劉曉霞，王明剛，陳陽生，孫桂玉，臧云龍(青島正大海爾制藥有限公司，山東青島 266101)

琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片的制備及體外溶出行為考察

劉曉霞＊，王明剛，陳陽生，孫桂玉，臧云龍(青島正大海爾制藥有限公司，山東青島 266101)

目的:制備琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片，并考察其體外溶出行為。方法:以一水乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂為輔料制備琥珀酸呋羅曲坦素片，以歐巴代預(yù)混包衣液噴霧包衣制備琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片。采用單因素試驗，以水分、休止角、硬度、脆碎度、崩解時限和溶出度為指標(biāo)篩選素片處方，以溶出度為指標(biāo)篩選包衣材料用量。比較自制片劑與進(jìn)口片劑在水、0.1mol/LHCl和pH為5.5、6.8的磷酸鹽緩沖液中的體外溶出曲線。結(jié)果:素片最優(yōu)處方為琥珀酸呋羅曲坦3.91mg、一水乳糖99.18mg、微晶纖維素33.06mg、硬脂酸鎂1.40mg、羧甲淀粉鈉1.05mg、二氧化硅1.40mg;最優(yōu)包衣增質(zhì)量在2.0%～4.0%范圍內(nèi)。在4種介質(zhì)中，自制片劑與進(jìn)口片劑溶出行為均相似。結(jié)論:成功制得琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片，其體外溶出行為與進(jìn)口制劑相似。

琥珀酸呋羅曲坦;薄膜衣片;單因素試驗;噴霧包衣;體外溶出行為

偏頭痛是一種常見的慢性、反復(fù)發(fā)作性疾病，在世界范圍內(nèi)廣泛流行，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。自1991年2月第一個曲坦類治療偏頭痛藥舒馬曲坦上市以來，有多種曲坦類藥物被美國FDA批準(zhǔn)上市，其中，琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片(商品名:Frova)由德國Berlin-Chem ie AG公司開發(fā)研制，于2001年11月8日在美國批準(zhǔn)上市，用于有或無先兆的急性偏頭痛的治療[1]。呋羅曲坦是一種新型的5-羥色胺(5-HT)受體激動藥，和5-HT1B/1D受體以及5-HT7受體有很高的親和力，進(jìn)入人體后只需2～3 h就能達(dá)到最大血藥濃度，半衰期長達(dá)26 h，明顯長于其他曲坦類藥物，而且很少與其他藥物發(fā)生相互作用，不良反應(yīng)少，耐受性好，且可能對持續(xù)時間較長的偏頭痛有特殊療效[2]，臨床應(yīng)用前景良好。國外上市片劑為琥珀酸呋羅曲坦薄膜包衣片，規(guī)格為每片2.5mg(以呋羅曲坦計)，上市藥品說明書中顯示所用輔料為一水乳糖[D-(+)-Lactosemonohydrate]、微晶纖維素、二氧化硅、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂，但未公開輔料用量及比例。因此，本文在已知資料的基礎(chǔ)上，以溶出度為指標(biāo)，對琥珀酸呋羅曲坦薄膜包衣片的輔料用料及比例進(jìn)行研究，從而確定適宜的制備工藝，以滿足國內(nèi)患者臨床用藥的需求。

1 材料

1.1 儀器

UV-1750/UV-1700型紫外-可見分光光度計(日本島津公司);DP/30型單沖壓片機(北京國藥龍立科技有限公司);LabcotingⅢ型高效包衣機(深圳信宜特科技有限公司);DPT-140型鋁塑包裝機(浙江澳爾特機械有限公司);CJY-300B型片劑脆碎度測定儀、78X-2型片劑四用測定儀、ZDJ-1S型卡氏微量水分測定儀(杭州科博儀器有限公司);RC806型溶出試驗儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

