王 健， 沈繼錄

·綜述·

替加環(huán)素耐藥機(jī)制的研究現(xiàn)狀

王 健， 沈繼錄

替加環(huán)素； 耐藥機(jī)制； 外排系統(tǒng)； 雙組分系統(tǒng)； 細(xì)胞膜

替加環(huán)素（TGC）是FDA批準(zhǔn)的用于治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、復(fù)雜性腹腔感染和社區(qū)相關(guān)細(xì)菌性肺炎的抗生素。隨著應(yīng)用越來(lái)越廣泛，替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥性不可避免。替加環(huán)素是一種新型甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，全稱為9-叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素，是繼多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素后開發(fā)的新一代四環(huán)素類衍生抗生素。該藥通過可逆地結(jié)合于16S rRNA，阻斷tRNA進(jìn)入A位點(diǎn)，抑制了翻譯過程。替加環(huán)素與核糖體的親和力高于其他四環(huán)素類抗生素20倍[1]。同時(shí)，替加環(huán)素克服了四環(huán)素的耐藥機(jī)制，如核糖體保護(hù)蛋白（tetM、tetO等）和外排泵（tetK、tetA等）[2]，使得替加環(huán)素對(duì)四環(huán)素和米諾環(huán)素耐藥菌均有作用。本文通過介紹替加環(huán)素耐藥性機(jī)制，我們可以更加主動(dòng)地確定相關(guān)基因的轉(zhuǎn)移并通過當(dāng)前的新型“反突變”藥物前瞻性的阻止耐藥性的產(chǎn)生。

1 主動(dòng)外排系統(tǒng)

1.1 耐藥結(jié)節(jié)化細(xì)胞分化家族（resistance nodulation cell division, RND）

1.1.1 AdeABC外排泵 AdeABC是第1個(gè)在替加環(huán)素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)的RND型外排泵，是由AdeA、AdeB和AdeC 組成的三聯(lián)體，其中AdeA是膜融合蛋白，AdeB是外排蛋白，AdeC是外膜通道蛋白。AdeB從細(xì)胞內(nèi)膜或細(xì)胞質(zhì)中攝取底物，通過AdeC轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外[3]，在此過程中，AdeA起協(xié)調(diào)作用，它可使細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)膜與細(xì)胞外膜接近，并能穩(wěn)定外膜蛋白的結(jié)構(gòu)。編碼泵蛋白的adeABC基因無(wú)論在敏感或耐藥株中均普遍存在，與耐藥株的高表達(dá)相比，敏感菌株的表達(dá)卻很低[4]，提示其可能是細(xì)菌產(chǎn)生獲得性耐藥的原因之一。

1.1.2 AdeIJK外排泵 在鮑曼不動(dòng)桿菌的細(xì)胞膜上還存在AdeIJK外排泵。AdeIJK外排泵由膜融合蛋白 AdeI、內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白AdeJ和外膜蛋白AdeK共同組成。AdeN可抑制AdeIJK外排泵表達(dá)，adeN基因位于adeIJK基因的上游，adeN可編碼TetR轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，Rosenfeld等[5]發(fā)現(xiàn)BM4587臨床菌株adeN的失活可導(dǎo)致AdeIJK的作用底物即抗生素敏感性降低以及adeJ表達(dá)上升5倍。AdeIJK外排泵與 AdeABC 外排泵的結(jié)構(gòu)及功能相似，底物也相似，且AdeIJK與AdeABC對(duì)替加環(huán)素的外排具有協(xié)同作用。

1.1.3 AdeFGH外排泵 AdeFGH也可導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥。AdeIJK外排泵受adeL操縱子的調(diào)節(jié)，adeL操縱子位于adeFGH基因的上游，與adeFGH基因呈反向表達(dá)，adeL突變可導(dǎo)致 AdeFGH外排泵的過度表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥[6]。

1.1.4 AcrAB 外排泵 研究發(fā)現(xiàn)AcrAB 外排泵的高表達(dá)可導(dǎo)致肺炎克雷伯菌對(duì)替加環(huán)素耐藥[7]。AcrAB 外排泵具有典型RND家族結(jié)構(gòu)特征，包括3個(gè)組成部分：內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、膜融合蛋白和外膜蛋白。AraC家族的正轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白R(shí)amA、MarA、SoxS和RarA 可激活外排泵而參與對(duì)替加環(huán)素耐藥[8-9]，ramR、marR、soxR編碼產(chǎn)物分別是RamA、 MarA、SoxS的阻遏蛋白。Wang等[10]也發(fā)現(xiàn)RamA是AcrAB泵的正調(diào)節(jié)蛋白，它可以導(dǎo)致AcrAB泵產(chǎn)生過度，進(jìn)而引發(fā)耐藥，而RamA可受RamB阻遏，RamA的過表達(dá)與RamR的低表達(dá)可導(dǎo)致沙門菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥率上升4倍[11]。acrAB操縱子受到阻遏蛋白AcrR調(diào)控，AcrR編碼基因的突變也可能與替加環(huán)素耐藥相關(guān)。

