嚴(yán)永旺，肖 蘭，周 旭，楊紅旗(.長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系，長沙 4000;2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長沙 4028;.長沙市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，長沙 4000)

綠原酸的藥理作用及藥用研發(fā)對策

嚴(yán)永旺1，2＊，肖 蘭1，周 旭3，楊紅旗2#(1.長沙衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系，長沙 410100;2.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，長沙 410128;3.長沙市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，長沙 410100)

目的:為綠原酸的藥用研發(fā)提供參考。方法:以“綠原酸”“藥理作用”“研發(fā)對策”“Chlorogenic acid”“Pharmacologicalaction”“Research and development countermeasures”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1999年1月-2016年9月在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，對綠原酸的藥理作用、藥用研發(fā)存在的問題以及對策進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)120余篇，其中有效文獻(xiàn)57篇。綠原酸具有保護(hù)心血管、降糖、降脂、抗菌、抗病毒、抗白血病、抗誘變、抗癌等藥理作用，但由于其提取和純化難度較大、穩(wěn)定性差、溶解性差、口服絕對生物利用度低、存在注射致過敏可能性等原因?qū)е缕渌幱醚邪l(fā)存在一定的困難。總結(jié)現(xiàn)有相關(guān)研究，可以考慮通過探索新的提取工藝與方法、提高現(xiàn)有植物資源的綠原酸含量以及尋找新的高綠原酸含量植物等方法來獲得純度較高的綠原酸;應(yīng)用微囊和環(huán)糊精包合等技術(shù)來改善綠原酸的穩(wěn)定性;通過制成磷脂復(fù)合物、羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及納米脂質(zhì)體等方法來改善綠原酸的溶解性;通過開發(fā)綠原酸復(fù)方制劑及吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用來改善綠原酸的絕對生物利用度;通過對綠原酸注射致過敏的深入研究等方法來解決其致敏問題。

綠原酸;藥理作用;研發(fā)對策

綠原酸是植物有氧呼吸過程合成的一種苯丙素類物質(zhì)，是由咖啡酸與奎尼酸形成的酯，其分子結(jié)構(gòu)中有酯鍵、不飽和雙鍵及多元酚三個不穩(wěn)定部分，其分子結(jié)構(gòu)中的鄰二酚羥基極易被氧化，受熱、見光都能使其生物學(xué)活性喪失[1]，在酸性環(huán)境較堿性環(huán)境中更穩(wěn)定[2]。其易溶于甲醇、丙酮、乙醇等有機(jī)溶劑，微溶于乙酸乙酯，難溶于苯、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑。綠原酸是金銀花、杜仲、茵陳等許多中草藥的主要有效成分之一[3-5]，具有廣泛的藥理作用[6]，在醫(yī)藥、化工和食品等領(lǐng)域均有應(yīng)用，但由于其性質(zhì)的特殊性(不穩(wěn)定、水中溶解度低等)，導(dǎo)致其廣泛應(yīng)用受到一定限制。筆者以“綠原酸”“藥理作用”“研發(fā)對策”“Chlorogenic acid”“Pharmacological action”“Research and developmentcountermeasures”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1999年1月-2016年9月在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)120余篇，其中有效文獻(xiàn)57篇。現(xiàn)對綠原酸的藥理作用、藥用研發(fā)存在的問題以及對策進(jìn)行綜述，以期為綠原酸的藥用研究與開發(fā)提供參考。

1 綠原酸的藥理作用

1.1 保護(hù)心血管作用

氧自由基可致血管壁內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡，是導(dǎo)致許多心血管疾病的重要因素。李永霞等[7]研究表明，綠原酸具有清除自由基和抗氧化作用。卞合濤等[8]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能在一定程度上抑制由過氧化氫導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Fuentes E等[9]研究表明，綠原酸能抑制血小板的激活，從而達(dá)到防治血栓的功效。

1.2 降糖作用

Stefanello N等[10]認(rèn)為，綠原酸能在一定程度上預(yù)防糖尿病的發(fā)生。Karthikesan K等[11]的研究表明，綠原酸對2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗有明顯改善作用。Beam JR等[12]也認(rèn)為，綠原酸可在一定程度上通過影響胰島素含量來調(diào)節(jié)葡萄糖向骨骼肌的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。