1.2 藥品與試劑

琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片(德國Berlin-Chemie AG公司，批號:23054，規(guī)格:每片含呋羅曲坦2.5mg);琥珀酸呋羅曲坦原料藥(批號:20120420，純度:99.6%)、琥珀酸呋羅曲坦對照品(批號:20120422，純度:95.13%)均由南京華威醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司提供;一水乳糖、微晶纖維素、二氧化硅、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂(山東聊城阿華制藥有限公司，藥用級);歐巴代(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司);純化水(杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 質(zhì)量評價指標(biāo)的測定方法

2.1.1 水分 取樣品，按2015年版《中國藥典》(四部)通則0931“第一法”[3]測定水分。

2.1.2 休止角 取樣品，按固定圓錐底法測定休止角，錐底直徑(2R)為5.24 cm，測定樣品堆集的高度(h)，計算休止角(α)，α=arctg(h/R)。

2.1.3 硬度 取樣品，使用片劑四用測定儀測定其硬度。

2.1.4 脆碎度 取樣品若干，總質(zhì)量約為6.5 g，按2015年版《中國藥典》(四部)通則0923“片劑脆碎度檢查法”進(jìn)行檢查[3]，用吹風(fēng)機吹去脫落的粉末，精密稱質(zhì)量，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100次，取出，同法除去粉末，精密稱質(zhì)量，計算減失質(zhì)量。

2.1.5 崩解時限 取樣品，按2015年版《中國藥典》(四部)通則0921“崩解時限檢查法”測定其崩解時限[3]。

2.1.6 檢測波長 取琥珀酸呋羅曲坦對照品加水制成2.5μg/m L的溶液，過濾，取濾液作為對照品溶液。按2015年版《中國藥典》(四部)通則0401“紫外分光光度法”[3]，于200～400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果表明，琥珀酸呋羅曲坦在245 nm波長附近有最大吸收，故選擇245 nm作為檢測波長。紫外吸收光譜圖見圖1。

圖1 琥珀酸呋羅曲坦的紫外吸收光譜圖Fig 1 UV absorption spectrum of frovatriptan succinate

2.1.7 溶出度 取樣品，按2015年版《中國藥典》(四部)通則0931“溶出度測定法”[3]，以pH 5.5的磷酸鹽緩沖液(PBS)900m L為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50 r/m in，依法操作。分別于5、10、15、20、30min時取樣10m L，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液，取樣同時補加等量等溫度的溶出介質(zhì)。取供試品溶液在245 nm波長下測定吸光度，計算累積溶出度，繪制溶出曲線。

2.2 琥珀酸呋羅曲坦素片的制備

稱取處方量的琥珀酸呋羅曲坦原料藥，過篩備用;將主藥與處方量的微晶纖維素、二氧化硅、羧甲淀粉鈉分別等量遞增混勻，將混合物與處方量的一水乳糖混合均勻，加入處方量的硬脂酸鎂，混合2min，調(diào)整片質(zhì)量，壓片，即得。

2.3 主藥粒徑的選擇

將琥珀酸呋羅曲坦原料藥分別過80目篩和400目篩后，按“2.2”項下方法制備成琥珀酸呋羅曲坦素片，按“2.1.7”項下方法測定累積溶出度并繪制溶出曲線。結(jié)果顯示，將原料藥過80目篩和400目篩后制備的樣品溶出行為相似，從工藝易操作的角度考慮，選擇將原料藥過80目篩即可。不同粒徑原料藥所制琥珀酸呋羅曲坦素片的溶出曲線見圖2。

圖2 不同粒徑原料藥所制琥珀酸呋羅曲坦素片的溶出曲線Fig 2 Dissolution curvesof frovatriptan succinate tabletsby different particle sizeof crude drug

2.4 素片處方單因素考察

2.4.1 填充劑 一水乳糖和微晶纖維素為常用的填充劑，其主要作用是保證片劑的可壓性和成型性。采用一水乳糖壓出的片子表面光滑、美觀，可以提高藥物的溶出度;而微晶纖維素同樣也具有良好的可壓性，壓出的片劑緊密卻具有良好的崩解性，與一水乳糖配合使用能加快藥物在體內(nèi)溶出。二者搭配在速釋制劑中應(yīng)用廣泛，其具體比例可根據(jù)主藥的性質(zhì)進(jìn)行調(diào)整。根據(jù)進(jìn)口片劑處方的輔料組成和片質(zhì)量，本研究設(shè)計了處方1～4，考察了不同比例(1∶1、2∶1、3∶1、4∶1)填充劑(一水乳糖-微晶纖維素)對琥珀酸呋羅曲坦素片質(zhì)量的影響，處方設(shè)計用量見表1。

