尤針針 崔文鵬 崔英春 張 敏 孫亞迪 周文華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，長春130000)

自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)腎臟病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展①

尤針針 崔文鵬 崔英春 張 敏 孫亞迪 周文華

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院，長春130000)

自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)為一組由遺傳因素、環(huán)境因素和內(nèi)源性因素共同作用引起的自身免疫性疾病，包括彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、自身免疫性甲狀腺炎，患者可有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、甲狀腺機(jī)能減退或甲狀腺機(jī)能正常的臨床表現(xiàn)。AITD患者出現(xiàn)血尿、蛋白尿及腎功能異常的臨床表現(xiàn)時，考慮伴發(fā)AITD相關(guān)腎臟病，但其確診仍需排除其他繼發(fā)性腎臟病。AITD相關(guān)腎臟病的臨床表現(xiàn)可為血尿、蛋白尿，也可表現(xiàn)為腎病綜合征，部分患者有腎功能異常的表現(xiàn)，其腎臟病理類型可包含系膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥、膜增生性腎小球腎炎等多種形式[1-4]。國內(nèi)外有許多關(guān)于AITD相關(guān)腎臟病的臨床觀察及動物實驗研究，但其發(fā)病機(jī)制仍不明確，筆者在閱讀相關(guān)文獻(xiàn)后對其相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)、分析，現(xiàn)整理如下。

1 免疫機(jī)制

AITD特征為血清中存在針對甲狀腺的自身抗體，如促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體。甲狀腺球蛋白及甲狀腺過氧化物酶可與相應(yīng)抗體結(jié)合形成循環(huán)免疫復(fù)合物沉積在腎小球，也可作為致腎炎抗原沉積在腎小球后與相應(yīng)抗體結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物[5,6]，從而介導(dǎo)AITD相關(guān)腎臟病的發(fā)生。AITD相關(guān)腎臟病患者的腎活檢病理可發(fā)現(xiàn)IgG、IgM及C3成顆粒狀沉積于腎小球毛細(xì)血管壁[7]，通過間接免疫熒光可檢測到抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體沉積在腎小球基底膜及系膜區(qū)[8]。沉積在腎小球的自身抗原-抗體復(fù)合物可通過經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑(MBL途徑)及旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。經(jīng)典途徑可介導(dǎo)C3a、C5a的炎癥趨化作用[9]， MBL途徑可對經(jīng)典途徑起促進(jìn)作用[10]，尿中MBL含量與腎臟病理類型的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[11]，旁路途徑產(chǎn)生大量C3b及補(bǔ)體因子沉積于腎小球造成腎臟結(jié)構(gòu)及功能的改變[12],三者具有共同的末端通路，最終形成膜攻擊復(fù)合物，通過溶解細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)。

補(bǔ)體系統(tǒng)激活后還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)，同時TNF-α、血小板活化因子、IL-1 等細(xì)胞因子可上調(diào)腎臟局部補(bǔ)體成分的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，加劇炎癥反應(yīng)[13]。腎活檢觀察到腎間質(zhì)有淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞侵潤[14]，提示炎癥反應(yīng)也參與了本病的發(fā)生。長期炎癥反應(yīng)可對腎臟正常細(xì)胞及組織造成損傷，造成腎小球硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化，造成腎功能的異常。

2 甲狀腺激素表達(dá)水平的異常

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)時體內(nèi)甲狀腺激素含量增多，其中游離T4與腎功能進(jìn)展相關(guān)，每1-pmol/L的游離T4使發(fā)展為慢性腎臟病的風(fēng)險增加12%，腎功能快速下降的風(fēng)險增加10%[15]。此外，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者處于高血流動力學(xué)狀態(tài)，腎臟處于高壓力、高灌注及高濾過狀態(tài)，且腎小球濾過率與游離T3呈正相關(guān)，與促甲狀腺激素呈顯著負(fù)相關(guān)[16]。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者腎臟內(nèi)一氧化氮合酶的活性增高，增強(qiáng)了一氧化氮的擴(kuò)血管作用[17]，同時，腎血管收縮內(nèi)皮素的減少， 使血管收縮作用減弱[18]，增加腎臟局部血液供應(yīng)，使腎臟濾過率增加。腎臟高濾過狀態(tài)使腎臟負(fù)荷加重，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多，造成腎臟組織缺血、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，使腎小球硬化、腎單位萎縮。

甲狀腺機(jī)能減退患者在心臟排血量減少的同時，血漿白蛋白外滲使血液膠體滲透壓減少[19]，外周血流量減少，機(jī)體處于低血流動力學(xué)狀態(tài)，使腎小球濾過率降低。同時，甲狀腺機(jī)能減退患者體內(nèi)胰島素樣生長因子-1及血管內(nèi)皮生長因子含量減低，其擴(kuò)張血管作用減弱[20]，進(jìn)一步減弱腎小球濾過率。腎臟長期低濾過狀態(tài)可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟局部活性物質(zhì)介導(dǎo)腎臟損傷。

