谷喆，張倩，吳永健

? 綜述 ?

主動脈瓣重度狹窄患者左室肥厚機制和臨床意義

谷喆1，張倩1，吳永健1

主動脈瓣狹窄是美國發(fā)病率第二位的瓣膜疾病，發(fā)生在大約4%的75歲以上老年人中[1]，造成進行性壓力負荷增加直至引起威脅生命的并發(fā)癥[2]。外科瓣膜置換術和經導管主動脈瓣置換術，有效減輕了血流動力學負擔和改善癥狀及患者生存率。主動脈瓣置換的指征主要依據(jù)于癥狀，暈厥、心絞痛、呼吸困難等。但是患者報告的癥狀可能存在誤導，因為2/3無癥狀主動脈瓣重度狹窄在運動試驗中出現(xiàn)癥狀，因此存在風險。而且，進行性左室肥厚和舒張期功能不全在相當一部分患者出現(xiàn)癥狀之前就已經出現(xiàn)了。根據(jù)現(xiàn)行的ACC/AHA瓣膜病管理指南，左室射血分數(shù)小于50%是主動脈瓣置換的ⅡA類適應癥，而左室肥厚，即使嚴重的左室肥厚也不是主動脈瓣置換的適應癥[3]。一些研究顯示主動脈瓣狹窄在主動脈瓣置換術后的左室肥厚復原是不完全的，并且與術后早期及晚期的不良預后相關。僅考慮癥狀的異常而不考慮心肌結構異常可能錯失了預防主動脈瓣重度狹窄術后發(fā)病率和死亡率的最佳時機[4]。

開胸手術的風險，需與無癥狀主動脈瓣重度狹窄患者的低猝死風險權衡，也需與進行性左室肥厚和不可逆心肌損傷權衡。隨著經主動脈瓣膜置換術（TAVR）作為潛在的低風險治療選擇出現(xiàn)風險獲益比也許會傾向早期干預，認識到在癥狀出現(xiàn)前的左室失代償不良預后因子至關重要。同樣主動脈瓣重度狹窄相關左室肥厚也可成為一個重要治療靶點。本文旨在討論主動脈瓣重度狹窄中左室肥厚機制和臨床意義。

1 主動脈瓣重度狹窄的自然病程

主動脈瓣鈣化在65歲以后的人群中較為常見，典型者一般從瓣膜基底部向瓣尖鈣化，瓣膜的活動度受限。在一項大規(guī)模針對基線水平非狹窄性主動脈瓣增厚患者的回顧性研究中，有16%的患者出現(xiàn)主動脈瓣狹窄。出現(xiàn)中度主動脈瓣狹窄的平均時間是6年，重度狹窄出現(xiàn)的平均時間是8年，但在一個亞組的患者群中，這一過程發(fā)生的更加迅速大約僅有2年[5]。一旦主動脈瓣狹窄進展到中度，平均跨瓣壓差的進展就是7 mmHg/年，主動脈瓣跨瓣流速也相應以每年0.3 m/s的速度增加，瓣口面積每年減少0.1 cm[6]。從中度狹窄進展到重度狹窄的平均時間在各個研究中非常相似，但在個體患者中差異很大。因此，無癥狀主動脈瓣重度狹窄患者如何不錯過預防主動脈瓣重度狹窄并發(fā)癥最佳處理時間仍然是對臨床醫(yī)生的一個挑戰(zhàn)。當患者在?？瓢昴ぶ行拿芮须S訪時，無癥狀主動脈瓣重度狹窄患者的預后和相應年齡平均人群是相似的。根據(jù)嚴重主動脈瓣狹窄自然進展，多數(shù)患者在短時間內即出現(xiàn)癥狀。左室功能失代償?shù)淖C據(jù)是下列3個心臟相關癥狀：①心輸出量減低，或心律失?；蜓獕航档头磻斐傻臅簳r性系統(tǒng)性低血壓暈厥；②呼吸困難，為左室舒張末壓增高所致；③心絞痛，繼發(fā)于左室壓力增高的微循環(huán)缺血或左心室肥厚造成的相對缺血。一旦這些癥狀出現(xiàn)，預示患者進入了預后不良階段，未經治療五年死亡率為88%，均是主動脈瓣置換的明確指征。

2 主動脈瓣狹窄中的左室肥厚

血流動力學顯著異常的主動脈瓣狹窄造成慢性左室壓力負荷增加，引起心肌肌肉質量及左室?guī)缀涡螤畹母淖?，作為代償機制以減少室壁承受的壓力及保持左室輸出。在細胞水平，成纖維細胞激活同時募集收縮因子，在心肌細胞基質中病理性增加。另外，心肌細胞微結構的變化跟不上代謝需要，引起心絞痛癥狀并引起心肌纖維化及最終心肌功能障礙。釓增強磁共振反映的心肌纖維化的量是中重度主動脈瓣重度狹窄死亡的獨立預測因子[7]。室間隔晚期釓增強MRI表現(xiàn)是左室肥厚纖維化的典型表現(xiàn)，與冠狀動脈疾病相關的心外膜梗死模式纖維化相比是死亡的強預測因子，因此是一個重要的預防標志[7]。有些研究表明左室增厚的患者，外科手術瓣膜置換和TAVR患者死亡率均增加[7]。

