林慧慧 陶龍香（綜述） 余永強(qiáng)（審校）

乳腺癌患者化療后認(rèn)知功能障礙的腦影像學(xué)研究進(jìn)展

林慧慧 陶龍香（綜述） 余永強(qiáng)（審校）

乳腺腫瘤；藥物療法；認(rèn)知障礙；磁共振成像；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；綜述

乳腺癌是全世界女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率仍在快速增長。隨著乳腺癌防治水平的提高，包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療和內(nèi)分泌治療等治療策略，其死亡率有所下降。所有治療中，化療是最基礎(chǔ)的治療方法，可延長患者生存期。但是化療不僅可以引起嚴(yán)重的軀體不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、骨髓抑制及繼發(fā)感染等，而且可以引起化療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙（chemotherapy related cognitive impairment，CRCI），即“化療腦”[1]。早在20世紀(jì)80年代就有報道稱化療可引起認(rèn)知功能的損害[2]。CRCI是指部分癌癥幸存者在化療中或化療后出現(xiàn)的認(rèn)知功能下降，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、記憶力損害、語言障礙、注意力減退、執(zhí)行能力減低等。最近一項來自國際認(rèn)知和癌癥小組（International Cognition and Cancer Task Force）的報道稱[3]13%～70%接受化療的癌癥幸存者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙。另外，16%～75%的患者會在治療過程中出現(xiàn)中到重度認(rèn)知功能損害，35%的患者在治療后數(shù)月，甚至數(shù)年內(nèi)這種損害持續(xù)存在[4]。由于CRCI影響患者的日常生活，受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，已經(jīng)有很多研究報道了CRCI的腦影像學(xué)改變。本文將對乳腺癌患者的CRCI的腦影像學(xué)研究進(jìn)行綜述。

1 乳腺癌患者CRCI的結(jié)構(gòu)MRI

1.1 基于體素的形態(tài)學(xué)測量 基于體素的形態(tài)學(xué)測量能定量測量局部腦灰質(zhì)密度及體積的改變，從而反映多種神經(jīng)病變所導(dǎo)致的腦組織形態(tài)學(xué)改變，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于CRCI的研究中。Inagaki等[5]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后4個月前額葉和顳葉灰質(zhì)減少，然而在更大群體患者化療（平均4.2年）之后并沒有出現(xiàn)以上改變。McDonald等[6]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療前的腦結(jié)構(gòu)與健康對照組無差異，但在化療后1個月，雙側(cè)額葉、顳葉（包括海馬區(qū)）、小腦及右側(cè)的丘腦灰質(zhì)密度減小；1年后，只有部分腦結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。Conroy等[7]回顧性研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)額上回及額中回灰質(zhì)密度與化療后時間間隔呈正相關(guān)。此外，這些區(qū)域的平均灰質(zhì)密度與行為學(xué)也呈正相關(guān)。有隊列研究將乳腺癌患者分為手術(shù)后（T1）、化療后1個月（T2）和化療1年后（T3）3個階段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，繼T1之后，T2階段患者同時表現(xiàn)額葉、顳葉、頂葉、枕葉區(qū)域灰質(zhì)體積的減少[8]。T3階段乳腺癌患者雙側(cè)額葉和顳葉灰質(zhì)容積顯著減少，而頂葉、枕葉區(qū)域減少不明顯，說明化療1個月后，大腦這些區(qū)域的改變呈彌散分布；而1年后，近一半腦結(jié)構(gòu)恢復(fù)。以上研究顯示，乳腺癌患者經(jīng)過化療后存在相應(yīng)腦區(qū)域灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，但隨著時間的推移部分可以逐漸恢復(fù)至化療前原有水平。

1.2 擴(kuò)散張量成像（DTI） DTI反映了大腦白質(zhì)纖維束中水分子擴(kuò)散的方向依賴特性，其各向異性分?jǐn)?shù)（FA）和平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）用來表征大腦白質(zhì)纖維的結(jié)構(gòu)以及各向異性特征。FA的下降和MD的增高反映了腦白質(zhì)完整性的破壞。Abraham等[9]利用DTI研究乳腺癌幸存者化療后全部胼胝體FA的變化，發(fā)現(xiàn)連接額葉的胼胝體膝部的FA值明顯減少，這種改變提示白質(zhì)脫髓鞘病變，這種破壞導(dǎo)致信息處理速度減低。另一項研究利用DTI分析，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化位于連接額葉和頂葉上縱束，這可能降低從額葉到頂葉的信號傳輸效率，并可逆向?qū)е滤^察到的左額下回神經(jīng)元的激活降低，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變[10]。Kesler等[11]發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后大腦的多個區(qū)域FA明顯降低，特別是雙側(cè)顳、額葉白質(zhì)、左側(cè)胼胝體、雙側(cè)下縱束和左下額枕束，而這種改變導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降，包括執(zhí)行功能的減低。針對患者化療前后腦白質(zhì)的完整性，發(fā)現(xiàn)患者化療后的放射冠、胼胝體及上縱束的FA值明顯減少，額葉腦白質(zhì)MD增加，反映雙側(cè)額葉、頂葉和枕葉的白質(zhì)脫髓鞘改變，且這種改變與注意、言語記憶及信息處理速度等認(rèn)知功能密切相關(guān)[12-13]。因此，乳腺癌患者化療后局部腦白質(zhì)軸突損傷、脫髓鞘病變，這種白質(zhì)完整性的破壞與認(rèn)知功能的損害相關(guān)。