AITD相關(guān)腎臟病患者體內(nèi)甲狀腺激素含量可不相同，但都可通過對腎臟血流動力學(xué)的調(diào)節(jié)來影響腎臟功能。

3 腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)為機(jī)體重要的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，體內(nèi)β-腎上腺素能活性增強(qiáng)、腎臟皮質(zhì)β腎上腺素受體數(shù)量增加[21]，可使腎素分泌量增加。此外，甲狀腺激素含量增加可增加血漿腎素、血管緊張素原[22]、血管緊張素Ⅱ的含量，并能增強(qiáng)血漿腎素[23]、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性[24]。以上均表明甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者體內(nèi)RAS活性增強(qiáng)[25]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶介導(dǎo)生成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ可使腎小動脈廣泛性收縮，從而使腎小球內(nèi)壓力增高，足細(xì)胞裂隙膜損害，膜通透性增加，導(dǎo)致蛋白的選擇性通透性增加，產(chǎn)生蛋白尿[26]，長期可使腎小球硬化，嚴(yán)重可致腎衰竭。

4 脂質(zhì)對腎臟功能的影響

甲狀腺功能亢進(jìn)患者隨著甲狀腺激素水平的增高血脂的水平顯著降低[27]。高脂血癥與蛋白尿的發(fā)生有顯著相關(guān)性[28]。對比高脂血癥組及血脂正常組患者可發(fā)現(xiàn)，高血脂血癥組患者血肌酐、血尿氮、24 h尿蛋白定量顯著高于血脂正常組[29]，而內(nèi)生肌酐清除率明顯小于血脂正常組[30]。高脂血癥可通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)對腎臟足細(xì)胞的損傷[31]。沉積在腎小球系膜區(qū)的脂質(zhì)一方面可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)系膜基質(zhì)增生、加快腎小管間質(zhì)纖維化[32]，另一方面可促使腎臟局部炎性介質(zhì)釋放增加，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[33]。

甲狀腺機(jī)能減退患者在血脂升高的同時，促甲狀腺激素含量增高明顯，可損傷血管內(nèi)皮[34]，加速動脈粥樣硬化的形成。此外，血同型半胱氨酸為動脈粥樣硬化的獨立危險因素[35]，甲狀腺機(jī)能減退患者治療后血同型半胱氨酸的含量下降，表明甲狀腺機(jī)能減退患者易形成動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化可發(fā)生在腎臟血管中，減少腎小球灌注，造成腎臟局部缺血、缺氧。同時脂質(zhì)沉積在腎動脈造成腎動脈狹窄，引起腎臟缺血并繼發(fā)腎性高血壓，引起腎損傷。

5 水及電解質(zhì)代謝紊亂

腎小管參與物質(zhì)的排泄及重吸收，近端小管上的Na+-K+-ATP酶與Na+-H+交換體對Na+與水的重吸收有著重要影響。甲狀腺激素可通過影響腎小管對Na+、水的吸收，從而影響機(jī)體內(nèi)水及電解質(zhì)的平衡。甲狀腺激素可增加Na+-K+-ATP酶活性[36]，并通過增加近端小管對K+的通透性增加近端小管對Na+的重吸收[37]。Na+-H+交換體的mRNA在腎臟皮質(zhì)有四種亞型，亞型3占主導(dǎo)，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)患者表達(dá)亞型2和3的 mRNA較甲狀腺機(jī)能減退患者增高1.5倍[38]，可進(jìn)一步加強(qiáng)對Na+、水重的吸收。Na+、水重的吸收增加可增加外周血容量并通過管-球反饋來增加腎小球濾過率。

與之相反，甲狀腺機(jī)能減退會對腎臟近曲小管造成損傷[39]，甲狀腺機(jī)能減退患者對Na+、水的重吸收減少，45%有腎功能改變的甲狀腺機(jī)能減退患者伴有低鈉血癥[40]。Na+、水重的吸收減少可使血漿晶體滲透壓下降，血容量進(jìn)一步減少，并使尿滲透壓升高，通過腎臟的管-球反饋使入球小動脈收縮，腎小球濾過率降低。

6 總結(jié)

綜上可知，AITD相關(guān)腎臟病為多種機(jī)制參與的自身免疫性疾病，但學(xué)術(shù)界對其發(fā)病機(jī)制的起始環(huán)節(jié)尚無定論，對AITD發(fā)病機(jī)制的研究仍有待深入。本文僅對臨床常見機(jī)制做一概述，以協(xié)助AITD相關(guān)腎臟病的臨床診斷、治療 。

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[收稿2016-11-09 修回2016-12-16]

(編輯 張曉舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.07.035

尤針針(1991年-)，女，在讀碩士，主要從事腎臟病及風(fēng)濕性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究,E-mail:1562381600@qq.com。

及指導(dǎo)教師：周文華(1964年-)，女，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腎臟病及風(fēng)濕性疾病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail:153762368@qq.com。

R581

A

1000-484X(2017)07-1118-03

①本文為吉林省科技廳項目 (No.20150520034JH；201604140 14GH)、吉林大學(xué)白求恩計劃項目(No.2015214)和吉林省衛(wèi)生計生委課題(No.2009Z039)。