表1 琥珀酸呋羅曲坦素片的10個處方設(shè)計(mg/片)Tab 1 Design of the 10 formulations of Frovatriptan succinate tablet(mg/piece)

2.4.2 潤滑劑 硬脂酸鎂作為潤滑劑，常規(guī)用量為0.3%～1.5%，硬脂酸鎂用量和混合時間會影響粉末的流動性和壓片過程的潤滑效果，且硬脂酸鎂對制劑的崩解和溶出均有影響。根據(jù)進(jìn)口片劑處方的輔料組成和片質(zhì)量，本研究設(shè)計了處方5和處方6，考察了不同用量(1.0%、1.5%)硬脂酸鎂對琥珀酸呋羅曲坦素片質(zhì)量的影響，處方設(shè)計用量見表1。

2.4.3 崩解劑 羧甲淀粉鈉為崩解劑，具有較強的吸水性和膨脹性，常規(guī)用量為0.5%～6%，在此范圍內(nèi)崩解效果較好，如果量再大反而會降低崩解效果。因為羧甲淀粉鈉的崩解機制是遇水快速膨脹從而達(dá)到崩解效果，量太大后遇水膨脹速度過快，使制劑表面迅速形成凝膠層，反而抑制了水的滲透、降低了崩解速度。根據(jù)進(jìn)口片劑處方的輔料組成和片質(zhì)量，本研究設(shè)計了處方7和處方8，考察了不同用量(1.5%、0.75%)羧甲淀粉鈉對琥珀酸呋羅曲坦素片質(zhì)量的影響，處方設(shè)計用量見表1。

2.4.4 助流劑 二氧化硅為助流劑，常規(guī)用量為0.15%～3%[4]，可增加粉體的流動性、減少片重差異。根據(jù)國外上市片劑處方的輔料組成和片質(zhì)量，本研究設(shè)計了處方9和處方10，考察了不同用量(1.5%、1.0%)二氧化硅對琥珀酸呋羅曲坦素片質(zhì)量的影響，處方設(shè)計用量見表1。

2.4.5 質(zhì)量評價 按表1所列處方和“2.2”項下方法制備琥珀酸呋羅曲坦素片，按“2.1”項下方法對其進(jìn)行質(zhì)量評價。結(jié)果表明，水分、休止角、硬度、脆碎度和崩解時限和進(jìn)口片劑比較均無明顯差異。指標(biāo)考察結(jié)果見表2，溶出曲線見圖3。

表2 不同處方設(shè)計的琥珀酸呋羅曲坦素片的指標(biāo)考察結(jié)果Tab 2 Investigation results of Frovatriptan succinate tablet indexes designed by different formulations

由圖3A可知，一水乳糖-微晶纖維素比例對琥珀酸呋羅曲坦素的溶出行為有很大的影響，當(dāng)一水乳糖-微晶纖維素片比例為4∶1時，15m in的累積溶出度達(dá)85%以上，然后基本保持不變，無法完全溶出。根據(jù)結(jié)果，選擇處方3，即一水乳糖與微晶纖維素的比例為3∶1，其溶出曲線與進(jìn)口片劑溶出曲線更相似。由圖3B可知，當(dāng)硬脂酸鎂用量為1.5%時素片的溶出度比用量為1.0%時低;當(dāng)硬脂酸鎂的用量為1.0%時，素片溶出曲線與進(jìn)口片劑較為相似。因此將硬脂酸鎂的用量定為1.0%。由圖3C可知，隨著羧甲淀粉鈉處方量的增大，素片溶出速率也隨之升高，因此將羧甲淀粉鈉處方量設(shè)為0.75%，以使素片溶出曲線更接近進(jìn)口片劑。由圖3D可知，二氧化硅的用量對素片的質(zhì)量評價項目，尤其是溶出曲線無顯著的影響，故從經(jīng)濟(jì)角度考慮，將二氧化硅的用量定為1.0%。

