠滿(mǎn)足99百分位cTn值的精確度是其重要的判斷標(biāo)準(zhǔn)，目前認(rèn)為要滿(mǎn)足：①第99百分位值不精密度，即變異系數(shù)（CV）≤10%；②健康人群中測(cè)量濃度在低于第99百分位值檢出率至少達(dá)50%（理想達(dá)到95%以上）[1]。所以以第99百分位cTn值的精確度和檢出率是決定cTn是否“高敏”的決定性因素，二者相互依存。

hs-cTn第99百分位值比傳統(tǒng)cTn方法要低很多，許多實(shí)驗(yàn)室對(duì)使用其作為臨界值表示擔(dān)心，因?yàn)榭赡軙?huì)有MI的假陽(yáng)性診斷，為此需理性看待。cTn是心肌損傷的標(biāo)志物，不是MI的標(biāo)志物，在有輕微心肌損傷的情況下，連續(xù)檢測(cè)有助于提高cTn的臨床特異性，任何心肌損傷，即使在沒(méi)有心肌缺血的情況下，也與臨床預(yù)后不良相關(guān)聯(lián)[2]。同時(shí)不能脫離臨床背景，3次發(fā)布的全球MI定義中均把cTn檢測(cè)作為診斷MI首選及必要條件，明確強(qiáng)調(diào)心臟標(biāo)志物（最好是cTn）至少1次測(cè)定值超過(guò)第99百分位的值，伴下列至少一項(xiàng)：缺血癥狀、心電圖改變、影像學(xué)證據(jù)。hs-cTn應(yīng)用到臨床的主要挑戰(zhàn)是不恰當(dāng)?shù)臋z測(cè)及對(duì)結(jié)果不正確的解讀，而不是標(biāo)志物本身[3]。

2 為何選取第99百分位cTn值作為臨界值

過(guò)去MI患者利用高敏心肌肌鈣蛋白T（hscTnT）分析進(jìn)行診斷時(shí)通常選用14 ng/L為臨界值，但這一數(shù)據(jù)來(lái)源于對(duì)健康個(gè)體的小型推測(cè)性研究以及相對(duì)較少的表型特征。James Lemos等利用三個(gè)大型獨(dú)立實(shí)驗(yàn)組，測(cè)定hs-cTnT的第99百分位值，表明在hs-cTnT診斷MI時(shí)，若使用統(tǒng)一的14ng/L的臨界值可能產(chǎn)生過(guò)度診斷的現(xiàn)象[4]。

運(yùn)用第99百分位值作為臨界值有助于MI的早期診斷和排除。2000年開(kāi)始專(zhuān)家共識(shí)就不再推薦WHO標(biāo)準(zhǔn)，將原不穩(wěn)定型心絞痛患者被診斷為急性非ST段抬高型心肌梗死，這有利于臨床采取更積極的治療措施，使患者獲益，這是高敏肌鈣蛋白應(yīng)用到臨床的主要價(jià)值之一[5]；在Than等[6]研究中，運(yùn)用cTn 2 h的檢測(cè)時(shí)間窗，對(duì)主要心臟不良事件檢出的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99.7%，可早期排除MI，從而可快速、有效明確胸痛患者的鑒別診斷。

3 如何確定“正確”的第99百分位cTn值

第99百分位值是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，部分臨床工作者對(duì)該概念并不熟悉，有些人甚至認(rèn)為就是上限值的99%。要明白第99百分位數(shù)就要理解什么叫做百分位數(shù)。假設(shè)我們的研究對(duì)象是一組數(shù)據(jù)，在一組數(shù)據(jù)所構(gòu)成的樣本集合中，對(duì)于其中的一個(gè)樣本來(lái)說(shuō)，小于這個(gè)樣本值的樣本應(yīng)該是整個(gè)樣本集合的一個(gè)子集，而且我們能夠計(jì)算出小于這個(gè)樣本值的樣本數(shù)量在整個(gè)樣本集合中占到百分之多少，那么這個(gè)樣本值就是這個(gè)百分?jǐn)?shù)所對(duì)應(yīng)的百分位數(shù)。