Ganau[8]提出了左室質量增加和幾何形狀定義的左室肥厚分類：①向心性左室肥厚，在主動脈瓣重度狹窄中最常見；②離心性左室肥厚在主動脈瓣關閉不全中常見，或狹窄合并關閉不全患者，或主動脈瓣重度狹窄伴晚期心衰。研究提示，主動脈瓣狹窄患者中左室向心性肥厚患者預后差。壓力負荷增加所致的個體化心室肥厚在不同患者中差異很大，出現(xiàn)癥狀時部分患者已經出現(xiàn)左室肥厚，而另一部分患者卻未出現(xiàn)。雖然我們對左室肥厚出現(xiàn)的機制沒有完全理解，但這一過程或許和慢性高血壓所致的左室肥厚一樣具有基因傾向，且伴有神經激素系統(tǒng)激活，合并癥（如糖尿病和慢性腎?。┰谄渲幸舶缪葜匾巧?。左室肥厚與左室收縮功能惡化相關，因此，左室肥厚也許不單純是維持左室室壁張力及前向輸出的代償機制。在無癥狀主動脈瓣重度狹窄患者中，左室功能異?？赡艹搅丝赡纥c，潛在降低外科矯正手術所帶來的生存獲益[9]。至今，沒有藥物治療被證實可以改變主動脈瓣狹窄的自然病程。然而，研究顯示血管緊張素受體阻滯劑坎地沙坦可加快左室肥厚重構恢復進程。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻滯被認為是慢性高血壓病患者中減少左室肥厚過程最有效的藥物治療。但該治療方法會造成主動脈瓣狹窄患者嚴重的低血壓，限制了其應用。舒張功能異常和持續(xù)增加的左室壓力通常造成右心室伴隨肥厚。這一發(fā)現(xiàn)和肺高壓不相關提示了壓力負荷增加是獨立的造成肥厚的原因[10]。我們推測神經激素刺激和基因傾向在雙心室肥厚過程中起了關鍵作用。

3 左心室肥厚和手術死亡率

外科手術和近期出現(xiàn)的經導管主動脈瓣置換術（TAVR）即刻緩解左室壓力超負荷并提高左室功能[11]。在主動脈瓣置換術后人們普遍發(fā)現(xiàn)，通過彩色多普勒超聲顯示左心室腔內血流速度立刻增加，這和改善狹窄后左室收縮功能增加及預先存在的向心性肥厚均相關。早期的觀察表明這一現(xiàn)象和術后死亡率相關。心室壁厚度相對增加（即向心性肥厚的標志）是術后早期死亡的有效預測因素，特別是在心室顯著向心性肥厚，左室射血容量下降的女性患者，增加了左室流出道梗阻傾向。一些研究顯示了左心室肥厚和外科主動脈瓣置換術后近遠期死亡率增加相關。目前的歐洲和之前的美國心臟瓣膜病指南推薦將嚴重的左心室肥厚（定義為室間隔厚度大于15 mm）定義為高風險組，并定義為無癥狀重度主動脈瓣狹窄瓣膜置換指征，并與低中度手術風險相關。因缺少臨床資料，目前需要可信度足夠的前瞻性和注冊研究比較外科手術、TAVR及保守治療對于無癥狀重度主動脈瓣狹窄及中重度左心室肥厚效果。

4 主動脈瓣置換術后左心室肥厚的復原

外科及經導管主動脈瓣置換后，左室質量最大減少趨勢在6～12個月之間，在之后左室質量減少速度明顯減低。在外科換瓣術后第一年左室質量和體積下降在17%～31%之間[4,11]，在TAVR術后患者中也有類似發(fā)現(xiàn)[12]。左室質量減少的決定性因素在于手術前其左室肥大的程度，也在于植入瓣膜的型號。需要注意的是，一些證據(jù)表明，較小型號的瓣膜和較大的壓力階差，與術后殘留左室肥厚相關[4]。一項研究明確指出那些應用生物瓣置換的患者術后左室肥厚有較為顯著的逆轉，而那些置入生物瓣或機械瓣的患者術后左室肥厚逆轉則沒那么顯著[13]。此外，室間隔不對稱肥厚的患者行心肌切除術，和應用醛固酮受體拮抗劑治療的患者，在換瓣術后呈現(xiàn)出顯著的左室肥厚逆轉。相反那些術后有殘留跨瓣壓差或置換瓣膜并不十分相合的患者，其術后左室肥厚逆轉要劣于無殘留壓差的患者。外科手術以及TAVR術后，左室肥厚的逆轉和舒張功能的恢復會導致死亡率上升，所以術后殘留壓差是有害的[4]。而術前癥狀不能預測心肌對于換瓣手術的反應[12]，術前癥狀也不能完全體現(xiàn)該種反應[4]。Beach等[4]的一項4264例外科換瓣術后患者的研究顯示，其中50%左室肥厚患者無或僅有輕、中度癥狀。該研究還指出，左室質量指數(shù)和左房容積（一項體現(xiàn)左室舒張功能的敏感指標）的增加，會減少生存率?；谝陨嫌^點，單純的將患者癥狀作為是否換瓣的指征來評估手術時機，可能會錯失在心肌重構還能逆轉時將其終止的機會，而左室在壓力負荷下逐漸出現(xiàn)不可逆的重構。

