錢(qián)松贊，潘景業(yè)

·論著·

·專(zhuān)題研究·

膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究進(jìn)展

錢(qián)松贊，潘景業(yè)*

膿毒癥患者出院后仍伴有高死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于如何提高膿毒癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后越來(lái)越受到重視。本文簡(jiǎn)述了近年來(lái)關(guān)于膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)研究，介紹了關(guān)于膿毒癥遠(yuǎn)期預(yù)后的流行病學(xué)特征、機(jī)制、靶器官的遠(yuǎn)期損害及相應(yīng)的干預(yù)措施。

膿毒癥；預(yù)后；綜述

膿毒癥是一項(xiàng)全球的醫(yī)療健康挑戰(zhàn)，尤其是嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克，伴有高病死率及致殘率，是ICU住院的常見(jiàn)原因。雖然近年對(duì)膿毒癥病理生理的認(rèn)識(shí)加深，治療理念及臟器功能支持技術(shù)改進(jìn)，膿毒癥短期急性病死率有所下降，但嚴(yán)重膿毒癥患者，其遠(yuǎn)期預(yù)后仍受膿毒癥的影響，本文就膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)研究進(jìn)行探討。

1 流行病學(xué)特征

一項(xiàng)對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者隨訪10年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，平均年齡58歲、嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克后存活

【同行評(píng)議】

膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究進(jìn)展選題較好，為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點(diǎn)；文章中涉及很多科研成果、進(jìn)展、理念；參考文獻(xiàn)較新、有一定的前沿性。1年以上的患者，1～10年總病死率達(dá)到30.5%；與平均年齡72歲的相似基礎(chǔ)狀況患者1～10年的病死率相似(32%)[1]。結(jié)果表明，患者經(jīng)歷了嚴(yán)重膿毒癥后，其壽命相當(dāng)于減少了14年。雖然這樣表述并不一定準(zhǔn)確，但膿毒癥對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響不容忽視。

WINTERS等[2]系統(tǒng)綜述報(bào)道，膿毒癥患者與其他非膿毒癥同質(zhì)患者相比，1年內(nèi)同樣有較高的病死率，并且生活質(zhì)量受到持續(xù)性的影響。臺(tái)灣全民健康研究數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)分析顯示，與非膿毒癥、相同基礎(chǔ)條件的患者比較，膿毒癥患者的遠(yuǎn)期病死率明顯升高，在出院后1年內(nèi)最高，并且這種影響達(dá)5年之久[3]。膿毒癥患者預(yù)后的判斷，僅以短期預(yù)后作為臨床研究的終點(diǎn)是不夠的，需要考慮失控的炎性反應(yīng)對(duì)患者的持續(xù)性影響，加強(qiáng)出院后遠(yuǎn)期預(yù)后的隨訪，提高遠(yuǎn)期生存率。

2 機(jī)制

膿毒癥影響遠(yuǎn)期預(yù)后的機(jī)制并不明確，主要猜想有以下幾點(diǎn)。首先，持續(xù)性的臟器功能不全和免疫功能紊亂可能影響膿毒癥患者預(yù)后。相關(guān)研究表明，嚴(yán)重膿毒癥患者出院1年內(nèi)，會(huì)持續(xù)存在肺功能、神經(jīng)肌肉、心血管、腎臟、認(rèn)知、免疫功能不全[4-6]，且這種影響持續(xù)時(shí)間并不明確。其次，膿毒癥相關(guān)促凝及纖溶的炎性因子(C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、白介素6、白介素10、D-二聚體等)持續(xù)存在[7-10]，造成凝血功能和臟器功能恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)。膿毒癥遠(yuǎn)期預(yù)后影響的機(jī)制仍然有待進(jìn)一步的明確。

3 靶器官的遠(yuǎn)期損害

研究表明，膿毒癥患者出院后30 d內(nèi)，有近1/3的患者需要再次入院治療[11-13]，感染風(fēng)險(xiǎn)比正常人高3倍[14]，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，其炎性指標(biāo)仍然持續(xù)升高[7]。