hs-cTn問(wèn)世至今，沒(méi)有指南定義健康個(gè)體，以建立“正確”的第99百分位值。健康人涉及血糖、血脂、肌酐、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心電圖、超聲心動(dòng)圖等影響hs-cTn水平的因素，同時(shí)要顧及性別和人種，健康人納入的標(biāo)準(zhǔn)不同，第99百分位cTn值也就不同[7,8]。美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）推薦建立、驗(yàn)證臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目生物參考區(qū)間方法，推薦最少120名健康個(gè)體統(tǒng)計(jì)建立正常參考限[9]。上述方法納入正常人群，可按傳統(tǒng)方式正態(tài)分布求出其（1-α）×100% 正常值范圍，但不適合確定第99百分位數(shù)值[10]。國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)（IFCC）最新文件要求樣本量不能低于600（男女各半），這樣第99百分位cTn值才能準(zhǔn)確[8]。確定第99百分位cTn值尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范，尤其對(duì)“健康”的定義和納入的樣本量尚未統(tǒng)一。

4 思考與展望

圍繞第99百分位cTn值，有許多尚待解決的問(wèn)題，這些問(wèn)題涉及到hs-cTn對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性和臨床決策的正確性，是臨床醫(yī)生和檢驗(yàn)工作者面臨的重要課題。hs-cTn檢測(cè)方法不同，參考值范圍不一，目前常見(jiàn)的主要有羅氏、雅培、西門(mén)子等不同檢測(cè)系統(tǒng)；在不同醫(yī)院檢測(cè)的結(jié)果解釋有差別，因此必須具體明確某品牌的第99百分位cTn值，才有參考價(jià)值。此外，依據(jù)動(dòng)態(tài)變化、發(fā)病時(shí)間定診斷界值也是顯著提高h(yuǎn)s-cTn診斷效力的方式。一次檢測(cè)值對(duì)MI的陰性預(yù)測(cè)值＞95%，發(fā)病后3 h內(nèi)2次檢測(cè)對(duì)診斷MI的敏感度可達(dá)100%。首次就診hs-cTn略有升高的患者，如果臨床表現(xiàn)不夠典型，不足以立刻建立急性心肌梗死（AMI）的診斷，應(yīng)在3 h內(nèi)重復(fù)檢測(cè)1次，如果兩次hs-cTn的檢測(cè)值差異≥20%，則可建立AMI的診斷[11]?？傊?，肌鈣蛋白檢測(cè)進(jìn)入hs-cTn時(shí)代，設(shè)定第99百分位值是進(jìn)步和需要，但如何規(guī)范、篩選和應(yīng)用是未來(lái)共同面對(duì)問(wèn)題和挑戰(zhàn)，需要臨床實(shí)驗(yàn)室、臨床醫(yī)生、科學(xué)家、生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)及廠(chǎng)家通力協(xié)作，提供更強(qiáng)循證依據(jù)。

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本文編輯：陳亞磊，田國(guó)祥

Interpretation on the 99th percentile value of cardiac troponin

LU Qing*, LIANG Hao.*Intensive Care Unit, First Afflicted Hospital of Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410007, China.

LIANG Hao, E-mail: lianghao118@163.com

“Specialists Consensus on Update of Third Universal Definition of Myocardial Infarction. 2012”clearly pointed out the clinical value of cardiac troponin (cTn), and recommended cTn detection as the first choice for diagnosing myocardial infarction (MI). Number of consensus and guidelines advocated the cTn value above the 99th percentile value in healthy population as the critical reference for diagnosis of myocardial damage, MI, as well as risk stratification of acute coronary syndrome. However, many domestic doctors and scholars misunderstand the 99th percentile value of cTn in health population, which should be interpreted correctly. [Key words] Cardiac troponin; 99th percentile value; Myocardial damage

R542.2

A

1674-4055(2017)05-0518-02

國(guó)家自然科學(xué)基金(81503627);中醫(yī)診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科開(kāi)放基金(2014-22);湖南中醫(yī)藥大學(xué)青年教師科研基金

1410007 長(zhǎng)沙,湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科;2410208 長(zhǎng)沙，湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;3410208 長(zhǎng)沙,湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所

梁昊,E-mail:lianghao118@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.02