韓 月，劉蘭茹，朱 虹，邢 爽(哈爾濱醫(yī)科大學人文社會科學學院，哈爾濱 150086)

·藥業(yè)專論·

我國藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機及應(yīng)對策略分析Δ

韓 月＊，劉蘭茹#，朱 虹，邢 爽(哈爾濱醫(yī)科大學人文社會科學學院，哈爾濱 150086)

目的:探討新藥、仿制藥與進口藥不同技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機的風險、利弊與應(yīng)對策略，為醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的提升提供依據(jù)。方法:根據(jù)與藥品注冊和轉(zhuǎn)讓有關(guān)的規(guī)定，分析新藥、仿制藥與進口藥注冊申請過程中可轉(zhuǎn)讓的項目，探討其相應(yīng)的轉(zhuǎn)讓時機及風險，并提出應(yīng)對策略。結(jié)果與結(jié)論:藥品注冊過程中可轉(zhuǎn)讓的項目包括知識性產(chǎn)權(quán)(專利權(quán)、專利申請權(quán)、技術(shù)秘密、申請資料、未披露數(shù)據(jù)等)與權(quán)力性產(chǎn)權(quán)(臨床批件、新藥證書、藥品批準文號、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證、進口產(chǎn)品注冊證等)。藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有4個時機，時機1為轉(zhuǎn)讓方在完成藥理學、毒理學等臨床前研究后，申請臨床批件前;時機2為轉(zhuǎn)讓方取得臨床批件后，啟動臨床試驗前;時機3為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓;時機4為藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。新藥有4個轉(zhuǎn)讓時機，仿制藥與進口藥在時機1、2、4可進行轉(zhuǎn)讓。不同時機的轉(zhuǎn)讓風險與利益各不相同，隨著藥品注冊進程推進，風險逐漸降低，但創(chuàng)新性也隨之降低。企業(yè)應(yīng)結(jié)合政策、市場和自身特點選擇合適的產(chǎn)品和轉(zhuǎn)讓時機。

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓;藥品注冊審批;藥品轉(zhuǎn)讓時機;藥品轉(zhuǎn)讓策略;新藥;仿制藥;進口藥

近年來我國推出了一系列深化藥品注冊審批制度改革的相關(guān)政策，而藥品審批制度規(guī)范著藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的實施與注冊管理。藥品注冊制度的改革勢必對藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓產(chǎn)生深遠影響。值此新舊政策交替過渡之際，如何把握改革脈搏、掌握藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓發(fā)展趨勢與時機將直接影響各轉(zhuǎn)讓主體今后的發(fā)展。因此，本文基于藥品注冊申請實行的“兩報兩批制度”，總結(jié)藥品注冊與轉(zhuǎn)讓的相關(guān)規(guī)定，得出新藥、仿制藥與進口藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的轉(zhuǎn)讓時機，深入探討各類藥品不同轉(zhuǎn)讓時機的風險與應(yīng)對策略，進而充分評估各時機轉(zhuǎn)讓的利弊，為醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略的提升提供依據(jù)。

1 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項目與時機劃分

藥品注冊過程大致分為藥品臨床前研究、申請臨床研究、臨床研究、申請生產(chǎn)、藥品上市(取得新藥證書、藥品批準文號等)5個階段。狹義的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指藥品技術(shù)的所有者按照相關(guān)規(guī)定，將藥品生產(chǎn)相關(guān)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程[1]。根據(jù)是否處于新藥監(jiān)測期可將藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓，兩種方式均為藥品上市(取得新藥證書)后才可進行的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，以上行為屬于轉(zhuǎn)讓的法律行為。但實際上在藥品上市前階段所產(chǎn)生的知識性產(chǎn)權(quán)(專利權(quán)、專利申請權(quán)、技術(shù)秘密、申請資料、未披露數(shù)據(jù))與臨床批件等權(quán)力性產(chǎn)權(quán)可通過商業(yè)行為進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓[2]，繼而由受讓方繼續(xù)完成藥品注冊申請過程，故筆者將商業(yè)行為與法律行為均納入本研究。涉及的轉(zhuǎn)讓項目包括技術(shù)轉(zhuǎn)讓(知識性產(chǎn)權(quán):專利權(quán)、專利申請權(quán)、技術(shù)秘密、申請資料、未披露數(shù)據(jù);權(quán)力性產(chǎn)權(quán):臨床批件等)和藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓(指新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓與藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中的權(quán)力性產(chǎn)權(quán):新藥證書、藥品批準文號、醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證、進口產(chǎn)品注冊證等)。根據(jù)藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓與注冊流程劃出為4個時機，詳見圖1。

