羅 丹，王 璞

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

2008年WHO公布的數(shù)據(jù)表明，肺癌的年發(fā)病率和年死亡率均處于全球癌癥之首[1]，同時史沛[2]報道肺癌也是我國癌癥的首要死因，嚴(yán)重危害人類健康。大多數(shù)肺癌發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，主要治療措施為化療，常用外周靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管(Peripherally Inserted Central Catheter，PICC)建立靜脈通道輸注化療藥物。PICC損傷小，能夠保護組織和血管，備受腫瘤化療患者青睞。肺癌患者在獲益的同時，靜脈血栓栓塞癥(Venous Thromboembolism，VTE)尾隨而至。VTE包括深靜脈血栓形成(Deep Venous Thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(Pulmonary Thromboembolism，PTE),本文通過回顧性分析5例肺癌患者行PICC置管化療的臨床資料，探討VTE形成的危險因素及預(yù)防。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取在我院于2013-04—2014-04間收治的310例肺癌患者行PICC置管化療，3例發(fā)生了DVT，2例發(fā)生PTE。男性3例，女性2例，年齡56～67歲，平均年齡62歲。置管右頭臂靜脈2例，右貴要靜脈1例，左貴要靜脈2例 。1例腺癌，3例鱗癌，1例小細(xì)胞肺癌。采用德國貝朗公司生產(chǎn)的Certo Splittcocan 375 PICC導(dǎo)管和257 PICC導(dǎo)管，2例用375導(dǎo)管，3例用257導(dǎo)管。

1.2 病情描述

1例診斷：(1)右肺腺癌伴胸膜轉(zhuǎn)移 T2N0M1 Ⅳ期第一次化療后；(2)PTE。已行1次PICC置管化療，化療過程中未使用同步抗凝劑。本次起病于第一次化療后7 d。入院時凝血象：D-二聚體16.87 μg/L；胸部CTPA提示雙肺動脈分支內(nèi)多發(fā)肺栓塞。給予華法林和低分子肝素治療，血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺小細(xì)胞肺癌伴肝腎轉(zhuǎn)移(廣泛期)第三次化療后；(2)PTE；(3)原發(fā)性高血壓3級，極高危，高血壓心臟病，左室肥厚；(4)Ⅱ型糖尿??；(5)冠心病。已行3次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。本次起病于第3次化療后5 d，胸部CTPA提示右下肺動脈小分支內(nèi)條索狀充盈缺損影。給予華法林和低分子肝素治療后血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺中央型鱗癌T4N2M1(可疑左腎轉(zhuǎn)移)Ⅳ期，第3次化療后；(2)低氧血癥；(3)右上肢腋靜脈、肱靜脈血栓形成；(4)阻塞性肺炎 ；(5)雙肺氣腫；(6)原發(fā)性高血壓1級，高危，高血壓心臟病；(7)糖耐量異常，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。本次為第3次化療過程中出現(xiàn)右腕部疼痛，彩超提示右側(cè)腋靜脈、肱靜脈血栓形成，給予低分子肝素后疼痛緩解、血栓逐漸吸收。

1例診斷：(1)右肺鱗癌伴縱膈淋巴結(jié)、雙腎、左腎上腺轉(zhuǎn)移T3N2M1bⅣ期第2次化療后；(2)右肺阻塞性肺炎；(3)右上肺靜脈癌栓形成；(4)肝囊腫，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑，第2次化療后出現(xiàn)胸骨后、右肩胛隱痛，活動后心累氣促，未重視。1月后再次入院，胸部CTPA提示右上肺癌栓形成。

1例診斷：(1)右肺鱗癌伴肋骨、頭顱轉(zhuǎn)移T4N0M1bⅣ期第3次化療后；(2)化療相關(guān)性神經(jīng)炎；(3)左側(cè)前臂頭靜脈血栓形成，已行2次PICC置管化療，化療過程中均未使用同步抗凝劑。第2次化療時出現(xiàn)左手腕部腫脹、疼痛，21 d后出現(xiàn)四肢指端麻木。彩超提示左側(cè)前臂頭靜脈血栓形成，給予華法林和低分子肝素治療后血栓逐漸吸收。

