王 立，梁 爽，張文君，呂江維，薛 冰，王淑靜，趙 瑛(哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

·綜述講座·

跨血腦屏障納米給藥系統(tǒng)載體的研究進(jìn)展Δ

王 立＊，梁 爽，張文君#，呂江維，薛 冰，王淑靜，趙 瑛(哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150076)

目的:為深入研究和開發(fā)治療腦部疾病的藥物提供參考。方法:以“血腦屏障”“納米給藥系統(tǒng)”“腦靶向”“納米藥物”“載體”“Blood brain barrier”“Brain targeting”“Drug delivery system”“Nanomedicine”“Carrier”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001-2016年在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)跨血腦屏障(BBB)納米給藥系統(tǒng)載體的研究成果進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中有效文獻(xiàn)26篇。腦靶向納米給藥系統(tǒng)的常用載體有脂質(zhì)體、聚合物膠束、聚合物納米粒、樹枝狀聚合物及固體脂質(zhì)納米粒。將腦靶向納米載體系統(tǒng)用于腦部疾病對(duì)于診斷和治療疾病意義重大，其能在一定程度上克服BBB阻礙作用，有很好的應(yīng)用前景。但腦靶向納米給藥系統(tǒng)大多數(shù)仍停留在基礎(chǔ)研究層面，在研究中仍存在著多種問題。今后應(yīng)尋找BBB選擇性更高的作用靶點(diǎn)，研發(fā)高效、低毒的跨BBB納米藥物。

腦部疾病;血腦屏障;納米給藥系統(tǒng);腦靶向;載體;納米藥物

隨著人口老齡化及生態(tài)環(huán)境的惡化，一些腦部疾病如腦腫瘤、阿爾茨海默病等嚴(yán)重危害著人類的身心健康[1]。目前，雖然人們對(duì)腦部疾病有了一定的認(rèn)識(shí)，但腦部的結(jié)構(gòu)與功能上的復(fù)雜性導(dǎo)致了腦部疾病的臨床治療進(jìn)展緩慢，尤其是血腦屏障(BBB)的存在更使得藥物難以到達(dá)腦的病變組織并發(fā)揮療效[2]。納米給藥系統(tǒng)有望克服這一障礙，現(xiàn)已成為腦部疾病治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。筆者以“血腦屏障”“納米給藥系統(tǒng)”“腦靶向”“納米藥物”“載體”“Blood brain barrier”“Brain targeting”“Drug delivery system”“Nanomedicine”“Carrier”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2001-2016年在PubMed、Elsevier、中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)242篇，其中有效文獻(xiàn)26篇。現(xiàn)對(duì)跨BBB納米給藥系統(tǒng)載體的研究進(jìn)行綜述，以期為深入研究和開發(fā)治療腦部疾病的藥物提供參考。

1 BBB

BBB最初由德國(guó)細(xì)菌學(xué)家埃爾利希在1885年發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在血管中注射染料時(shí)身體中的大多數(shù)器官都會(huì)被染色，但是唯獨(dú)腦細(xì)胞會(huì)維持原樣[3]。BBB是存在于血液循環(huán)和腦組織之間的一層屏障系統(tǒng)，由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMEC)、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足及血管基膜共同構(gòu)成的嚴(yán)密結(jié)構(gòu)。BBB的存在維持了腦組織相對(duì)穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，保障了中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)正常的生理功能及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向腦內(nèi)的傳遞。然而，BBB的存在也阻礙了腦部疾病的診斷和治療藥物遞送到腦內(nèi)，約98%小分子藥物和幾乎所有大分子藥物無法遞送入腦。目前，已有不少研究者認(rèn)識(shí)到BBB的限制性，嘗試許多能跨過BBB的新技術(shù)并制訂藥物遞釋策略[4-6]。藥物能否通過BBB主要受以下因素影響:(1)藥物的脂溶性。BMEC膜是以類脂為基架的雙分子層結(jié)構(gòu)，具有親脂性，因此藥物脂溶性越高，通過BBB進(jìn)入腦組織的速度也越快。(2)與血漿蛋白的結(jié)合程度。激素等小分子化合物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合后就不容易通過BBB，待其游離后才可能通過BBB進(jìn)而發(fā)揮效應(yīng)。(3)載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。BMEC分布著多種載體蛋白，能將血液中物質(zhì)運(yùn)出內(nèi)皮細(xì)胞。載體蛋白的選擇性較高，一種載體蛋白常只轉(zhuǎn)運(yùn)一種物質(zhì)，BMEC的特異性載體蛋白，可使一些難于通過BBB的物質(zhì)順利轉(zhuǎn)運(yùn)、迅速入腦。

