蔣先淑 楊若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陳燕梅 李 毅 楊剛毅

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402160)

度洛西汀治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變性疼痛的療效

蔣先淑 楊若梅 李志勇 程昌琴 董 靖 陳燕梅 李 毅1楊剛毅1

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 402160)

目的 探討度洛西汀治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變性疼痛(DPNP)的有效性及安全性。方法 31例DPNP患者隨機(jī)分為度洛西汀組和安慰劑組，分別給予度洛西汀、安慰劑維持治療12 w。治療前及治療過(guò)程中隨訪所有研究對(duì)象24 h平均疼痛程度評(píng)分，24 h最大疼痛程度評(píng)分及夜間平均疼痛程度評(píng)分，并且通過(guò)簡(jiǎn)明疼痛量表(BPI-S、BPI-I)、McGill疼痛問(wèn)卷簡(jiǎn)表-感覺(jué)部分(SF-MPQ)等評(píng)估研究對(duì)象的病情變化。檢測(cè)外周血糖脂代謝等基礎(chǔ)生化指標(biāo)，同時(shí)記錄隨訪過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生。結(jié)果 治療前，兩組患者主要與次要療效指標(biāo)相比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。治療12 w后，與安慰劑組相比較，度洛西汀組24 h平均疼痛程度評(píng)分〔(4.46±1.13)分vs(2.38±1.39)分〕、24 h最大疼痛程度評(píng)分〔(5.69±1.49)分vs(4.00±1.64)分〕及其他指標(biāo)評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，其次，度洛西汀組生活質(zhì)量明顯得到改善(P<0.05)。兩組患者肝腎功、糖化血紅蛋白和血脂治療前后變化無(wú)明顯差異。整個(gè)治療過(guò)程兩組患者均無(wú)自殺傾向及抑郁癥的發(fā)生。結(jié)論 度洛西汀能夠明顯改善DPNP患者的疼痛嚴(yán)重程度及生活質(zhì)量，且安全性良好。

度洛西??；糖尿病神經(jīng)病變性疼痛

糖尿病及其慢性并發(fā)癥對(duì)人類(lèi)健康產(chǎn)生了嚴(yán)重的威脅〔1～3〕。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變性疼痛(DPNP)是一種緩慢進(jìn)展的糖尿病并發(fā)癥，好發(fā)于長(zhǎng)期血糖控制不佳的糖尿病患者，同時(shí)也是導(dǎo)致糖尿病病人生活質(zhì)量下降的重要原因之一〔4〕。典型的DPNP發(fā)病多起始于腳趾，并逐漸向近端發(fā)展，呈對(duì)稱(chēng)性手套-襪套樣分布〔3,4〕。度洛西汀是一種強(qiáng)選擇性5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑，能有效抑制神經(jīng)突觸對(duì)5-HT和NE的再攝取，提高大腦和脊髓中5-HT和NE濃度，從而抑制大腦和脊髓疼痛傳導(dǎo)通路過(guò)度興奮，提高疼痛閾值，以達(dá)到鎮(zhèn)痛效果〔5〕。然而，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于度洛西汀治療DPNP的疼痛改善量化指標(biāo)較為單一，且很少進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。本研究選擇中等及以上疼痛程度且不伴抑郁癥的DPNP患者為研究對(duì)象，觀察度洛西汀治療DPNP的療效，并評(píng)價(jià)其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年12月至2014年4月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診就診的DPNP患者共31例，平均年齡(62.7±7.67)歲，其中男10例，女21例。共有31例患者納入實(shí)驗(yàn)，度洛西汀組16例，其中有1例患者因頭昏、排尿困難不能忍受于治療23 d后自動(dòng)要求退出實(shí)驗(yàn)，最終有15例完成實(shí)驗(yàn)。安慰劑組15例均完成實(shí)驗(yàn)。度洛西汀組和安慰劑組患者完成率分別為93.8%和100%。所有患者均符合DPNP診斷標(biāo)準(zhǔn)并簽署知情同意書(shū)。DPNP診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)確診為糖尿病(WHO 1999年標(biāo)準(zhǔn))。②疼痛必須起始于足部相對(duì)對(duì)稱(chēng)部位，每天疼痛并持續(xù)至少6個(gè)月。③糖尿病周?chē)窠?jīng)病變(DPN)的判定：密西根神經(jīng)病變篩查量表(MNSI)≥3分〔6〕。④排除非DPN所致疼痛，如骨關(guān)節(jié)炎、腰椎間盤(pán)突出癥、維生素B 族缺乏、酒精中毒、皰疹性神經(jīng)痛以及嚴(yán)重抑郁癥、焦慮癥等心理疾病所致軀體疼痛。兩組患者一般情況見(jiàn)表1。