圖1 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓項目與時機劃分示意圖Fig 1 Schem atic diagram of drug technology transfer item sand opportunitiesdivision

2 新藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機與策略

根據(jù)注冊藥品分類，中藥、天然藥藥物項下注冊分類中1～8類按新藥申請程序申報，化學藥品新注冊分類中1、2類按新藥申請程序申報。新藥注冊實行“兩報兩批制度”，即“新藥臨床申請”和“新藥生產(chǎn)申請”。不同類別新藥的定義與申報材料略有不同，但新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓共包括4個時機[3]，詳見圖2。

圖2 新藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機示意圖Fig 2 Schematic diagram of the technology transfer opportunitiesofnew drugs

2.1 時機1及其應(yīng)對策略

時機1在藥品完成臨床前研究后、申請臨床試驗前階段，主要轉(zhuǎn)讓的是專利權(quán)等一些知識性產(chǎn)權(quán)。此時對于受讓方來說需注意兩方面內(nèi)容:一是專利權(quán)[4]、專利申請權(quán)的法律狀態(tài)、獨占性、藥品注冊專利鏈接制度[5]、轉(zhuǎn)讓數(shù)據(jù)與資料的真實性等，以降低后期由專利糾紛等事件帶來的風險;二是品種的臨床潛力。藥品臨床前安全性評價可提供對人體健康危害程度試驗結(jié)果的科學數(shù)據(jù)，這是藥物評價的核心內(nèi)容之一，也是判斷藥物能否進入臨床試驗的第一要素[6]。受讓方在藥品完成臨床前研究后、申請臨床試驗前接手的風險最大。受讓方在選擇品種時不僅要關(guān)注創(chuàng)新性，更應(yīng)重點著眼于藥品的臨床前景與上市的可能性。

此時期的品種研發(fā)主力主要為研究型主體(高校、研究機構(gòu)、個人)與一些大型國有企業(yè)。轉(zhuǎn)讓方式主要有兩種:一是采用與企業(yè)合作的方法，科研能力較弱的企業(yè)根據(jù)自身需要定制研發(fā)或仿制的品種，委托科研機構(gòu)或高校進行開發(fā)。這種方法對雙方來說風險均較小，企業(yè)可獲得適合自己的高質(zhì)量品種，被委托方又有一定的經(jīng)濟收益。但這種產(chǎn)品往往實用性較強、創(chuàng)新性不足。二是研究型主體從學術(shù)角度出發(fā)，開發(fā)創(chuàng)新性較強的藥物，但接手這種品種的風險很大，不僅從藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓直到獲得藥品批準文號耗時長，包括申請臨床批件、藥品批準文號(或新藥證書)兩個審批階段，注冊失敗率高，而且該方式不受《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》的限制。所以此階段轉(zhuǎn)讓方需注意知識產(chǎn)權(quán)的保護，受讓方還是應(yīng)在降低風險與搶占潛力品種間作出權(quán)衡。