2 納米粒

納米粒是指粒徑在1～1 000 nm(通常是50～300 nm)的固體膠狀物質(zhì)，可由聚合物或者脂類制備，通常以靜脈注射方式給藥。納米給藥系統(tǒng)在比表面積、表面能以及表面原子等方面表現(xiàn)出了獨(dú)特的效應(yīng)，已成為解決藥物分子量大、穩(wěn)定性差、吸收差、解決靶向或控釋等問題的方法之一[5，7]。

載藥納米粒通過BBB的機(jī)制尚未被完全闡明，但Kreuter J[8]提出的一些機(jī)制可供參考:(1)納米粒在腦毛細(xì)血管內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)與納米粒在毛細(xì)血管壁的吸收相結(jié)合。較高的濃度梯度有利于納米粒透過內(nèi)皮細(xì)胞層輸送至大腦。(2)表面活性劑對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)有增溶作用，可增大膜流動(dòng)性并且增強(qiáng)物質(zhì)通過BBB的能力。(3)納米粒能打開內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接，藥物單獨(dú)或與納米粒一起通過緊密連接入腦。(4)納米?？杀粌?nèi)皮細(xì)胞胞吞，隨后在細(xì)胞內(nèi)釋放并傳遞入腦。(5)結(jié)合藥物的納米粒通過轉(zhuǎn)胞吞作用透過內(nèi)皮細(xì)胞入腦。(6)聚山梨酯80作為包被劑可阻礙外排體系，尤其是P糖蛋白。

3 腦靶向納米給藥系統(tǒng)的常用載體

納米載體是指利用天然高分子或合成的化學(xué)物質(zhì)為載體制成的高分子載藥納米級(jí)顆粒，直徑在1～1 000 nm，藥物可包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，也可吸附或耦合在其表面。理想的納米載體材料有以下特性:高度靶向性;緩釋藥物，延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)滯留時(shí)間;提高難溶性藥物的溶解度和吸收度;載藥量高;安全無毒、生物相容性好、生物降解性好。筆者對(duì)腦靶向納米給藥系統(tǒng)常用載體的粒徑、特點(diǎn)進(jìn)行了歸納總結(jié)，詳見表1。

表1 腦靶向納米給藥系統(tǒng)常用載體的粒徑、特點(diǎn)比較

3.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是一種由類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層構(gòu)成的微小囊泡，有兩性霉素B脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體、紫杉醇脂質(zhì)體、布比卡因脂質(zhì)體、阿糖胞苷脂質(zhì)體等脂質(zhì)體制劑上市。脂質(zhì)體作為腦部藥物遞送的載體，受到人們廣泛關(guān)注[9]。劉薇芝等[10]采用薄膜分散超聲法制備冰片-葛根素脂質(zhì)體，結(jié)果表明，經(jīng)冰片修飾的葛根素脂質(zhì)體具有較好的腦靶向性。王吉平等[11]采用改良薄膜分散法制備梔子提取物類脂質(zhì)體，研究其在大鼠體內(nèi)的藥物分布特點(diǎn)及靶向性時(shí)發(fā)現(xiàn)，梔子提取物類脂質(zhì)體改變了梔子苷在大鼠體內(nèi)的組織分布，可靶向作用于腦組織。Xia H等[12]制備了川芎嗪脂質(zhì)體，首次采用電化學(xué)法測(cè)定包封率，并建立了BBB模型。結(jié)果表明，川芎嗪脂質(zhì)體可有效通過BBB。

3.2 聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性聚合物單體在溶液中自動(dòng)反應(yīng)或自動(dòng)組裝形成，已經(jīng)上市的有紫杉醇聚合物膠束。因聚合物膠束的粒徑一般較小，在膠束外殼的親水作用下使之不易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，有利于到達(dá)腦部，故可應(yīng)用在腦給藥系統(tǒng)中。邵堃[13]利用親和力高的靶向分子氧化型抗壞血酸特異性識(shí)別BBB以及腫瘤細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1，將其修飾于聚合物膠束表面，結(jié)果表明其可實(shí)現(xiàn)腦組織與腫瘤組織的雙重靶向。Zhang Z等[14]采用成膜水化法以甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺為載體，并用對(duì)羥基苯甲酸對(duì)其進(jìn)行修飾，制備了多烯紫杉醇聚合物膠束。結(jié)果表明，對(duì)羥基苯甲酸修飾的紫杉醇聚合物膠束有望用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。