1.1.5 AcrEF 外排泵 在大腸埃希菌的細(xì)胞膜上還發(fā)現(xiàn)了AcrEF外排泵，它與AcrAB-TolC外排泵有高度的同源性并有相似的底物，其中也包括了替加環(huán)素[12]。

1.1.6 OqxAB外排泵 OqxAB外排泵是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的由質(zhì)粒介導(dǎo)的RND家族外排泵。OqxAB外排泵中OqxA是膜融合蛋白，OqxB是內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OqxAB外排泵可能通過其他非特異性的外膜蛋白排出底物[13]。編碼OqxAB的質(zhì)?？奢^容易地水平傳遞到其他腸道菌，如沙門菌和產(chǎn)氣腸桿菌。另外，肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)RarA蛋白是OqxAB外排泵的正轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，RarA的高表達(dá)可導(dǎo)致低水平的替加環(huán)素耐藥[9]。

1.1.7 SdeXY外排泵 對(duì)于黏質(zhì)沙雷菌，內(nèi)源性的RND型外排泵SdeXY與替加環(huán)素耐藥相關(guān)。Hornsey等[14]研究發(fā)現(xiàn)，SdeXY外排泵可導(dǎo)致黏質(zhì)沙雷菌對(duì)替加環(huán)素耐藥，SdeXY 泵失活后可恢復(fù)細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的敏感性。除了替加環(huán)素，SdeXY外排泵還介導(dǎo)黏質(zhì)沙雷菌對(duì)四環(huán)素、環(huán)丙沙星、頭孢匹羅的耐藥性。

1.1.8 MexXY外排泵 銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素天然耐藥，其細(xì)胞膜上的主動(dòng)外排系統(tǒng)是重要因素，其中RND家族的MexXY 外排泵在銅綠假單胞菌對(duì)替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥的過程中起關(guān)鍵作用[15]。

1.2 多藥及毒性化合物外排家族（multidrug and toxic compound extrusion, MATE）

在革蘭陽(yáng)性菌中出現(xiàn)對(duì)替加環(huán)素耐藥的情況較少，MATE家族的mepA外排泵基因的過度表達(dá)，可能導(dǎo)致金黃色葡萄球菌對(duì)替加環(huán)素敏感性降低[16]。

1.3 主要易化子超家族（major facilitator super, MFS）

TetA屬于MFS超家族外排泵，ramR屬于TetR家族的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)因子，ramR編碼蛋白可結(jié)合啟動(dòng)子區(qū)域形成二聚體結(jié)構(gòu)而抑制ramA基因的活性。Hentschke等[17]研究表明，與轉(zhuǎn)座子Tn1721有關(guān)的tetA基因以及ramR缺失或突變均可導(dǎo)致對(duì)替加環(huán)素耐藥。轉(zhuǎn)座子Tn1721與具有接合性、傳染性的質(zhì)粒有關(guān)聯(lián)，使tetA基因得以擴(kuò)散從而導(dǎo)致替加環(huán)素耐藥。

1.4 ATP結(jié)合盒超家族（ATP binding cassette, ABC）

MacAB-TolC外排泵屬于ABC家族，MacAB是內(nèi)膜蛋白，TolC是外膜蛋白。對(duì)于革蘭陰性菌來(lái)說(shuō)，TolC及其家族同源蛋白是將小分子和毒素運(yùn)出外膜過程中必不可少的。野生型和臨床型替加環(huán)素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株，替加環(huán)素誘導(dǎo)后，AdeIJK和MacAB-TolC的表達(dá)增強(qiáng)，提示其對(duì)替加環(huán)素耐藥有重要意義[18]。

2 雙組分系統(tǒng)

雙組分系統(tǒng)由組氨酸激酶（ histidine kinase ，HK）和反應(yīng)調(diào)節(jié)器（response regulator ，RR）兩個(gè)基本組分構(gòu)成。HK是一種跨膜蛋白，能發(fā)生自身磷酸化。RR是胞質(zhì)蛋白，能轉(zhuǎn)移磷酸基團(tuán)并調(diào)控DNA的轉(zhuǎn)錄。雙組分系統(tǒng)調(diào)節(jié)各種重要的細(xì)菌生理和代謝過程，如應(yīng)激反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)利用、信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞分裂。