2.2 時機2及其應(yīng)對策略

此時機的藥品技術(shù)經(jīng)過省級藥品監(jiān)督管理部門對藥物研制情況及原始資料進行現(xiàn)場核查，以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)藥品審評中心藥學、醫(yī)學及其他技術(shù)人員對申報資料進行技術(shù)審評[7]，已具有進行臨床試驗的資格。受讓方的風險有所降低，但不代表藥品一定能通過臨床試驗、申請生產(chǎn)等階段，因此受讓方對于后續(xù)臨床試驗需嚴肅對待。

2.3 時機3及其應(yīng)對策略

時機3即為新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓階段[7]。此階段藥品已完成臨床試驗，獲得新藥證書且處于新藥監(jiān)測期。對于受讓方來說，該階段產(chǎn)品風險較小且市場的獨占性很強。不過，有些品種雖然是新藥，但發(fā)展?jié)摿Σ蛔?。比如有些產(chǎn)品超過產(chǎn)品導入期(藥品剛進入入場銷售的初期)后還未形成市場影響力，新的升級換代產(chǎn)品可能已經(jīng)由其他企業(yè)推向市場。因此，企業(yè)在選擇品種時應(yīng)結(jié)合自身特點，引進高水平新藥。

2.4 時機4及其應(yīng)對策略

時機4為藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓階段?！端幤芳夹g(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》對新舊生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓均有嚴格的規(guī)定，對藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓既是保障也是約束[8]。CFDA還規(guī)定涉及安全性問題的藥品申請“不予受理”情形，進一步加強了風險控制，保證了高水平藥品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓，同時也迫使落后產(chǎn)能退市。對于受讓方而言，此階段風險最低，但獲得優(yōu)勢品種的可能性也最小。對于銷量好的品種，大多數(shù)企業(yè)與地方政府是不會選擇轉(zhuǎn)讓的。而具有轉(zhuǎn)讓意愿的品種大多是技術(shù)落后或與該企業(yè)優(yōu)勢領(lǐng)域銷售渠道不匹配的品種。

隨著藥品上市許可人制度的頒布，為期3年的藥品上市許可持有人制度試點將在十省市展開[9]，今后研發(fā)機構(gòu)與科研人員均可獲得藥品批準文號，并以委托生產(chǎn)的形式轉(zhuǎn)讓給企業(yè)。企業(yè)如能對這一類型的產(chǎn)品加以關(guān)注，必將能獲得一些創(chuàng)新性強、臨床潛力大的品種。

轉(zhuǎn)讓方與受讓方需緊跟相關(guān)領(lǐng)域的臨床治療指南，了解學術(shù)前沿與產(chǎn)品的生命周期[10]。通過市場與臨床調(diào)研，了解目標品種的市場基礎(chǔ)，加強引進后的經(jīng)營與管理并做出預(yù)案，多方權(quán)衡后制訂轉(zhuǎn)讓決策。

3 仿制藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機與策略

中藥、天然藥物第9類為仿制藥，化學藥品新注冊分類第3、4類別藥品也按照仿制藥的程序申報。仿制藥申請需提交綜述資料、相應(yīng)藥學資料和部分藥理、毒理資料。其中，中藥、天然藥物仿制藥無需提交臨床資料;化學藥品中的口服固體制劑應(yīng)進行生物等效性試驗，需要用工藝和標準控制藥品質(zhì)量的應(yīng)進行臨床試驗[7]，且不設(shè)上市監(jiān)測期。仿制藥有3個轉(zhuǎn)讓時機，詳見圖3。

圖3 仿制藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機示意圖Fig 3 Schematic diagram of the technology transfer opportunitiesofgeneric drugs

3.1 時機1及其應(yīng)對策略

由于被仿制的原研藥已通過藥品審評并經(jīng)過市場考驗，因此受讓方對仿制藥的安全性、有效性與市場前景不必過分擔憂。仿制藥審批要以原研藥作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥一致[11]。因此，受讓方在引進仿制藥品種時主要考量的應(yīng)是其質(zhì)量與療效，力爭引進高水平的仿制藥，降低低水平仿制藥的重復建設(shè)，確保后續(xù)注冊成功，提高上市后與原研藥相同水平的競爭力。