1.3 降脂作用

MaY等[13]的研究表明，綠原酸能有效地預(yù)防飲食引起的肥胖及相關(guān)代謝綜合征。Balzan S等[14]指出，巴拉圭茶提取物能顯著降低大鼠血漿中的三酰甘油和膽固醇的含量，而綠原酸在其中起到了重要作用。Hao S等[15]也在研究中指出，綠原酸可通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性來調(diào)節(jié)膽固醇代謝。

1.4 抗菌及抗病毒作用

KarunanidhiA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸對嗜麥芽窄食單胞菌生物的包膜合成具有顯著的抑制作用，認(rèn)為其可作為一種安全的人工合成抗菌藥物或聯(lián)合抗菌藥物用于治療嗜麥芽窄食單胞菌感染。Lou Z等[17]也認(rèn)為，綠原酸能吸附到細(xì)菌的細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡。Wang GF等[18]研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸能顯著地抑制乙型肝炎病毒DNA的復(fù)制，從而抑制乙肝病毒的生長繁殖。

1.5 抗白血病作用

Chiang LC等[19]進(jìn)行體外研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸具有一定的抗白血病活性。Rakshit S等[20]在研究中指出，綠原酸可誘導(dǎo)慢性粒細(xì)胞白血病Bcr-Abl陽性細(xì)胞的凋亡。Bandyopadhyay G等[21]的研究表明，綠原酸對慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞K562具有較為顯著的破壞作用。

1.6 抗誘變及抗癌作用

Vitaglione P等[22]的研究表明，咖啡中的綠原酸可改善結(jié)腸的氧化狀態(tài)，從而降低直腸癌的風(fēng)險。Naso LG等[23]對綠原酸制成的Oxidovanadium配體的表征、光譜檢測特征與白蛋白的傳輸機(jī)制進(jìn)行研究后指出，這種配體將有很好的抗癌前景。Szaefer H等[24]的研究表明，綠原酸能增強(qiáng)芳烴羥化酶的作用，提高組織細(xì)胞對芳香烴化合物導(dǎo)致誘變的對抗能力。

1.7 其他作用

綠原酸還具有抗補(bǔ)體[25]、影響血漿中微量元素的濃度[26]、增強(qiáng)免疫力[27]等藥理作用。

2 綠原酸藥用研發(fā)存在的問題

我國對綠原酸的生物合成機(jī)制、藥理作用、提取、純化、開發(fā)利用技術(shù)等方面的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于發(fā)達(dá)國家，目前我國還無法對醫(yī)用或色譜純的綠原酸進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，只能花高價從國外進(jìn)口[28]。總結(jié)現(xiàn)有相關(guān)研究，筆者認(rèn)為綠原酸藥用研發(fā)受限的原因主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

2.1 提取、純化難度較大

天然植物中的綠原酸同分異構(gòu)體較多，這給單體綠原酸的提取造成了很大的障礙。目前國內(nèi)的綠原酸提取方法主要有石硫醇提取法[29]、水提法[30]、酶提法[31]、超聲波提取法[32]、超臨界提取法[33]、微波輔助提取法[34]等，但這些提取方法往往存在綠原酸純度不高、操作過程復(fù)雜或投入成本較大等多種弊端。

2.2 穩(wěn)定性差

綠原酸分子中的酯鍵、不飽和雙鍵及多元酚三個不穩(wěn)定部分導(dǎo)致其穩(wěn)定性差，這不僅增加了綠原酸的提取、純化難度[35]，還增加了綠原酸藥物的保存和使用難度。顧利紅等[36]的研究表明，綠原酸在光照條件下極不穩(wěn)定，所以一般需保存在棕色瓶中。

2.3 溶解性差

邵平等[37]的研究表明，綠原酸水溶性不好，需升高溫度才能在一定程度上增加其溶解度，而在乙醇等有機(jī)溶劑中的溶解性較好。但作為藥用的綠原酸，既無法通過升高溫度的方法提高其溶解度，也無法通過乙醇等有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解。