圖3 不同處方的琥珀酸呋羅曲坦素片的體外溶出曲線Fig 3 Dissolution curves in vitro of Frovatriptan succinate tablet designed by different formulations

綜上所述，根據(jù)各輔料考察結(jié)果，最終確定琥珀酸呋羅曲坦素片的處方為琥珀酸呋羅曲坦3.91mg、一水乳糖99.18mg、微晶纖維素33.06mg、硬脂酸鎂1.40mg、羧甲淀粉鈉1.05mg、二氧化硅1.40mg。

2.5 包衣工藝的單因素考察

稱取處方量的純化水，邊攪拌邊加入歐巴代預(yù)混包衣粉，制成均勻的包衣液;將素片片芯置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)適合的包衣參數(shù)，進(jìn)行噴霧包衣。分別取包衣增質(zhì)量為2.0%、3.0%、4.0%的琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片進(jìn)行崩解時限和溶出度考察。結(jié)果顯示，包衣增質(zhì)量為2.0%、3.0%、4.0%時，所制琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片的崩解時限分別為3.5、4、4.5m in，溶出曲線無明顯差別，詳見圖4。結(jié)果表明，當(dāng)包衣增質(zhì)量在2.0%～4.0%范圍時，對該藥薄膜衣片的溶出行為無明顯影響，因此將包衣增質(zhì)量設(shè)定在2.0%～4.0%范圍內(nèi)。

2.6 自制片劑與進(jìn)口片劑在不同介質(zhì)中的溶出曲線比較

取自制琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片，分別以900m L水、pH 5.5 PBS、pH 6.8 PBS和0.1mol/L HCl為溶出介質(zhì)，按“2.1.7”項下方法測定樣品的溶出度，繪制溶出曲線，并與進(jìn)口琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片(進(jìn)口片劑)的溶出曲線進(jìn)行比較。自制片劑與進(jìn)口片劑在4種介質(zhì)中的體外溶出曲線見圖5。

由圖5顯示，在水、pH 5.5 PBS和pH 6.8 PBS 3種溶出介質(zhì)中，自制片劑和進(jìn)口片劑的溶出曲線相似，在15m in之后的溶出度均大于85%，可以認(rèn)為自制片劑與進(jìn)口片劑的溶出行為相似。在0.1mol/LHCl溶出介質(zhì)中，進(jìn)口片劑15min的溶出度較自制片劑小，20min時二者的溶出度幾乎一致，均大于85%。按溶出行為相似因子(f2)法進(jìn)行判斷[5]，只要f2大于50即可認(rèn)定為溶出行為相似。經(jīng)計算，自制片劑與進(jìn)口片劑溶出行為的f2為55，由此判斷二者在0.1mol/LHCl中的溶出行為相似。

圖4 不同包衣增質(zhì)量的琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片的體外溶出曲線(n=6)Fig 4 in vitro dissolution curvesof Frovatriptan succinate firm-coated tablet w ith different coating weighted quality(n=6)

圖5 自制片劑與進(jìn)口片劑在4種介質(zhì)中的體外溶出曲線(n=6)Fig 5 in vitro dissolution curves of self-made tablets and im ported tablets in 4mediums(n=6)

2.7 制備工藝的確定

稱取3.91 g琥珀酸呋羅曲坦原料藥，過篩備用;將主藥與33.06 g微晶纖維素、1.40 g二氧化硅、1.05 g羧甲淀粉鈉分別等量遞加混勻;將混合物與99.18 g一水乳糖混合均勻，加入1.40 g硬脂酸鎂，混合2m in，調(diào)整片質(zhì)量，壓片，得1 000片素片片芯備用。稱取425 g水于配制容器中，開動攪拌器，稱取75 g歐巴代預(yù)混包衣粉，緩緩加入到以上配制容器中，得到均勻的混懸包衣液，備用;將片芯置于包衣鍋中，調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)陌洛佫D(zhuǎn)速，控制物料溫度，調(diào)節(jié)噴槍的霧化效果，進(jìn)行薄膜包衣，待片芯增質(zhì)量達(dá)到2.0%～4.0%范圍內(nèi)，即可。