3.2 時機2及其應(yīng)對策略

部分仿制藥申請需進行生物等效性或臨床試驗，需要申請臨床批件的藥品可在時機2進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓。與新藥申請一致，受讓方也需評估潛在風險，謹慎地對待后續(xù)的生物等效性試驗或臨床試驗。

3.3 時機4及其應(yīng)對策略

完成生物等效性試驗或臨床試驗，以及不需要進行臨床試驗的品種經(jīng)審評授予藥品批準文號后可進行藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓。此階段的藥品技術(shù)已通過仿制藥注冊審批，接手風險最小。因此，受讓方需考慮的重點就是品種的市場競爭力、營銷環(huán)境及與自身銷售領(lǐng)域的匹配性等因素。

4 進口藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機與策略

根據(jù)新化學藥品注冊分類，境外上市的藥品申請在我國境內(nèi)上市，不再進行新藥注冊申請，因此進口藥品也不再設(shè)置市場監(jiān)測期。進口藥品也有3個轉(zhuǎn)讓時機，詳見圖4。

圖4 進口藥藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓時機示意圖Fig 4 Schematic diagram of the technology transfer opportunitiesof im ported drugs

4.1 時機1及其應(yīng)對策略

時機1和仿制藥的時間節(jié)點相同，而且經(jīng)過國外藥監(jiān)系統(tǒng)的審批認證與市場考驗，引進的進口藥品在質(zhì)量、臨床效果以及經(jīng)濟效益方面均有一定的保障。不同的是進口藥的技術(shù)供體為國外主體(包括國外主體與在國外注冊申請的國內(nèi)主體)，我國的主體為受讓方。

因此，國內(nèi)受讓方在技術(shù)引進時應(yīng)同時熟悉國內(nèi)外技術(shù)轉(zhuǎn)讓的法規(guī)制度、申請流程與限制條件等，確保技術(shù)引進得以順利進行。如國外實行藥品上市許可人制度[12]，受讓方在接手品種時應(yīng)對此制度充分了解。此外，受讓方還需注意引進的技術(shù)是否有專利合作協(xié)定(Patent cooperation treaty，PCT)及全球性保護[13]。如果沒有全球性保護，將導致專利糾紛，使產(chǎn)品很容易被其他企業(yè)仿制替代，影響后續(xù)產(chǎn)品上市后的收益。

4.2 時機2及其應(yīng)對策略

根據(jù)品種不同，進口藥品在申請注冊審批時部分品種需進行臨床試驗申請。對于需要進行臨床試驗的品種可在時機2進行轉(zhuǎn)讓。此時藥品技術(shù)已完成臨床前研究并獲得藥品臨床批件，而潛在的風險在受讓方進行后續(xù)臨床試驗的階段。由于進口藥適用的人群與市場是在國外，而中國人群在基因型、種族、生存環(huán)境與習慣、流行病學、社會環(huán)境和對待疾病的觀念等方面都與國外人群存在差異，勢必導致進口藥品的治療范圍、臨床效果甚至預(yù)期市場效果等方面與國外數(shù)據(jù)有出入。因此，受讓方需通過查閱文獻、數(shù)據(jù)調(diào)研等方式充分了解引進品種的特點與市場規(guī)模，避免品種出現(xiàn)“水土不服”現(xiàn)象，降低后續(xù)在臨床試驗階段受阻的概率。