3.3 聚合物納米粒

聚合物納米粒是一種新型的藥物載體，具有小粒子特征，可以穿越生物膜屏障，到達(dá)傳統(tǒng)藥物無法到達(dá)的人體特定部位，從而建立起新的給藥途徑;聚合物載體的多變性又可賦予藥物許多新的特點(diǎn)，因而引起廣泛關(guān)注。目前已上市的有紫杉醇白蛋白納米粒。近年來，納米粒在腦靶向給藥系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛，已成功地輸送到大腦的藥物包括六肽類物質(zhì)達(dá)拉根、洛哌丁胺、筒箭毒堿、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑和阿霉素等。聚合物納米粒對(duì)治療散在的、生長(zhǎng)迅速的腦瘤特別有幫助[15]。

殼聚糖(CS)是由廣泛存在于自然界中的甲殼素經(jīng)脫乙?；磻?yīng)得到，其無毒、可降解、生物相容性好，常用作藥物載體材料。采用一定的腦靶向修飾策略，使得以CS為載體的給藥系統(tǒng)可用于腦部疾病的治療。CS是天然多糖，常用作治療神經(jīng)退行性疾病的載體材料，CS及其衍生物可在分子水平上發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和BBB的生物活性，有利于治療阿爾茨海默病[16]。Ahmad N等[17]通過離子凝膠法制備了蘆丁殼聚糖納米粒，并測(cè)定納米粒在腦中的藥動(dòng)學(xué)、生物分布以及鼻內(nèi)給藥后腦靶向效率。結(jié)果顯示，黏膜黏附的蘆丁殼聚糖納米粒具有高度的腦靶向性。

聚乳酸(PLA)是以乳酸為主要單體聚合得到的聚合物，是一種生物可降解的合成高分子材料，生物相容性好，安全無毒。Bian JJ等[18]采用溶劑擴(kuò)散蒸發(fā)法制備茴拉西坦PLA載藥納米粒，并對(duì)其體外初步穩(wěn)定性和大鼠鼻腔給藥后的體內(nèi)分布進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，茴拉西坦PLA載藥納米粒有望提高藥物腦靶向效率，可用作新型鼻腔給藥系統(tǒng)的腦靶向制劑。

聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是由乳酸和羥基乙酸2種單體隨機(jī)聚合而成，其特點(diǎn)類似于PLA。洛哌丁胺PLGA納米粒能有效通過BBB，起到鎮(zhèn)痛作用;當(dāng)表面被主動(dòng)靶向基團(tuán)如抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的單克隆抗體修飾后，其就具有了較高的通過BBB的能力[19]。

聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)是氰基丙烯酸烷基酯常用的單體之一，其吸附性高、毒性低、生物降解性好，PBCA納米?，F(xiàn)已成為最具前景的聚合物膠態(tài)給藥系統(tǒng)之一，在CNS藥物的研制領(lǐng)域占有重要位置。目前國(guó)內(nèi)已進(jìn)行研究的CNS藥物包括神經(jīng)毒素、苯妥英鈉、阿米替林、氯氮平等[20]。Lin Y等[21]以失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚修飾的PBCA作為藥物載體，以辣根過氧化物酶和綠色熒光蛋白為模型藥物制備了納米粒。結(jié)果顯示，藥物納米粒廣泛分布在鼠的腦損傷部位，表明經(jīng)失水山梨醇單油酸酯聚氧乙烯醚修飾的納米粒能有效地將大分子藥物遞送入腦部。

3.4 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物是一種具有單分散性、球狀外形和表面眾多官能團(tuán)的高分子，其空腔可包覆藥物分子，末端基團(tuán)經(jīng)修飾后可連接腦靶向功能分子，因此其在腦靶向給藥系統(tǒng)中具有很大的應(yīng)用價(jià)值[1]。聚酰胺-胺(PAMAM)是樹枝狀聚合物中最為廣泛應(yīng)用的材料[22]，其是一種重復(fù)單元串聯(lián)分子，當(dāng)材料表面連接親水或疏水的聚合物嵌段時(shí)，可延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。許多有機(jī)分子水溶性差、生物利用度低，因而向腦內(nèi)輸送具有挑戰(zhàn)性。以氟哌啶醇為例，其水溶性差，Katare YK等[23]分別采用鼻腔給藥和腹腔注射給藥研究以PAMAM為載體的氟哌啶醇入腦后的靶向性。結(jié)果表明，與腹腔注射氟哌啶醇比較，氟哌啶醇鼻腔給藥后在腦和血漿中的分布更廣。