1.3 結(jié)論

5例肺癌PICC置管化療患者為VTE形成高危人群，病程中未使用同步抗凝劑，逐漸出現(xiàn)靜脈血栓或肺栓塞。

2 危險因素

肺癌化療患者PICC置管發(fā)生VTE主要與以下因素有關(guān)：惡性腫瘤因素、患者個體因素、PICC置管與化療因素等。

2.1 惡性腫瘤

惡性腫瘤是公認(rèn)的VTE獨立危險因素。楊玲等[3]報道惡性腫瘤患者血液普遍處于高凝狀態(tài)。一方面，腫瘤細(xì)胞通過促進纖維蛋白溶解活性、促凝活性、細(xì)胞因子釋放等與凝血系統(tǒng)作用。另一方面，曹玲玲等[4]報道腫瘤細(xì)胞直接浸潤或者間接粘附于血管內(nèi)皮發(fā)生作用。李娟等[5]文獻報道腫瘤細(xì)胞還可通過模擬血小板現(xiàn)象引起微血栓和VTE。肺癌在各種腫瘤類型中并發(fā)VTE機率較高。楊玲等[3]報道惡性腫瘤患者4%～30%合并VTE，肺癌約4%～10%合并VTE，非小細(xì)胞肺癌居多，腺癌多于鱗癌。本組5例患者中腺癌占20%，比例較鱗癌低，可能與病例數(shù)少有關(guān)。Malgor R D等[6]報道肺癌合并VTE的風(fēng)險因腫瘤分期而不同，分期越高，VTE發(fā)生的風(fēng)險越高，風(fēng)險最高為Ⅳ期。本組資料中，Ⅳ期肺癌全部發(fā)生了VTE。

2.2 患者個體因素

肺癌患者大多數(shù)年齡偏大，常合并各種并發(fā)癥，目前已發(fā)現(xiàn)與血栓形成或高凝狀態(tài)相關(guān)的許多并發(fā)癥，增加肺癌患者VTE的發(fā)生率。

肺癌患者常合并高心病、冠心病，慢性心力衰竭(CHF)是各種心血管疾病的終點，霍立順[7]報道CHF可使血液淤滯、凝血和纖溶系統(tǒng)激活、血液成分和血管內(nèi)皮功能異常，合并心房顫動時，血栓栓塞事件明顯增加。合并心血管疾病的肺癌患者，PICC置管化療時尤其注意VTE的預(yù)防。本組資料中，患者為中老年，年齡偏大，2例患高血壓、高心病，1例可疑冠心病，故可增加VTE發(fā)生。

肺癌患者常合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴張、肺心病等慢性肺部疾病，長期慢性缺氧、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、繼發(fā)紅細(xì)胞增多等使血液處于高凝狀態(tài)，增加肺癌患者發(fā)生VTE機率。臨床診斷VTE非常困難，且容易漏診，如遇患者癥狀加重、進展快，難以用常規(guī)治療方法緩解癥狀，需考慮PTE的可能。本組資料中，有1例患者有COPD，化療過程中逐漸出現(xiàn)血栓。

石慧等[8]報道肺癌患者常合并糖尿病、高血壓等代謝性疾病，均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，進而出現(xiàn)血小板粘附、聚集致血栓形成，且內(nèi)皮功能障礙后使內(nèi)皮素顯著升高，血管收縮導(dǎo)致血流緩慢，促進血栓形成。本組資料中,2例合并高血壓，1例合并糖尿病，1例合并糖耐量異常，有2例患者同時合并高血壓、糖耐量異常，化療過程中逐漸出現(xiàn)血栓。

高齡、靜脈曲張、血栓性靜脈炎、肥胖、血液病等也是VTE高危因素。本組資料中，患者年齡56～67歲，年齡偏大，故在PICC置管化療過程中逐漸出現(xiàn)VTE。