2.4 口服絕對生物利用度低

綠原酸在胃、小腸、大腸均有吸收，但吸收進(jìn)入血液的綠原酸原型僅占30%[38]，約有70%的綠原酸會進(jìn)入盲腸[39]，并在腸道菌群的作用下代謝成咖啡酸等物質(zhì)，使其生物活性大大降低。

2.5 存在注射致過敏可能性

程芳等[40]的研究表明，雙黃連、魚腥草、清開靈3種注射劑均含綠原酸，都可引發(fā)類過敏反應(yīng)癥狀。彭博等[41]認(rèn)為，綠原酸是一種小分子物質(zhì)，多以半抗原的形式存在，雖然其本身不具致敏性，但其與血清蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物則有可能產(chǎn)生免疫原性，從而引起過敏反應(yīng)。羅飛等[42]也指出，低純度綠原酸提取物可引起過敏反應(yīng)，這與提取物中大分子雜質(zhì)密切相關(guān)。

3 綠原酸藥用研發(fā)的對策

3.1 探索綠原酸提取、純化技術(shù)

綠原酸提取、純化難度較大是導(dǎo)致其藥用研發(fā)受限的重要原因之一?？偨Y(jié)現(xiàn)有相關(guān)研究，筆者認(rèn)為獲得純度較高的綠原酸可從以下3個方面入手:(1)繼續(xù)探索新的提取工藝與方法。武雪芬等[43]在1999年指出，用β-環(huán)糊精作載體分離金銀花莖葉提取物中的綠原酸，操作簡便，所得產(chǎn)品純度高于溶劑法。(2)改良現(xiàn)有植物資源，提高綠原酸的含量。秦雙雙等[44]在對華南忍冬綠原酸和木犀草素生物合成關(guān)鍵酶基因表達(dá)進(jìn)行分析后指出，華南忍冬PAL3、4CL2基因可能有助于綠原酸的積累。(3)尋找新的高綠原酸含量植物。彭新輝等[45]的研究表明，綠原酸是煙草中含量最高的多酚化合物，其含量可達(dá)3%甚至更高，同時也是煙草中發(fā)現(xiàn)的僅有的單寧類化合物，同分異構(gòu)體較少，這將使煙草可能成為綠原酸新的來源途徑。對綠原酸提取、純化技術(shù)的繼續(xù)探索，不僅可擴(kuò)大綠原酸的原料來源，還能有效地降低雜質(zhì)導(dǎo)致過敏的可能性，從而有效地擴(kuò)大綠原酸藥用范圍。

3.2 改善綠原酸穩(wěn)定性

綠原酸穩(wěn)定性的改善是其藥用研發(fā)的重要方向之一。張瑤等[46]的研究表明，微膠囊技術(shù)可保護(hù)芯材物質(zhì)免受環(huán)境條件的影響，有效地改善芯材物質(zhì)的穩(wěn)定性，并認(rèn)為中藥活性成分的微膠囊化對中藥制藥工業(yè)發(fā)展和中藥現(xiàn)代化具有重要的意義。盧琪等[47]成功將綠原酸包埋到釀酒酵母細(xì)胞壁內(nèi)，且在包埋過程中綠原酸沒有發(fā)生任何化學(xué)變化。谷福根等[48]的研究表明，藥物經(jīng)環(huán)糊精包合后化學(xué)穩(wěn)定性可能會有明顯的改善。武雪芬[49]采用液相法制備β-環(huán)糊精-綠原酸包合物后發(fā)現(xiàn)，綠原酸被包合后的熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性均增加。由此可見，微囊和環(huán)糊精包合技術(shù)將有可能成為綠原酸穩(wěn)定性改善的重要研究方向。