5 TAVR：不同的風險是否意味著不同的適應癥？

如前所述，外科主動脈瓣置換術與TAVR的適應癥是基于左室失代償后所產生的癥狀，如暈厥、心絞痛或呼吸困難。因為一旦出現(xiàn)上述癥狀提示不良預后。相反的，對于那些無癥狀且密切隨訪的患者的死亡率是極低的（～1%/年）。在最近的ACC/AHA瓣膜病的指南中，對于主動脈瓣置換術的唯一一項I類推薦就是左室射血分數(shù)的下降＜50%[3]，但如果對于不同超聲檢查者來說，其數(shù)值是易變的。由于缺乏前瞻性的證據(jù)，指南并未考慮心肌失代償?shù)脑缙谡飨?，如左室肥厚，雖然TAVR僅被認定在高?；颊咧袘茫湟驯蛔C實具有更高的安全性，如新瓣膜的返流、卒中、經皮入路并發(fā)癥等發(fā)生率均較低。已有初步證據(jù)表明，TAVR較外科手術更早的改善左室功能[14]，其術后生存率更高。在高危糖尿病患者中，TAVR亦能降低死亡率。

6 結論

無癥狀性主動脈瓣狹窄患者的管理目前仍然是一項臨床挑戰(zhàn)，近期一些研究認為在換瓣術后早期或晚期發(fā)生的心肌肥厚提示不良的預后。近期指南并未明確指出左室肥厚可作為外科或TAVR術后預后的提示指標。需要再回顧既往資料，或做前瞻性隨機對照研究，來證明如果對于已經發(fā)生左室肥厚但無癥狀的主動脈瓣重度狹窄的患者進行早期干預，是否可以改善其近、遠期預后。

[1] Nkomo VT,Gardin JM,Skelton TN,et al. Burden of valvular heart diseases: a population- based study[J]. Lancet,2006,368(9540):1005-11.

[2] Hammermeister KE,Sethi GK,Henderson WG,et al. A comparison of outcomes in men 11 years after heart- valve replacement with a mechanical valve or bioprosthesis[J]. Veterans Affairs Cooperative Study on Valvular Heart Disease. N Engl J Med. 1993,328(18):1289-96.

[3] Nishimura RA,Otto CM,Bonow RO,et al. 2014 AHA/ACC guide- line for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Asso- ciation Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63: e57-185.

[4] Beach JM,Mihaljevic T,Rajeswaran J,et al. Ventricular hypertrophy and left atrial dilatation persist and are associated with reduced survival after valve replacement for aortic stenosis[J]. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014,147(1):362-9.e8.

[5] Cosmi JE,Kort S,Tunick PA,et al. The risk of the development of aortic stenosis in patients with “benign” aortic valve thickening[J]. Arch Intern Med,2002,162:2345-7.

[6] Otto CM,Pearlman AS,Gardner CL. Hemodynamic progression of aortic stenosis in adults assessed by Doppler echocardiography[J]. J Am Coll Cardiol,1989,13:545-50.

[7] Dweck MR,Joshi S,Murigu T,et al. Midwall fibrosis is an independent predictor of mortality in patients with aortic stenosis[J]. J Am CollCar diol,2011,58:1271-9.

[8] Maganti K,Rigolin VH,Sarano ME,et al. Valvular heart dis- ease: diagnosis and management[J]. Mayo Clin Proc,2010,85:483-500.

[9] Henkel DM,Malouf JF,Connolly HM,et al. Asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in patients with severe aortic stenosis: characteristics and outcomes[J]. J Am Coll Cardiol, 2012,60:2325-9. [10] Cuspidi C,Valerio C,Sala C,et al. Metabolic syndrome and biventricular hypertrophy in essential hypertension[J]. J Hum Hypertens. 2009,23:168-75.

[11] Monrad ES,Hess OM,Murakami T,et al. Time course of regression of left ventricular hyper- trophy after aortic valve replacement. Circulat ion,1988,77:1345-55.

[12] Gotzmann M,Lindstaedt M,Bojara W,et al. Hemodynamic results and changes in myocardial function after trans- catheter aortic valve implantation[J]. Am Heart J,2010,159:926-932.

[13] Jin XY,Zhang ZM,Gibson DG,et al. Effects of valve substitute on changes in left ventricular function and hyper- trophy after aortic valve replacement[J]. Ann Thorac Surg,1996,62:683-90.

[14] Iwahashi N,Nakatani S,Kanzaki H,et al. Acute improvement in myocardial function assessed by myocardial strain and strain rate after aortic valve replacement for aortic stenosis[J]. J Am Soc Echoca rdiogr,2006,19:1238-44.

本文編輯：孫竹

R542.52

A

1674-4055(2017)05-0636-02

1100037 北京,中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院心內科

吳永健,E-mail:fuwaihospital@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.05.37