1.1.1 納入選標(biāo)準(zhǔn) ①年滿(mǎn)18周歲以上，經(jīng)MNSI明確診斷為DPN〔6〕；②據(jù)簡(jiǎn)明疼痛-嚴(yán)重程度量表(BPI-S)規(guī)定，BPI-S平均疼痛分值≥4分;③血糖控制穩(wěn)定，隨機(jī)化前糖化血紅蛋白(HbA1c)≤12%,且依從性較好，能夠理解并完整填寫(xiě)至少80%天數(shù)的疼痛日記。

組別n基礎(chǔ)疾病平均病程(年)糖尿病病程DPNDPNP臨床總體印象-嚴(yán)重度(CGI-S,分)MNSI評(píng)分平均值(分)疼痛日記分值(分)24h平均疼痛24h最大疼痛每日夜間疼痛安慰劑組158.33±5.552.58±2.481.84±1.464.31±0.483.27±0.595.20±1.106.86±1.125.15±1.41度洛西汀組165.86±4.092.51±2.441.72±1.664.77±0.603.13±0.355.59±1.307.18±1.555.40±1.85P值0.2180.9450.8500.6640.1210.3570.4950.316

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①確定為重度精神疾病或酒精成癮、進(jìn)食障礙。②有嚴(yán)重的或不穩(wěn)定性疾病，可能在研究期間需要住院治療。③中心實(shí)驗(yàn)室檢查，血肌酐>1.5倍正常上限，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥2倍正常上限者。④曾使用過(guò)明確會(huì)引起神經(jīng)病變的藥物，或曾患有可能會(huì)引起神經(jīng)病變的疾病或存在與DPNP無(wú)法明確鑒別或影響其評(píng)估的疼痛。⑤近30 d內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶抑制劑、氟西汀或近1年內(nèi)有過(guò)藥品濫用或依賴(lài)史；⑥經(jīng)常出現(xiàn)和(或)嚴(yán)重的多藥聯(lián)用過(guò)敏。

1.2 研究方法 本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。符合入排標(biāo)準(zhǔn)的DPNP患者停用與DPNP治療相關(guān)藥物，按1∶1比例分為度洛西汀組或安慰劑組。度洛西汀組第1周給予度洛西汀30 mg/d，第2周加量至治療劑量60 mg/d，并維持治療11 w，治療第13周度洛西汀劑量減量至30 mg/d，并維持至實(shí)驗(yàn)完成總共14 w；安慰劑組劑量加減均同度洛西汀組。

1.3 療效與安全性指標(biāo)

1.3.1 主要療效指標(biāo) 運(yùn)用疼痛日志中的11級(jí)Likert量表，其設(shè)定為從0分(不痛)→10分(可想象的最嚴(yán)重疼痛)，自我評(píng)估過(guò)去24 h內(nèi)平均疼痛程度，形成疼痛日記；通過(guò)計(jì)算24 h平均疼痛嚴(yán)重程度的周平均值，以評(píng)估疼痛變化。

1.3.2 次要療效指標(biāo) 疼痛日記中記錄24 h內(nèi)最大疼痛程度及夜間平均疼痛程度；BPI-S量表中的最大疼痛、最輕疼、平均疼痛及現(xiàn)在疼痛為評(píng)估疼痛程度的次要指標(biāo)；McGill疼痛問(wèn)卷簡(jiǎn)表-感覺(jué)部分(SF-MPQ)量表評(píng)估患者疼痛性質(zhì)變化；CGI-S量表對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分;簡(jiǎn)明疼痛-影響度(BPI-I)量表、臨床總體印象-改善(PGI-I)量表評(píng)估患者自訴的健康轉(zhuǎn)歸。