3.3 改善綠原酸溶解性

綠原酸溶解性差是其藥用研發(fā)的主要障礙之一，提高溶解性是利用綠原酸的關(guān)鍵。趙安權(quán)等[50]為提高綠原酸的脂溶性，將綠原酸制成了磷脂復(fù)合物，并在研究中指出磷脂復(fù)合物能有效地提高藥物的脂溶性，顯著改善生物利用度。邵平等[37]采用羥丙基-β-環(huán)糊精對綠原酸進(jìn)行包合后發(fā)現(xiàn)，羥丙基-β-環(huán)糊精包合對綠原酸具有較好的增溶效果。徐賢柱等[51]采用薄膜超聲法制備的綠原酸納米脂質(zhì)體具有很好的形貌和分散性能，也具有很好的持續(xù)抑菌能力，并指出這可為綠原酸的應(yīng)用提供新的途徑。

3.4 改善綠原酸口服絕對生物利用度

綠原酸口服絕對生物利用度低是限制綠原酸藥效的重要原因。陳媚[52]對中藥復(fù)方中綠原酸與單體綠原酸的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，在Caco-2細(xì)胞模型中，中藥復(fù)方中綠原酸的吸收和積累量都顯著高于單體綠原酸。任靜等[53]采用Caco-2細(xì)胞模型研究不同吸收促進(jìn)劑對綠原酸跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響時發(fā)現(xiàn)，在吸收促進(jìn)劑的作用下，綠原酸吸收速率常數(shù)和表觀滲透系數(shù)增加、吸收半衰期縮短。任靜等[54]研究發(fā)現(xiàn)，冰片對綠原酸的口服吸收及絕對生物利用度具有顯著的促進(jìn)作用。由此看來，綠原酸復(fù)方制劑及吸收促進(jìn)劑也將成為綠原酸藥用研發(fā)的重要方向。

3.5 深入研究綠原酸注射的致過敏性

早在20世紀(jì)60年代就有學(xué)者對綠原酸的致敏性進(jìn)行了相關(guān)研究，得出導(dǎo)致綠原酸過敏的根本原因是污染物，而不是綠原酸的結(jié)論[55]。李恒華等[56]的研究表明，綠原酸未見明顯的致敏性，也未見增敏作用和類過敏反應(yīng)。馮文宇等[57]的研究結(jié)果顯示，金銀花精提取物注射液高、低劑量組豚鼠均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，而金銀花粗提取物注射液高劑量組豚鼠出現(xiàn)類過敏強(qiáng)陽性反應(yīng)、低劑量組出現(xiàn)陽性反應(yīng);并指出金銀花粗提取物注射液引發(fā)類過敏反應(yīng)的原因與注射液中含有蛋白質(zhì)、樹脂、鞣質(zhì)等雜質(zhì)有關(guān)。綠原酸廣泛存在于各種中藥注射劑中，但其卻是一種可疑的致敏物質(zhì)，是否會導(dǎo)致過敏還存在較多的爭議。因此，對綠原酸注射致過敏的深入研究仍然是綠原酸藥用研發(fā)的重點(diǎn)。

4 結(jié)語

綜上所述，綠原酸具有保護(hù)心血管、降糖、降脂、抗菌、抗病毒、抗白血病、抗誘變、抗癌等藥理作用，但由于其提取純化難度較大、穩(wěn)定性差、溶解性差、口服絕對生物利用度低、注射致過敏可能性等原因?qū)е缕渌幱醚邪l(fā)存在一定的困難?？偨Y(jié)現(xiàn)有相關(guān)研究，可以考慮通過探索新的提取工藝與方法、提高現(xiàn)有植物資源綠原酸的含量以及尋找新的高綠原酸含量植物等方法來獲得純度較高的綠原酸，同時應(yīng)用微囊和環(huán)糊精包合等技術(shù)來改善綠原酸的穩(wěn)定性，制成磷脂復(fù)合物、羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及納米脂質(zhì)體等方法來改善綠原酸的溶解性，通過開發(fā)綠原酸復(fù)方制劑及吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用來改善綠原酸的絕對生物利用度，通過對綠原酸注射致過敏的深入研究等方法來解決其致敏問題。

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(編輯:余慶華)

R282.71

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1001-0408(2017)19-2729-04

2016-10-18

2016-12-09)

＊博士研究生，講師。研究方向:天然藥物開發(fā)。E-mail: 1564050113@qq.com

#通信作者:教授，博士生導(dǎo)師，博士。研究方向:生物工程與技術(shù)。E-mail:csyhq@sina.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.36