3.5 固體脂質(zhì)納米粒(SLNs)

SLNs是一種膠體載體給藥體系，是以固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的納米給藥系統(tǒng)。Ren JG等[24]利用改進(jìn)的微乳法分別制備了經(jīng)冰片修飾的更昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒(GCVb-SLNs)和無冰片修飾的更昔洛韋固體脂質(zhì)納米粒(GCV-SLNs)，分別在昆明鼠體內(nèi)靜脈注射GCVSLNs和3種冰片比例不同的GCVb-SLNs。結(jié)果顯示，GCVb-SLNs遞送到腦內(nèi)的藥物量增加，表明經(jīng)冰片修飾的SLNs可以遞送藥物到CNS疾病患者的腦部。

4 構(gòu)建腦靶向納米給藥系統(tǒng)的主要問題

腦靶向納米給藥系統(tǒng)是一把雙刃劍，它雖提高了腦中病灶部位的藥物濃度，但同時(shí)這種藥物納米粒也會(huì)暴露在正常的腦細(xì)胞中，可能會(huì)產(chǎn)生副作用。近年來，納米粒和納米材料的神經(jīng)毒性已引起人們關(guān)注[25]。因此，“雙級(jí)靶向藥物給藥系統(tǒng)”將是未來腦靶向遞釋系統(tǒng)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向?！半p級(jí)靶向”是指在給藥系統(tǒng)表面同時(shí)修飾雙重靶向功能基，第一級(jí)靶向功能基能選擇性親和BBB，促進(jìn)遞釋系統(tǒng)通過BBB;遞釋系統(tǒng)入腦后第二級(jí)靶向功能基能親和病灶部位，使該遞釋系統(tǒng)繼續(xù)尋找病變組織的靶點(diǎn)[26]。與腦靶向納米給藥系統(tǒng)比較，雙級(jí)靶向藥物給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在修飾雙重靶向功能基可使藥物更多地進(jìn)入腦部病灶區(qū)，減少對(duì)正常腦組織的損害，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但要實(shí)現(xiàn)雙級(jí)靶向有一定難度，如靶向功能基的選擇性少、特異性要求高、工藝復(fù)雜等。另外，腦靶向納米給藥系統(tǒng)有可能偏離靶點(diǎn)使靶向效率不理想、系統(tǒng)的突釋效應(yīng)、藥物在腦內(nèi)的具體分布不明確、載體材料的安全性及質(zhì)量控制、制備工藝等方面都是應(yīng)該予以考慮的問題。

5 結(jié)語

綜上所述，可根據(jù)模型藥物和制備方法選擇合適的給藥系統(tǒng)及載體材料，如聚合物膠束給藥系統(tǒng)有利于提高疏水性或難溶性藥物的體內(nèi)遞釋效率，納米給藥系統(tǒng)能遞釋小分子化學(xué)藥物、蛋白藥物以及基因藥物。無論何種給藥系統(tǒng)都應(yīng)考慮能否根據(jù)目標(biāo)藥物的特性進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)。

將腦靶向納米載體系統(tǒng)用于腦部疾病對(duì)于診斷和治療疾病意義重大，其具有一定的克服BBB阻礙的作用，有很好的應(yīng)用前景，但大多數(shù)仍停留在基礎(chǔ)研究層面。腦靶向納米給藥系統(tǒng)的研究仍存在著多種問題。今后應(yīng)尋找BBB選擇性更高的作用靶點(diǎn)和研發(fā)高效、低毒的跨BBB納米藥物。

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R944.9

A

1001-0408(2017)19-2700-04

2016-10-11

2017-01-03)

(編輯:余慶華)

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(No.81673871);黑龍江省應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(No.GC13C106);哈爾濱市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(No.2016RQQXJ095);2016年哈爾濱商業(yè)大學(xué)青年創(chuàng)新人才支持項(xiàng)目(No.2016QN076)

＊副教授，博士。研究方向:中藥新劑型與新技術(shù)。電話:0451-84838207。E-mail:kurb521@126.com

#通信作者:副教授，碩士生導(dǎo)師，博士。研究方向:新型藥物傳輸系統(tǒng)。電話:0451-84838207。E-mail:wenjun0501@126.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.30