1.3.3 安全性指標(biāo) 隨訪治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，通過(guò)哥倫比亞自殺嚴(yán)重度量表(C-SSRS)及抑郁綜合征快速調(diào)查量表-自評(píng)(QIDS- SR16)量表了解患者是否有自殺傾向及抑郁癥的可能。對(duì)所有研究對(duì)象外周血谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GLT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GST)、血肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)均采用酶耦聯(lián)速率法檢測(cè)(OlympusAu640,美國(guó))，HbA1c采用離子交換-高效液相色譜法檢測(cè)(Bio-Rad，美國(guó))等進(jìn)行定期檢測(cè)，進(jìn)一步了解度洛西汀可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。并記錄患者在治療期間出現(xiàn)的所有其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)的組間比較行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 主要及次要療效指標(biāo)比較 與安慰劑組相比，度洛西汀組患者24 h平均疼痛嚴(yán)重程度的周平均值下降趨勢(shì)明顯。且從第3周開(kāi)始至第12周，兩組患者24 h平均疼痛嚴(yán)重程度周平均值的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療4 w后，度洛西汀組患者24 h最大疼痛程度明顯改善(P<0.01)；且第1～12周度洛西汀組夜間平均疼痛程度改善均明顯優(yōu)于安慰劑組，第2周開(kāi)始度洛西汀療效更為明顯(P<0.05)，見(jiàn)圖1。治療12 w后，兩組患者BPI-S中的最大疼痛、最輕疼痛、平均疼痛相比較差異顯著(P<0.05)，且兩組患者CGI-S量表的評(píng)分比較差異顯著(P<0.05)，度洛西汀組明顯優(yōu)于安慰劑組。見(jiàn)表2。度洛西汀組和安慰劑組24 h平均疼痛程度緩解≥30%(疼痛改善有臨床意義)和≥50%(疼痛改善有臨床意義)的改善率具有顯著性差異(86.7% vs 33.3%;66.7% vs 20%；均P<0.05)；同時(shí)，度洛西汀組和安慰劑組BPI-S平均疼痛程度緩解≥30%的改善率和≥50%的改善率具有顯著差異(93.3% vs 20.0%；73.3% vs 6.7%；P<0.05)。通過(guò)SF-MPQ量表利用11個(gè)疼痛描述項(xiàng)對(duì)患者疼痛性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩組患者治療后總分比較同樣具有顯著差異(8.92±5.22 vs 4.00±1.96，P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 健康轉(zhuǎn)歸指標(biāo) 治療12 w后，度洛西汀組患者日常生活、情緒、行走能力、正常工作和睡眠改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組(P<0.05)，見(jiàn)表2。且治療12 w后，與安慰劑組患者相比，度洛西汀組PGI-I評(píng)分顯著降低〔(3.0±0.58)vs(1.92±0.64)分，P<0.01〕。

與安慰劑組比較:1)P<0.05，2)P<0.01圖1 治療后兩組患者每周24 h平均疼痛程度、24 h最大疼痛程度及每周夜間平均疼痛程度變化

組別nBPI-S量表最大疼痛最輕疼痛平均疼痛現(xiàn)在疼痛CGI-SBPI-I日?；顒?dòng)情緒行走能力正?；顒?dòng)與他人關(guān)系睡眠生活樂(lè)趣安慰劑組155.69±1.493.31±0.634.46±1.134.08±1.044.23±0.443.85±1.823.23±2.014.77±1.923.77±1.960.23±0.832.85±2.822.77±1.96度洛西汀組164.00±1.641.62±1.122.38±1.392.00±1.532.69±0.861.77±1.641.46±1.761.69±1.651.31±1.550±01.31±1.321.31±1.60P值0.0110.00010.00030.00020.320.00040.0300.00010.00050.3370.0130.08組別nSF-MPQ跳動(dòng)樣痛電擊痛刀割樣痛針刺痛抽筋樣疼痛齒咬般疼痛灼燒痛酸痛壓抑性疼痛一觸即痛撕裂樣痛總分安慰劑組151.0±0.910.85±1.210.46±0.661.46±0.880.69±1.030.54±0.781.08±0.860.77±0.831.46±1.050.31±0.630.31±0.638.92±5.22度洛西汀組160.38±0.510.08±0.280.23±0.600.62±0.510.92±0.760.38±0.650.23±0.440.62±0.650.38±0.510.08±0.280.08±0.284.00±1.96P值0.0270.0010.2380.0460.1620.350.0180.2850.0080.0150.0150.02