一項(xiàng)研究膿毒性休克患兒心功能變化的隨訪結(jié)果顯示，少數(shù)存活患兒(6%)會(huì)出現(xiàn)節(jié)律紊亂或者心室功能下降[15]。雖然該研究的樣本量不大，但指出了對(duì)膿毒性休克患兒心功能隨訪的重要性。心臟功能不全在休克狀態(tài)下非常常見(jiàn)，膿毒性休克患者收縮和舒張功能障礙的發(fā)生率分別為50%和25%[16]，肌鈣蛋白及腦鈉肽等心臟指標(biāo)會(huì)上升，且均提示預(yù)后不佳。多數(shù)心臟功能不全是可逆的，在休克糾正的過(guò)程中，心功能會(huì)逐漸恢復(fù)正常，但膿毒癥全身性的感染，可能會(huì)造成心肌細(xì)胞不可逆的損傷。另一項(xiàng)納入4 179例美國(guó)ICU老年膿毒癥患者的研究顯示，與正常人及同期住院患者相比，膿毒癥存活者未來(lái)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[17]。對(duì)于膿毒癥患者，其心血管事件的上升，降低遠(yuǎn)期生存率。

一項(xiàng)關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝功能損害的研究，納入了1 697例膿毒性休克患者，指出肝功能不全是膿毒癥相關(guān)臟器功能不全的開(kāi)始和發(fā)展，出現(xiàn)肝功能異?；蛘哌M(jìn)一步惡化的患者，其6個(gè)月病死率是無(wú)肝功能異?；颊叩?.57倍[18]。膿毒癥患者肝功能異常與遠(yuǎn)期病死率存在明顯的相關(guān)性，需強(qiáng)調(diào)短期內(nèi)監(jiān)測(cè)肝臟功能，加強(qiáng)肝功能的遠(yuǎn)期隨訪。肝功能損害可能與休克狀態(tài)下，肝臟血流灌注降低，引起的肝細(xì)胞壞死相關(guān)。

膿毒癥失控的全身炎性反應(yīng)，存在多種臟器的功能不全，除心功能及肝功能損害，膿毒癥導(dǎo)致急性腎損害甚至腎衰竭在ICU發(fā)生率高，以及凝血功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)損害等。這些功能損害，在出院后較長(zhǎng)時(shí)間仍然持續(xù)存在。加強(qiáng)對(duì)出院患者短期內(nèi)的隨訪，對(duì)臟器功能不全的防治是今后需要完成的一項(xiàng)任務(wù)。

4 干預(yù)措施

ICU患者出院后均會(huì)出現(xiàn)身體、認(rèn)知或精神上的損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，降低患者生存率。隨著對(duì)ICU后綜合征見(jiàn)解逐漸加深，臨床工作者期望在ICU住院期間或者出院后采取措施以減輕這種影響，尤其是嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者。SCHMIDT等[19]對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者做了一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入德國(guó)9家ICU單位的291例患者。干預(yù)組148例患者由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)人員，定期對(duì)其進(jìn)行身體、精神、認(rèn)知等全方面評(píng)估，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重情況時(shí)，及時(shí)給予相應(yīng)干預(yù)措施。對(duì)照組143例患者則僅由初級(jí)醫(yī)生提供護(hù)理，包括周期性的接觸及反饋等。隨訪6個(gè)月后，無(wú)論是主要終點(diǎn)精神健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分及其他不同時(shí)間點(diǎn)的次要終點(diǎn)，其整體的治療效果無(wú)差異(P=0.28)。另外一項(xiàng)對(duì)ICU的急性低氧性呼吸衰竭的患者的研究中，對(duì)試驗(yàn)組每天進(jìn)行力量訓(xùn)練和肢體功能鍛煉，而對(duì)照組僅在工作日，醫(yī)生下達(dá)功能鍛煉醫(yī)囑時(shí)進(jìn)行。兩組患者在ICU住院期間，雖然物理治療天數(shù)存在差異，但是兩組的住院時(shí)長(zhǎng)、呼吸機(jī)使用時(shí)間以及6個(gè)月后精神、身體握力評(píng)估等主要和次要終點(diǎn)均無(wú)差異[20]。這兩項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，均沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)于提高危重病患者ICU出院后的遠(yuǎn)期預(yù)后仍面臨較大的挑戰(zhàn)。