2.1 AdeRS雙組分系統(tǒng)

AdeABC外排系統(tǒng)受AdeRS雙組分系統(tǒng)調(diào)節(jié)[19]，其中AdeS是傳感器激酶，AdeR是反應(yīng)調(diào)節(jié)器，adeRS 操縱子位于 adeABC操縱子的上游，與adeABC基因呈反向表達(dá)。adeS和adeR基因的點(diǎn)突變或者在adeS基因前插入序列ISAba1，均可使得AdeABC外排泵過度表達(dá)，導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素敏感性下降[20]。Hornsey等[21]和Coyne等[22]研究發(fā)現(xiàn)AdeABC外排泵系統(tǒng)中adeS突變點(diǎn)（Ala-94→Val或Gly-30→ Asp或 Gly-103→ Asp） 和 adeR突變 點(diǎn)（Asp-20→Asn或Ala-91→ Val或Pro-116→Leu）引起外排泵過度表達(dá)，導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥。

2.2 BaeSR雙組分系統(tǒng)

BaeSR雙組分系統(tǒng)首次在大腸埃希菌中發(fā)現(xiàn)，在ATP存在下，BaeR和BaeS可發(fā)生磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)，BaeS是傳感器激酶，BaeR是反應(yīng)調(diào)節(jié)器，BaeSR可接收環(huán)境信號(hào)而發(fā)生細(xì)菌包膜改變反應(yīng)，主要是上調(diào)外排泵的表達(dá)以應(yīng)對(duì)包膜損害原的刺激。隨后發(fā)現(xiàn)BaeSR雙組分系統(tǒng)可調(diào)控AdeIJK和MacAB-TolC外排泵而導(dǎo)致對(duì)替加環(huán)素耐藥[18]。鮑曼不動(dòng)桿菌中，RND型外排泵基因adeAB也受到BaeSR積極調(diào)控[23]。

3 核糖體蛋白

S10蛋白是核糖體30S亞基的一個(gè)組成部分，是由rpsJ基因編碼的53～60個(gè)氨基酸殘基組成，參與維持替加環(huán)素結(jié)合位點(diǎn)結(jié)構(gòu)的正常。在大腸埃希菌中，核糖體蛋白S10通過參與rRNA操縱子的轉(zhuǎn)錄抗終止的進(jìn)程而影響核糖體的生物合成，S10也是參與轉(zhuǎn)錄和翻譯少數(shù)蛋白之一[24]。核糖體蛋白S10的保守環(huán)位于30s核糖體亞基與替加環(huán)素或四環(huán)素的主要結(jié)合位點(diǎn)附近，該位點(diǎn)附近突變產(chǎn)生的輕微結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致抗生素與核糖體之間的親和力下降[25]。

研究表明，在革蘭陰性和陽(yáng)性菌rpsJ基因57位置的突變[26]，以及57～60位置的氨基酸替換是替加環(huán)素敏感性降低的重要機(jī)制[27]。發(fā)生rpsJ基因突變的革蘭陰性菌株（大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和鏈球菌）和革蘭陽(yáng)性菌株（金黃色葡萄球菌、糞腸球菌和屎腸球菌）進(jìn)行替加環(huán)素適應(yīng)性試驗(yàn)[26，28]，發(fā)現(xiàn)多種細(xì)菌通過核糖體蛋白S10來(lái)降低替加環(huán)素敏感性。核糖體蛋白S3、S10和S13相互之間非常接近四環(huán)素與核糖體亞基的結(jié)合域，核糖體蛋白S3已被證明對(duì)四環(huán)素結(jié)合域的完整性是非常重要的，因此S3蛋白的結(jié)構(gòu)修飾可能會(huì)引起替加環(huán)素耐藥[29]。

4 滅活酶

一種新的替加環(huán)素耐藥機(jī)制與依賴黃素的單加氧酶TetX有關(guān)，TetX可羥化替加環(huán)素，降低其活性。替加環(huán)素是TetX的底物，TetX蛋白可修飾第一代及第二代四環(huán)素，它需要NADPH、Mg2+以及O2保持活性。在鮑曼不動(dòng)桿菌中亦檢出tetX1基因與tetX基因，并可導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替加環(huán)素耐藥，其中tetX1基因僅見于對(duì)替加環(huán)素不敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌，而在敏感菌中未檢出，提示tetX1 基因的存在對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生替加環(huán)素耐藥性有預(yù)測(cè)價(jià)值[30]，且tetX1和tetX有66%的同源序列。