3 討論

薄膜包衣是在藥物片芯表層外包一層比較穩(wěn)定的高分子聚合物衣膜，其輔料的增質(zhì)量僅為片芯的2%～4%。與糖衣片相比，薄膜衣片生產(chǎn)時間短、操作自動化、不易產(chǎn)塵、不污染環(huán)境，更易符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求，且具有不易產(chǎn)生裂片、花斑、霉點，易于崩解，溶出度和生物利用度高等優(yōu)點[6]。歐巴代是一種較好的薄膜包衣材料，是以羥丙基甲基纖維素為主體成分，同時配以適當(dāng)?shù)脑鏊軇┖椭珓┙M成[7]。

溶出度對難溶性藥物制劑的生物利用度研究和生物等效性評價是重要的指標(biāo)，是新藥和仿制藥的科學(xué)評價手段[8]。f2相似因子法是美國FDA推出的采用溶出曲線評價藥品內(nèi)在質(zhì)量，推測仿制制劑與原研制劑是否有生物等效性的方法，該法可判斷不同處方對藥物釋放的影響程度，為新藥申報注冊的生物等效性試驗作前瞻性預(yù)測[5]。

本研究成功制得了琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片，且其體外溶出行為與進(jìn)口制劑相似，初步確定受試產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及配方的合理性，為琥珀酸呋羅曲坦薄膜衣片的研發(fā)和生產(chǎn)提供了有力的科學(xué)依據(jù)。

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(編輯:鄒麗娟)

Preparation and in vitro Dissolution Behavior Investigation of Frovatriptan Succinate Film-coated Tablet

LIU Xiaoxia，WANG M inggang，CHEN Yangsheng，SUN Guiyu，ZANG Yunlong(Qingdao Chiatai Haier Pharmaceutical Co.，Ltd.，Shandong Qingdao 266101，China)

OBJECTIVE:To prepare Frovatriptan succinate film-coated tablet，and investigate its in vitro dissolution behavior. METHODS:Using lactosemonohydrate，m icrocrystalline cellulose，dioxide，silica，sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate as accessories，F(xiàn)rovatriptan succinate tabletwas prepared.Using opadry prem ix spray-coating liquid，F(xiàn)rovatriptan succinate film-coated tablet was prepared.Single factor test was used，using moisture，angle of repose，rigidity，friability，disintegration time and dissolution rate as indexes，to screen the formulation;using dissolution degree as index，coating material dosage was screened.The dissolution curves in vitro of self-made tablets and imported tablets in water，0.1 mol/L HCL，pH of 5.5，6.8 phosphate buffer solutions were compared.RESULTS:The optimal formulation of Frovatriptan succinate uncoated tablet was as follow as frovatriptan succinate 3.91 mg，lactose monohydrate 99.18 mg，m icrocrystalline cellulose 33.06 mg，magnesium stearate 1.40 mg，sodium carboxymethyl starch 1.05 mg，silica 1.40 mg;optimal coating weighed quality was 2.0%-4.0%.In the 4 mediums，the dissolution behavior of self-made tablets and imported tablets were sim ilar.CONCLUSIONS:Frovatriptan succinate film-coated tablet is prepared successfully，and its in vitro dissolution behavior is sim ilar to the imported preparations.

Frovatriptan succinate;Film-coated tablet;Single factor test;Spray coating;in vitro dissolution behavior

R943;R927

A

1001-0408(2017)19-2696-04

2016-10-18

2016-12-08)

＊工程師。研究方向:藥物化學(xué)、制藥工程。電話:0532-88939212。E-mail:liuxx.zdhr@haier.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.29