毛萍+周小瓊+周李濤+唐禮江

[摘 要] 目的 比較不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者血小板功能的影響。方法 50例ACS患者隨機(jī)分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對(duì)照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。兩組分別在給藥前，負(fù)荷300mg氯吡格雷后2小時(shí)，服藥后10天取一次靜脈血行血小板聚集實(shí)驗(yàn)，最大聚集率（Maximum aggregation rate of platelet，MARP）用%表示。結(jié)果 服藥前觀察組和對(duì)照組1μmol/L和2μmol/L的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）誘導(dǎo)的MARP分別為（61.67±9.65）% vs （65.55±5.54）%；（70.50±7.01）% vs （61.33±7.89）%?？诜≈委?小時(shí)后，觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導(dǎo)的MARP明顯下降至（39.00±11.45）% vs （31.00±10.16）%；（47.00±8.67）% vs （44.50±10.09）%（P<0.05）?？诜≈委?0天后，1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導(dǎo)的MARP進(jìn)一步下降至（35.67±7.12）% vs （21.67±6.68）%；（38.33±9.16）% vs （32.83±5.34）%，與基線及口服2小時(shí)后相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組口服2小時(shí)后與10天后1μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；但兩組患者1μmol/L和2μmol/L ADP誘導(dǎo)的MARP均<50%。結(jié)論 與20mg阿托伐他汀比較，ACS患者服用40mg阿托伐他汀后，短期內(nèi)可減弱氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用，但未發(fā)生殘余血小板高反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 急性冠狀動(dòng)脈綜合征；阿托伐他??；氯吡格雷；血小板聚集

中圖分類號(hào)：R5414；R972+6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）06-0443-03

他汀和氯吡格雷是治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的主要藥物之一。Park等[1]指出阿托伐他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，并且兩者間競(jìng)爭(zhēng)性抑制關(guān)系可能與藥物濃度相關(guān)。本研究采用隨機(jī)、對(duì)照的方法，探討ACS患者服用不同劑量阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料：2011年1月至2011年5月我科診斷為ACS患者50例。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為年齡>75歲，有嚴(yán)重出血傾向，活動(dòng)性消化性潰瘍，急性心力衰竭，1年內(nèi)患腦出血，有服用氯吡格雷或他汀的禁忌證，嚴(yán)重肝腎功能不全。隨機(jī)分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對(duì)照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。記錄兩組患者性別、年齡、吸煙等情況。同時(shí)記錄血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），用藥情況如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）以及患者診斷為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不穩(wěn)定性心絞痛（UA），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。每位患者均簽署知情同意書，本研究已通過倫理委員會(huì)倫理審查。兩組性別構(gòu)成、年齡、血脂等情況相似，見表1。

1.2 方法：入院后給予氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-安萬特民生制藥有限公司）負(fù)荷量300mg隨后75mg/d的抗血小板治療，觀察組服用阿托伐他?。ㄉ唐访⑵胀?，輝瑞公司）40mg/d，對(duì)照組服用阿托伐他汀20mg/d，患者均接受ACS常規(guī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)：兩組分別在給藥前，負(fù)荷300mg氯吡格雷后2小時(shí)，給藥治療后10天取一次靜脈血行血小板聚集實(shí)驗(yàn)。血小板聚集實(shí)驗(yàn)由N6K智能血小板聚集儀（北京普利生）掃描計(jì)血小板聚集曲線，測(cè)最大聚集率用%表示。ADP由美國(guó)biopool公司提供。具體操作步驟如下：用被檢血液制備富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）放入測(cè)定孔內(nèi)，立即加入一定量的血小板聚集誘導(dǎo)劑，血小板發(fā)生聚集反應(yīng)。測(cè)定時(shí)間多選定在4～5min。根據(jù)血小板的聚集程度和反應(yīng)時(shí)間儀器逐漸描記出血小板聚集曲線。測(cè)定結(jié)束，可以得出包括血小板聚集曲線和最大聚集率MARP等指標(biāo)。電腦打印出測(cè)試結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行資料分析，計(jì)量資料用（x -±s）表示，組內(nèi)比較均采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析q檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與基線比較，口服2小時(shí)后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與基線比較，口服10天后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與口服2小時(shí)后比較，口服10天后觀察組、對(duì)照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組口服2小時(shí)后與10天后1μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導(dǎo)的MARP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