對(duì)于危重病患者，尤其是膿毒癥患者而言，影響遠(yuǎn)期預(yù)后的因素多樣且復(fù)雜。如何選擇基礎(chǔ)條件較為一致，易出現(xiàn)遠(yuǎn)期不良預(yù)后的患者；選擇合適的干預(yù)措施，不僅只是身體上的物理鍛煉，考慮適當(dāng)藥物方面的干預(yù)，及選擇合適的臨床終點(diǎn)，這些均是需要更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究解決的問(wèn)題。

5 展望

對(duì)于膿毒癥的研究多以短期病死率作為主要的臨床終點(diǎn)，關(guān)于存活患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較少，膿毒癥是否與患者出院后病死率存在直接的因果關(guān)系，仍需要有更多的高質(zhì)量的研究明確，對(duì)于如何提高遠(yuǎn)期生存率，仍需要更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)。未來(lái)對(duì)于膿毒癥患者的關(guān)注可能需要更多的社區(qū)干預(yù)，完善此類(lèi)患者的社區(qū)隨訪或許可以提高遠(yuǎn)期生存率。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)為PubMed，關(guān)鍵詞：Sepsis、Long-term outcome、Prognosis；納入所有介紹膿毒癥遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)研究。

作者貢獻(xiàn)：錢(qián)松贊進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；潘景業(yè)進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

[1]LINDER A,GUH D,BOYD J H,et al.Long-term(10-year) mortality of younger previously healthy patients with severe sepsis/septic shock is worse than that of patients with nonseptic critical illness and of the general population[J].Crit Care Med，2014，42(10)：2211-2218.DOI：10.1097/CCM.0000000000000503.

[2]WINTERS B D,EBERLEIN M,LEUNG J,et al.Long-term mortality and quality of life in sepsis：a systematic review[J].Crit Care Med，2010，38(5)：1276-1283.DOI：10.1097/CCM.0b013e3181d8cc1d.

[3]OU S M,CHU H,CHAO P W,et al.Long-term mortality and major adverse cardiovascular events in sepsis survivors.A nationwide population-based study[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，194(2)：209-217.DOI：10.1164/rccm.201510-2023OC.

[4]HERRIDGE M S,CHEUNG A M,TANSEY C M,et al.One-year outcomes in survivors of the acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2003，348(8)：683-693.

[5]STEINBERG K P,HUDSON L D,GOODMAN R B,et al.Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome[J].N Engl J Med，2006，354(16)：1671-1684.

[6]SMEETH L,THOMAS S L,HALL A J,et al.Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination[J].N Engl J Med，2004，351(25)：2611-2618.

[7]YENDE S,D′ANGELO G,KELLUM J A,et al.Inflammatory markers at hospital discharge predict subsequent mortality after pneumonia and sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med，2008，177(11)：1242-1247.DOI：10.1164/rccm.200712-1777OC.

[8]YENDE S,ALVAREZ K,LOEHR L,et al.Epidemiology and long-term clinical and biologic risk factors for pneumonia in community-dwelling older Americans：analysis of three cohorts[J].Chest，2013，144(3)：1008-1017.DOI：10.1378/chest.12-2818.

[9]READE M C,YENDE S,D′ANGELO G,et al.Differences in immune response may explain lower survival among older men with pneumonia[J].Crit Care Med，2009，37(5)：1655-1662.DOI：10.1097/CCM.0b013e31819da853.

[10]KALE S,YENDE S,KONG L,et al.The effects of age on inflammatory and coagulation-fibrinolysis response in patients hospitalized for pneumonia[J].PLoS One，2010，5(11)：e13852.DOI：10.1371/journal.pone.0013852.

[11]ORTEGO A,GAIESKI D F,FUCHS B D,et al.Hospital-based acute care use in survivors of septic shock[J].Crit Care Med，2015，43(4)：729-737.DOI：10.1097/CCM.0000000000000693.

[12]GOODWIN A J,RICE D A,SIMPSON K N,et al.Frequency,cost,and risk factors of readmissions among severe sepsis survivors[J].Crit Care Med，2015，43(4)：738-746.DOI：10.1097/CCM.0000000000000859.