2 乳腺癌患者CRCI的功能MRI

2.1 任務(wù)態(tài)功能MRI 基于血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）效應(yīng)是目前使用廣泛的功能磁共振成像（fMRI）研究方法。利用腦活動區(qū)域局部血液中氧合血紅蛋白與去氧血紅蛋白比例的變化，反映腦組織局部活動功能，用來研究神經(jīng)元的活動。應(yīng)用多任務(wù)fMRI研究發(fā)現(xiàn)CRCI患者在完成某一認(rèn)知任務(wù)時相應(yīng)腦區(qū)的BOLD信號改變有差異[14-15]。與基線水平相比較，化療后多任務(wù)相關(guān)的腦激活降低，主要位于左前扣帶回和左額下回區(qū)域，這些區(qū)域與認(rèn)知功能障礙呈顯著相關(guān)，提示多任務(wù)fMRI激活降低區(qū)主要在雙側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)。de Ruiter等[16]利用BOLD探討乳腺癌患者高劑量輔助化療10年后的效應(yīng)，在倫敦塔任務(wù)期間，左背外側(cè)前額葉皮層表現(xiàn)“低反應(yīng)性”，在聯(lián)想記憶任務(wù)期間，海馬旁回表現(xiàn)低反應(yīng)性，雙側(cè)頂葉后部皮層在這兩個任務(wù)期間都表現(xiàn)低反應(yīng)性。Kam等[17]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療后，在色詞干擾任務(wù)中（Stroop 范式），右前扣帶皮層、額內(nèi)側(cè)回、左側(cè)尾狀核、雙側(cè)中央前回激活減低。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后，在記憶編碼過程中，雙側(cè)額上回、額中回激活減低，在記憶檢索過程中，雙側(cè)島葉和左前額皮層激活降低[18-19]。

McDonald等[20]結(jié)合N-back工作任務(wù)記憶，對化療前后的乳腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)化療前額葉區(qū)激活增加；化療后，激活區(qū)在1個月內(nèi)明顯減低；1年后又恢復(fù)到化療前激活狀態(tài)。而Conroy等[7]結(jié)合視聽覺N-back任務(wù)對比觀察了化療后3～10年的乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌患者右側(cè)楔前葉及左側(cè)顳中回激活減低，且左前額葉皮質(zhì)的激活程度與化療后的時間呈負(fù)相關(guān)。綜上所述，乳腺癌患者化療后存在明顯的腦區(qū)激活性改變，特別是在額葉，這種改變隨著時間的推移發(fā)生變化，部分恢復(fù)化療前水平，部分代償性增加。

2.2 靜息態(tài)功能MRI 靜息態(tài)功能連接磁共振（resting state-functional connectivity MRI，fcMRI）是用來推斷腦各個區(qū)域之間的功能連接?；诜N子點的分析方法是分析靜息態(tài)功能連接MRI數(shù)據(jù)的一個重要方法。Dumas等[21]將頂內(nèi)溝、后扣帶皮層作為種子點，分別檢測背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接，結(jié)果顯示乳腺癌患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（運(yùn)動前皮層、楔葉和豆?fàn)顨ず耍?，在化療?個月腦功能連接下降，1年后僅部分恢復(fù)正常，小腦連接則隨著時間推移降低。在化療后1個月及1年以后，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中只有楔前葉功能連接降低，與此相對應(yīng)，在化療后1個月和1年，主觀記憶障礙也增加。另一項研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者化療5年后表現(xiàn)出額葉、顳葉和紋狀體腦區(qū)功能的連接破壞，這些改變的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可能會導(dǎo)致信息傳輸效率降低[22]。Kesler等[23]研究發(fā)現(xiàn)接受化療的乳腺癌患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的連接受損可能是認(rèn)知功能障礙的一個重要機(jī)制。Miao等[24]利用前扣帶回皮層作為種子點，發(fā)現(xiàn)在化療后平均3年的乳腺癌患者左額上回、左額葉內(nèi)側(cè)回、左側(cè)顳中回、左側(cè)楔葉、右側(cè)楔葉、右側(cè)額上回功能連接明顯降低，且這些區(qū)域連接功能的降低與認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)，特別是執(zhí)行功能的降低。既往研究顯示乳腺癌患者化療后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接減低，特別是在后扣帶回皮層、前內(nèi)側(cè)區(qū)額葉皮層，背內(nèi)側(cè)區(qū)前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉，且這些腦區(qū)域功能連接的減低與注意力的降低有關(guān)[25]。以上研究不同程度地表明化療可導(dǎo)致乳腺癌患者腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的改變，且這種改變與認(rèn)知功能損害顯著相關(guān)。