4.3 時機4及其應(yīng)對策略

《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》規(guī)定:已獲得《進口藥品注冊證》的品種，其生產(chǎn)技術(shù)可以由原進口藥品注冊申請人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)，進口藥品符合藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓的條件[1]。此階段的轉(zhuǎn)讓品種已經(jīng)過境外與境內(nèi)藥品監(jiān)督管理部門的層層檢驗，在藥品有效性與安全性方面均已有所保障，故此階段接手品種的風險較低。此時引進品種的側(cè)重點在于產(chǎn)品的市場潛力及與企業(yè)銷售領(lǐng)域的契合度，如能應(yīng)用市場主導模式，使產(chǎn)品的引進和推出經(jīng)過企業(yè)多部門確認，那么將較容易形成企業(yè)合力，保證產(chǎn)品上市銷售成功[14]。

5 結(jié)語

綜上所述，不同時機的轉(zhuǎn)讓風險與利益各不相同，隨著藥品注冊進程推進，風險逐漸降低，但創(chuàng)新性也隨之降低[15]。受讓方后續(xù)具體可獲得的利益要視品種、市場、政策環(huán)境、企業(yè)自身銷售領(lǐng)域而定。兩方轉(zhuǎn)讓主體應(yīng)結(jié)合政策、市場與自身特點選擇合適的產(chǎn)品與轉(zhuǎn)讓時機，注重專利全球化，抓住政策帶來的機遇、應(yīng)對激烈的市場競爭，實現(xiàn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化與集約化，促進自身的發(fā)展。

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Analysis of Opportunities and Countermeasures of Drug Technology Transfer in China

HAN Yue，LIU Lanru，ZHU Hong，XING Shuang(School of Humanities and Social Sciences，Harbin Medical University，Harbin 150086，China)

OBJECTIVE:To investigate the risk，advantages and disadvantages and countermeasures of new drugs，generic drugs and imported drugs in different transfer opportunities，and to provide basis for improvement of development strategy for pharmaceutical enterprises.METHODS:The analysis was done in accordance w ith relevant regulations on transferable projects in the process of applying for registrations of new drugs，generic drugs and imported drugs.The transfer period and risk were explored and countermeasures were put forward.RESULTS&CONCLUSIONS:Transferable projects included intellectual property rights (patents，patent application，technical secrets，application information，non-disclosed data，etc.)and ownership rights(clinical trial approvals，new drug certificates，drug approval number，pharmaceutical product registration certificates，imported product registration certificates，etc.)in the process of applying for registrations.There are 4 opportunities for drug technology transfer，opportunity 1 is before applying clinical trial approvals after the completion of non-clinical research such as pharmacology，toxicology;opportunity 2 is ahead of clinical trial after the acquirement of clinical trial approvals;opportunity 3 is new drug technology transfer; opportunity 4 is production technology transfer.The new drugs have 4 transfer opportunities，generic drugs and imported drugs can transfer in opportunity 1，2，4.Different transfer opportunities present different risks and profits.The risk gradually decreases w ith the further promotion of drug registration process，while the innovation decreases at the same time.Pharmaceutical enterprises should combinew ith the policy，market and their own features to select a suitable transfer period.

Drug technology transfer;Drug registration approval;Opportunities for drug transfer;Countermeasures for drug transfer;New drugs;Generic drugs;Imported drugs

R951

A

1001-0408(2017)19-2593-04

2016-10-31

2017-05-04)

(編輯:劉明偉)

2014年度黑龍江省社會科學研究規(guī)劃項目(No.14B017);2014年度黑龍江省應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)計劃項目(No. GC14D410);四川省醫(yī)事衛(wèi)生法治研究中心立項項目(No.YF17-Q07)

＊助教，碩士。研究方向:藥事管理與法規(guī)。電話:0451-86699449。E-mail:675736651@qq.com

#通信作者:教授，碩士。研究方向:藥事管理與法規(guī)。電話: 0451-86699449。E-mail:liulanru@126.com

＊碩士研究生。研究方向:醫(yī)藥經(jīng)濟與企業(yè)管理。E-mail: 15961617676@163.com

#通信作者:副教授，碩士。研究方向:醫(yī)藥經(jīng)濟與企業(yè)管理。E-mail:gaoshan2000njzyy@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.19.01