[13]DHARMARAJAN K,HSIEH A F,LIN Z,et al.Diagnoses and timing of 30-day readmissions after hospitalization for heart failure,acute myocardial infarction,or pneumonia[J].JAMA，2013，309(4)：355-363.DOI：10.1001/jama.2012.216476.

[14]WANG T,DERHOVANESSIAN A,DE CRUZ S,et al.Subsequent infections in survivors of sepsis：epidemiology and outcomes[J].J Intensive Care Med，2014，29(2)：87-95.DOI：10.1177/0885066612467162.

[15]KNOESTER H,SOL J J,RAMSODIT P,et al.Cardiac function in pediatric septic shock survivors[J].Arch Pediatr Adolesc Med，2008，162(12)：1164-1168.DOI：10.1001/archpedi.162.12.1164.

[16]ANDREIS D T，SINGER M.Catecholamines for inflammatory shock：a Jekyll-and-Hyde conundrum[J].Intensive Care Med，2016，42(9)：1387-1397.DOI：10.1007/s00134-016-4249-z.

[17]YENDE S,LINDE-ZWIRBLE W,MAYR F,et al.Risk of cardiovascular events in survivors of severe sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med，2014，189(9)：1065-1074.DOI：10.1164/rccm.201307-1321OC.

[18]NESSELER N,LAUNEY Y,ANINAT C,et al.Liver dysfunction is associated with long-term mortality in septic shock[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，193(3)：335-337.DOI：10.1164/rccm.201508-1660LE.

[19]SCHMIDT K,WORRACK S,VON KORFF M,et al.Effect of a primary care management intervention on mental health-related quality of life among survivors of sepsis：a randomized clinical trial[J].JAMA，2016，315(24)：2703-2711.DOI：10.1001/jama.2016.7207.

[20]MORRIS P E,BERRY M J,FILES D C,et al.Standardized rehabilitation and hospital length of stay among patients with acute respiratory failure：a randomized clinical trial[J].JAMA，2016，315(24)：2694-2702.DOI：10.1001/jama.2016.7201.

(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Long-term Prognosis of Patients with Sepsis

QIANSong-zan,PANJing-ye*

DepartmentofICU,theFirstAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalUniversity,Wenzhou325000,China

*Correspondingauthor：PANJing-ye,Professor；E-mail：panjingye@wzhospital.cn

Patients with sepsis are still associated with a high risk of death after discharge,and thus how to improve the long-term prognosis of patients with sepsis has got more and more attention.The paper briefly describes recent researches on the long-term prognosis of patients with sepsis,and introduces epidemiological characteristics,mechanisms,long-term damages of target organs and the corresponding intervention measures of the long-term prognosis of sepsis.

Sepsis；Prognosis；Review

浙江省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科(創(chuàng)新學(xué)科)

R 631

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.003

2016-08-10；

2016-11-17)

【編者按】 膿毒癥病情兇險(xiǎn)，病死率高，全球每年有超過(guò)1 800 萬(wàn)嚴(yán)重膿毒癥病例，每天約有14 000例患者死于其并發(fā)癥。隨著治療理念以及措施的改進(jìn)，膿毒癥患者短期病死率有所下降，但患者持續(xù)的臟器功能不全、免疫功能紊亂、全身炎性反應(yīng)的存在，造成其遠(yuǎn)期預(yù)后仍不樂(lè)觀，且評(píng)估病情和判斷預(yù)后的特異性指標(biāo)的預(yù)測(cè)價(jià)值有待提高。近幾年，學(xué)者們不斷尋找更簡(jiǎn)便、有效的檢測(cè)指標(biāo)和方法，評(píng)估、監(jiān)測(cè)膿毒癥的預(yù)后，本期“專(zhuān)題研究”針對(duì)膿毒癥患者預(yù)后預(yù)后的機(jī)制，以及預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的有效指標(biāo)進(jìn)行探討，以期提高臨床對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的判斷，改善患者生活質(zhì)量。

325000浙江省溫州市，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院ICU

*通信作者：潘景業(yè)，教授；E-mail：panjingye@wzhospital.cn

錢(qián)松贊，潘景業(yè).膿毒癥患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(5)：517-519.[www.chinagp.net]

QIAN S Z,PAN J Y.Research progress of long-term prognosis of patients with sepsis[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：517-519.