3 其他MRI方法

3.1 脈沖式動脈自旋標(biāo)記 作為一種非侵入性的成像技術(shù)，脈沖式動脈自旋標(biāo)記可以用于研究化療對靜息狀態(tài)下腦血流灌注的影響，該技術(shù)通過動脈血自旋標(biāo)記作為內(nèi)源性對比劑監(jiān)測血流量，可以提供定量、穩(wěn)定和具有生理意義的圖像。有關(guān)乳腺癌患者化療前后的縱向隊列研究，通過對比化療組、非化療組與健康組腦灌注，發(fā)現(xiàn)化療組的右側(cè)中央前回靜息態(tài)血流灌注顯著增加，且這種血流灌注增加與認(rèn)知功能的改變相關(guān)[26]。同時，化療組雙側(cè)額葉和頂葉區(qū)域靜息態(tài)血流灌注減少，又與這些區(qū)域的灰質(zhì)密度減少相關(guān)，同樣表現(xiàn)認(rèn)知功能的降低?；熀蟮恼J(rèn)知功能障礙與腦血流灌注改變相關(guān)，但因患者基線認(rèn)知儲備不同或引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制不同，從而導(dǎo)致不同區(qū)域的腦血流灌注差異。

3.2 磁共振波譜 該檢查是醫(yī)學(xué)影像學(xué)近年來發(fā)展的新技術(shù)，可無創(chuàng)傷性研究活體腦組織代謝，可對N-乙酰門冬氨酸（N-acetylasparate，NAA）、膽堿（choline，Cho）、肌酸（Creatine，Cr）在腦白質(zhì)中的濃集進(jìn)行定量分析，從而診斷腦神經(jīng)元的丟失、神經(jīng)膠質(zhì)增生。de Ruiter等[27]利用1H-MRS發(fā)現(xiàn)化療后乳腺癌患者左側(cè)半卵圓中心腦白質(zhì)（放射冠的上后部及上縱束）NAA/Cr比值減少7.8%，且Cho的含量不變。幾乎所有NAA存在于神經(jīng)元內(nèi)，成熟的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中不含NAA，而Cr和Cho主要位于膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)。左側(cè)半卵圓中心NAA減少反映了腦白質(zhì)神經(jīng)元軸突變性和脫髓鞘，這很可能與大劑量化療對乳腺癌患者長期腦白質(zhì)損傷相關(guān)。因此1H-MRS可早期評估化療后乳腺癌患者腦白質(zhì)變性損傷。

4 正電子發(fā)射斷層掃描

18F-氟脫氧葡萄糖PET（18F-FDG PET）不僅能發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的腫瘤組織，還能發(fā)現(xiàn)化療引起的輕度腦活動的改變，從而發(fā)現(xiàn)化療引起的輕度認(rèn)知功能障礙。Silverman等[28]利用18F-FDG PET結(jié)合記憶反應(yīng)任務(wù)評估比較乳腺癌患者化療前及化療后5～10年（平均7.4年）腦代謝，發(fā)現(xiàn)化療組患者的額下回前部及小腦后部呈低代謝狀態(tài)。Ponto等[29]同樣利用18F-FDG PET腦顯像發(fā)現(xiàn)化療后的老年乳腺癌幸存者與健康對照者相比，雙側(cè)眶額區(qū)的18F-FDG攝取明顯降低，反映額葉代謝減退，同時這種低代謝與認(rèn)知功能損害相關(guān)，且這種改變是長期的過程。上述研究結(jié)果表明，化療后腦FDG攝取率降低，且這種降低與腦的代謝狀態(tài)相關(guān)。

5 展望

乳腺癌患者的CRCI越來越受到重視。多模態(tài) MRI和PET的研究已經(jīng)為相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能改變提供了一些證據(jù)。PET使用放射性同位素標(biāo)記技術(shù)，可以廣泛應(yīng)用于人腦的生化和藥理學(xué)成像。結(jié)構(gòu)成像顯示了化療后乳腺癌患者的局部腦區(qū)灰質(zhì)萎縮和白質(zhì)纖維的連接異常。任務(wù)態(tài)fMRI為乳腺癌患者認(rèn)知功能受損潛在的發(fā)病機(jī)制提供了線索；靜息態(tài)fMRI能夠反映大腦基線狀態(tài)下腦功能連接的改變。脈沖式動脈自旋標(biāo)記MR研究腦血流量差異，而磁共振波譜可以顯示腦組織代謝。找到腦神經(jīng)元缺失的病理改變，可以作為早期診斷化療后認(rèn)知障礙腦區(qū)域的腦影像學(xué)依據(jù)，未來有望將所有影像學(xué)研究方法的優(yōu)勢進(jìn)行結(jié)合，進(jìn)一步系統(tǒng)闡明乳腺癌患者的CRCI腦影像學(xué)改變。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2017.02.021

R737.9；R445

2016-08-14

2016-10-15

（本文編輯 張曉舟）

國家自然科學(xué)基金（81571308）。

安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院放射科 安徽合肥 230022

余永強(qiáng) E-mail: yuyongqiang@hotmail.com