研究表明[2，3]氯吡格雷為前體藥，需經(jīng)過肝細(xì)胞P450 3A4代謝后才能活化后與血小板P2Y12受體結(jié)合，而阿托伐他汀也通過肝細(xì)胞P450 3A4代謝[4]，因此，兩者間可能存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制，進(jìn)而影響氯吡格雷抑制抗血小板的作用。研究發(fā)現(xiàn)[5]阿托伐他汀和氯吡格雷合用組較單用氯吡格雷組CD62P明顯下降，提示兩者合用抑制氯吡格雷抗血小板活性。Park等[1]發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀與氯吡格雷合用可增高殘余血小板活性，而非CYP3A4代謝的他汀與氯吡格雷合用則不改變血小板活性。此后，多項(xiàng)臨床研究對(duì)于大劑量阿托伐他汀是否減弱氯吡格雷抑制血小板活性并無定論[6～8]。本文比較20mg/d和40mg/d阿托伐他汀是否對(duì)氯吡格雷抑制血小板活性有影響，與20mg阿托伐他汀相比，40mg/d阿托伐他汀短期內(nèi)可減弱氯吡格雷抗血小板作用，40mg/d阿托伐他汀口服2小時(shí)后MARP顯著下降，且口服10天后MARP進(jìn)一步下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；40mg或20mg阿托伐他汀與氯吡格雷同時(shí)服用，兩組患者均未出現(xiàn)MARP>50%即殘余血小板高反應(yīng)現(xiàn)象，提示40mg阿托伐他汀對(duì)氯吡格雷抗血小板作用影響微弱。氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未引起不良藥物相互作用的機(jī)制可能與多方面因素有關(guān)。有研究表明殘余抗血小板活性與CYP3A4基因多態(tài)性相關(guān)[9]，分為基因快代謝型、慢代謝型，不同基因代謝型對(duì)藥物代謝反應(yīng)程度不一致，血藥濃度往往也不同，進(jìn)而影響阿托伐他汀與氯吡格雷之間的競(jìng)爭(zhēng)作用。本研究中阿托伐他汀劑量分別為20mg/d、40mg/d，符合國(guó)人的一般用藥標(biāo)準(zhǔn)和習(xí)慣，結(jié)果顯示，此劑量阿托伐他汀不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板作用，但更高劑量的阿托伐他汀及長(zhǎng)療程服用阿托伐他汀是否會(huì)導(dǎo)致不良藥物相互作用尚需進(jìn)一步探討。

總之，目前指南推薦ACS患者強(qiáng)效降脂，而高劑量阿托伐他汀強(qiáng)化降脂治療后，短期并未影響氯吡格雷的抗血小板作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Park Y， Jeong YH， Tantry US， et al. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity （ACCEL-STATIN） study[J]. Eur Heart J，2012，33（17）：2151-2162.

[2]Liu C， Chen Z， Zhong K， et al. Human Liver Cytochrome P450 Enzymes and microsomal thiol methyltransferase are Involved in the stereoselective formation and methylation of the pharmacologically active metabolite of clopidogrel[J]. Drug Metab Dispos，2015，43（10）：1632-1641.

[3]Lau WC， Welch TD， Shields T， et al. The effect of St John's Wort on the pharmacodynamic response of clopidogrel in hyporesponsive volunteers and patients： increased platelet inhibition by enhancement of CYP3A4 metabolic activity[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2011，57（1）：86-93.

[4]Hukkanen J， Puurunen J， Hyotylainen T， et al. The effect of atorvastatin treatment on serum oxysterol concentrations and cytochrome P450 3A4 activity[J]. Br J Clin Pharmacol，2015，80（3）：473-479.

[5]Mizuma A， Iijima K， Kohara S， et al. Effect of atorvastatin co-treatment on inhibition of platelet activation by clopidogrel in patients with ischemic stroke[J]. Int J Stroke，2015，10（8）：E90-91.

[6]Leoncini M， Toso A， Maioli M， et al. Pharmacodynamic effects of adjunctive high dose atorvastatin on double dose clopidogrel in patients with high on-treatment platelet reactivity depending on diabetes mellitus status[J]. J Thromb Thrombolysis，2014，37（4）：427-434.

[7]Leoncini M， Toso A， Maioli M， et al. High-dose atorvastatin on the pharmacodynamic effects of double-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary interventions： The ACHIDO （Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity） study[J]. JACC Cardiovasc Interv，2013，6（2）：169-179.

[8]Verdoia M， Nardin M， Sartori C， et al. Atherosclerosis Study Group. Impact of atorvastatin or rosuvastatin co-administration on platelet reactivity in patients treated with dual antiplatelet therapy [J]. Atherosclerosis，2015，243（2）：389-394.

[9]Itkonen MK， Tornio A， Neuvonen M， et al. Clopidogrel has no clinically meaningful effect on the Pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 and Cytochrome P450 3A4 Substrate Simvastatin[J]. Drug Metab Dispos，2015，43（11）：1655-1660.

（收稿日期：2016-6-27）