5 細(xì)菌自我保護(hù)酶

5.1 甲基轉(zhuǎn)移酶

在細(xì)菌中，甲基轉(zhuǎn)移酶可以保護(hù)宿主基因組免受外來(lái)DNA的侵襲和干擾，且在表觀遺傳學(xué)和細(xì)菌耐藥性中起著關(guān)鍵作用。trm基因編碼S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）依賴性的甲基轉(zhuǎn)移酶，Chen等[31]發(fā)現(xiàn)trm基因與細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素敏感性降低有關(guān)，通過電轉(zhuǎn)化將野生型質(zhì)粒pWH-trm的trm基因分別轉(zhuǎn)入鮑曼不動(dòng)桿菌的trm缺陷株19606-T2和替加環(huán)素耐藥株19606-T8，缺陷株19606-T2的替加環(huán)素最低抑菌濃度降低為原來(lái)的1/8，而耐藥株19606-T8由耐藥變?yōu)槊舾小?/p>

5.2 RecA蛋白酶

RecA是細(xì)菌DNA損傷后同源基因重組和重組修復(fù)過程的重要酶。在同源基因重組過程中，該蛋白覆蓋于單鏈DNA并引導(dǎo)其進(jìn)入雙鏈DNA，隨后催化DNA鏈之間交換修復(fù)。研究人員通過構(gòu)建鮑曼不動(dòng)桿菌recA突變菌株，證實(shí)RecA蛋白在鮑曼不動(dòng)桿菌的DNA損傷修復(fù)、抗生素耐藥、一般壓力反應(yīng)和毒力中均發(fā)揮作用。劉男男[32]在應(yīng)用亞抑制濃度的替加環(huán)素處理鮑曼不動(dòng)桿菌后，標(biāo)準(zhǔn)株ATCC19606recA基因的表達(dá)增強(qiáng)，提示RecA蛋白酶介導(dǎo)鮑曼不動(dòng)桿菌免于抗生素?fù)p傷中發(fā)揮重要作用，從而產(chǎn)生耐藥。

6 細(xì)菌細(xì)胞膜的改變

6.1 磷脂的改變

基因plsC編碼的磷脂轉(zhuǎn)移酶，其可催化磷脂的生物合成進(jìn)而參與細(xì)胞膜的合成。Li等[33]通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)到plsC基因突變導(dǎo)致了細(xì)胞膜的改變，細(xì)胞膜的滲透屏障動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生變化，影響了細(xì)胞膜對(duì)替加環(huán)素的滲透性，從而導(dǎo)致鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥，同時(shí)利用了含有plsC野生型基因的回復(fù)試驗(yàn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行了確認(rèn)。

6.2 脂多糖的改變

脂多糖由類脂A、核心多糖、O-抗原3部分組成，而核心多糖由庚糖、半乳糖、2-酮基-3-脫氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonic acid，KDO）等組成，革蘭陰性細(xì)菌都有此結(jié)構(gòu)。大腸埃希菌核心多糖生物合成途徑的相關(guān)基因（lpcA、 rfaE、 rfaD、 rfaC和 rfaF）的突變菌株也出現(xiàn)了替加環(huán)素耐藥[34]，其中l(wèi)pcA、 rfaE、 rfaD參與庚糖的生物合成，rfaC和rfaF可編碼庚糖殘基的轉(zhuǎn)移蛋白。

綜上所述，細(xì)菌對(duì)替加環(huán)素的耐藥機(jī)制十分復(fù)雜，研究主要集中于主動(dòng)外排機(jī)制中RND家族外排泵，不同菌株可出現(xiàn)同一種耐藥機(jī)制，同一菌株又可存在不同耐藥機(jī)制，有必要加強(qiáng)細(xì)菌及其耐藥的檢測(cè)，合理有效使用抗生素，并針對(duì)此類耐藥菌株開發(fā)新型抗菌藥物。替加環(huán)素的耐藥菌主要為革蘭陰性桿菌，耐藥機(jī)制除了與外排泵有關(guān)，其他相關(guān)研究或可進(jìn)一步深入。最新研究發(fā)現(xiàn)多藥物耐受性在細(xì)菌病原體中的傳播主要是由于所謂的“persisters”[35-36]的存在，它們是表型變體，處于休眠狀態(tài)，因此不易受抗生素的影響，而抗生素只對(duì)積極生長(zhǎng)的細(xì)胞有效。

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Current insight into the mechanisms of tigecycline resistance

WANG Jian, SHEN Jilu. （Department of Laboratory Medicine, the First Affliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China）

R978.1

A

1009-7708 ( 2017 ) 02-0219-05

10.16718/j.1009-7708.2017.02.021

2016-04-18

2016-06-03

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81171618）。

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，合肥 230022。

王健（1993—），男，碩士研究生，主要從事臨床微生物耐藥機(jī)制研究。

沈繼錄，E-mail：shenjilu@126.com。