2.3 PICC置管與化療

謝靈敏等[9]報道PICC在置管和送管過程中，血管內(nèi)皮損傷啟動凝血系統(tǒng)發(fā)生生理性止血，局部淤血使導(dǎo)管周圍形成血栓，最終引起置管靜脈阻塞。血管內(nèi)因?qū)Ч艿牧糁檬寡芮蛔冃?，增加血管壁與導(dǎo)管的摩擦。管徑越大，血栓的發(fā)生率越大。導(dǎo)管作為異物，刺激血管內(nèi)膜發(fā)生反應(yīng)性炎癥，血管內(nèi)皮進一步損傷。輸注化療藥物后，由于不同程度的胃腸道反應(yīng)、飲水減少致使血液粘滯，血栓形成風(fēng)險增加。汪洋等[10]報道在B超直視下可明顯看到化療后的靜脈內(nèi)膜受損、靜脈壁表面不光滑。陳泉芳等[11]報道肺癌患者的化療方案多為聯(lián)合用藥，半衰期不一致，對血管內(nèi)皮形成連續(xù)損傷，增加VTE風(fēng)險。楊玲等[3]文獻報道未化療組比化療組發(fā)生VTE率低2.2倍。Connoly G C等[12]報道肺癌患者在化療后的第1個月內(nèi)最容易發(fā)生VTE。

3 風(fēng)險評估及預(yù)防

3.1 風(fēng)險評估

目前國外學(xué)者對VTE風(fēng)險評估工具的研究相對成熟，國內(nèi)還處于起步狀態(tài)。美國Joseph等設(shè)計的Caprini VTE風(fēng)險評估模型，其風(fēng)險因素全面、具體、可行性強，目前被廣泛應(yīng)用于臨床。吳春麗等[13]報道Caprini風(fēng)險評估模型已被最新《中國腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療專家指南》推薦應(yīng)用在腫瘤患者VTE風(fēng)險評估。馬軍等[14]報道，NCCN指南及Khorana評分中有報道各種癌癥VTE危險評分和腫瘤患者風(fēng)險評估模型。Pauda預(yù)測評分被我國專家建議[15]推薦用于內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防。多個研究將Wells評分與D-二聚體聯(lián)合預(yù)測患者DVT、PE的發(fā)生，證明了Wells評分法在VTE疾病診斷策略上的重要性。李全磊[16]構(gòu)建PICC置管前評估的臨床實踐指南。陳璐等[17]研制經(jīng)外周中心靜脈置管患者發(fā)生相關(guān)性上肢靜脈血栓風(fēng)險評估表，動態(tài)地評估PICC相關(guān)性上肢靜脈血栓的形成風(fēng)險。

3.2 預(yù)防

對于肺癌化療患者PICC置管來說，無疑肺癌、化療、PICC置管三重危險因素疊加，增加了VTE形成的風(fēng)險，危險分層為高危，都需要預(yù)防VTE。門劍龍等[18]報道，抗凝治療是預(yù)防VTE的主要內(nèi)容。很多文獻報道低分子肝素、普通肝素、阿司匹林等用于血栓的預(yù)防。低分子肝素(low molecular weight heparins，LMWH)近年來開辟了預(yù)防和治療癌癥患者血栓形成的新治療途徑和研究方向。Kakkar A[19]報道LMWH可以改變某些類型腫瘤發(fā)生發(fā)展的自然過程，若腫瘤處于早期階段，LMWH治療能延遲不同類型腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。且LMWH抗凝效果顯著、不需要實驗室指標(biāo)監(jiān)測、安全性高。張英等[20]研究LMWH對深靜脈置管的腫瘤患者繼發(fā)血栓的預(yù)防作用結(jié)果顯示LMWH組血栓形成率是2.1%，對照組血栓形成率是12.8%，組間比較差異明顯。聞曲等[21]研究顯示PICC留置期間同時使用常規(guī)靜脈血栓預(yù)防方法和同步抗凝療法(即皮下注射低分子肝素鈉5000 U，1～2次/d，時間≤15d)，可顯著改善血液高凝狀態(tài)，從而預(yù)防VTE。

4 展望

肺癌、化療、PICC置管均是VTE形成的高危因素，增加了患者形成VTE的風(fēng)險，同步抗凝劑可預(yù)防和減少VTE的發(fā)生，值得醫(yī)務(wù)人員關(guān)注、推薦、應(yīng)用，但是同步抗凝劑的選擇，抗凝劑的劑量、使用的頻次、預(yù)防的療程、預(yù)防的效果、預(yù)防的不良反應(yīng)還有待進一步研究。

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