2.3 安全性評(píng)估 兩組患者血清GLT、GST、SCr、HbA1c、TC及TG水平于治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。整個(gè)治療過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生自殺傾向及抑郁癥。統(tǒng)計(jì)分析了本研究中入組的16例度洛西汀組患者(含1例出組患者)，治療過(guò)程中共計(jì)出現(xiàn)了惡心、便秘、排尿困難、頭昏、多汗、乏力、頭痛、腹瀉和腹脹不良反應(yīng)，程度一般為輕-中度，其中最常見(jiàn)的為頭昏(25%)，但隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)可逐漸緩解;在度洛西汀治療過(guò)程中，有2例男性患者出現(xiàn)排尿困難,安慰劑組只有1例出現(xiàn)了口干癥狀，未發(fā)生其他不良反應(yīng)。

組別GLT(U/L)GST(U/L)SCr(μmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)安慰劑組治療前17.38±3.6015.85±3.8163.23±11.206.98±0.814.01±0.642.68±1.09治療后17.77±3.0015.92±3.5264.77±15.117.03±0.804.22±0.921.90±1.07度洛西汀組治療前17.46±3.7313.85±3.3963.77±9.676.82±0.904.33±0.742.51±0.93治療后18.00±3.5115.54±3.3965.85±14.246.90±0.594.46±0.952.32±1.28

3 討 論

研究表明，選擇性5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)能提高5-HT和NE在大腦和脊髓中的濃度，從而減少疼痛信號(hào)在脊髓內(nèi)上傳，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果〔7〕。度洛西汀是一種對(duì)5-HT和NE再攝取作用相對(duì)平衡的SNRIs，對(duì)5-HT和NE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力均較強(qiáng)〔8〕。研究顯示，度洛西汀對(duì)福爾馬林、辣椒素刺激小鼠持續(xù)性疼痛模型和對(duì)部分坐骨神經(jīng)結(jié)扎、L5/L6脊神經(jīng)結(jié)扎小鼠疼痛模型均具有明顯的改善作用〔9〕，同時(shí)還能夠減輕嚴(yán)重抑郁病人的軀體疼痛〔10〕。國(guó)外多個(gè)研究表示度洛西汀對(duì)DPNP患者具有明顯的療效〔11,12〕。但是，目前國(guó)內(nèi)對(duì)度洛西汀治療DPNP的研究中基本上采用較單一的VAS量表作為疼痛改善量化指標(biāo)，且很少對(duì)研究對(duì)象生活質(zhì)量進(jìn)行合理的評(píng)估。因此，本研究應(yīng)用多種量表對(duì)疼痛進(jìn)行量化評(píng)價(jià)，以期全面地、系統(tǒng)性地評(píng)價(jià)度洛西汀在治療DNNP中的有效性及安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)度洛西汀組患者因DPN引起的24 h平均疼痛程度及24 h最大疼痛、最輕疼痛、夜間疼痛改善程度明顯優(yōu)于安慰劑組；其次，本研究中還觀察到服用度洛西汀的患者生活質(zhì)量有不同程度的改善。由于本研究排除了合并抑郁癥的患者，且隨訪過(guò)程中患者無(wú)自殺及抑郁傾向的發(fā)生，從而說(shuō)明度洛西汀能直接緩解疼痛，而不是通過(guò)改善心情或依賴(lài)其抗抑郁作用間接止痛，這與之前的研究結(jié)果一致〔12〕。

在度洛西汀治療期間，患者發(fā)生惡心、便秘、排尿困難、頭昏、乏力、多汗、腹瀉、頭痛和腹脹等不良反應(yīng)發(fā)生率較安慰劑組高，但不良反應(yīng)均發(fā)生于服藥早期，程度一般為輕-中度，患者能夠耐受，且隨服藥時(shí)間延長(zhǎng)多可逐漸緩解，表明患者需逐漸適應(yīng)藥物。隨訪過(guò)程中患者肝功、腎功、HbA1c和血脂均無(wú)明顯變化，這無(wú)疑說(shuō)明度洛西汀對(duì)DPNP的治療是相對(duì)安全的。然而，度洛西汀服藥早期及停藥時(shí)需有一個(gè)劑量過(guò)渡的過(guò)程，以減少患者不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究納入樣本量較少、治療期較短，從而不能觀察度洛西汀對(duì)DPNP的遠(yuǎn)期療效及長(zhǎng)期治療所致不良反應(yīng)，因此需要大樣本、治療期更長(zhǎng)的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)度洛西汀對(duì)中國(guó)2型糖尿病患者DPNP的療效和安全性。

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〔2015-06-28修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)科研計(jì)劃項(xiàng)目(No.2011-2-286；2012-2-155)

李志勇(1968-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病基礎(chǔ)與臨床研究。

蔣先淑(1988-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)01-0082-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.01.035

1 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科