右美托咪啶在骨科手術中的臨床應用與發(fā)展

楊定，田國剛

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口市人民醫(yī)院麻醉科，海南海口570208；2.三亞市人民醫(yī)院麻醉科，海南三亞572000）

右美托咪啶在骨科手術中的臨床應用與發(fā)展

楊定1，田國剛2

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？谑腥嗣襻t(yī)院麻醉科，海南?？?70208；2.三亞市人民醫(yī)院麻醉科，海南三亞572000）

右美托咪啶作為高效、高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，因其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和阻滯交感神經等作用，及有無呼吸抑制作用、易于喚醒的特點，目前廣泛應用于臨床麻醉中。骨科手術較其他手術對患者造成的創(chuàng)傷更大，其術后疼痛明顯且疼痛持續(xù)時間長。劇烈的疼痛、患者的恐懼感等因素會增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率，延長患者的住院時間，增加醫(yī)療費用，因此骨科手術在鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的治療尤為重要。本文就右美托咪啶近年來在骨科手術中的研究進展進行綜述，為右美托咪啶的臨床應用提供一種新思路。

右美托咪啶；骨科；鎮(zhèn)靜；鎮(zhèn)痛；術后譫妄

右美托咪啶(dexmedetomidine，dex)是一種新型的α2-腎上腺素能受體激動劑，對α2受體具有高效、高選擇性，能發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、預防術后譫妄和抑制交感神經等作用。Dex通過激活α2腎上腺素能受體突觸后的G蛋白，抑制去甲腎上腺素的釋放，降低交感神經的反應，從而降低血壓、心率的反應，且無顯著的呼吸抑制，因此右美托咪啶在骨科手術及其術后鎮(zhèn)痛方面得到廣泛的應用。

1 臨床藥理作學特點及作用機制

Dex作為一種強效的α2腎上腺素能受體激動劑[1]，在對α2受體的選擇性方面是可樂定的8倍[2]，α2、α1腎上腺受體結合的比例是1 620：1。靜脈輸注，15 min起效，持續(xù)輸注1 h后血藥濃度達到鋒濃度，分布半衰期6 min，清除率為0.32～0.64 mL/(kg·h)，蛋白結合率高達94%，分布容積為1.33 L/kg[3]。經肝臟中的葡萄糖醛酸苷酶和細胞色素P450介導代謝，很少以原形經尿及糞便中排除，因此當肝功能嚴重受損應減少劑量，嚴重的腎功能受損失不受影響，其藥代動力學特性不隨年齡、性別的改變而改變[4]。Dex通過興奮腦干藍斑核內(調節(jié)覺醒和催眠)的α2腎上腺素能受體，降低藍斑核內的去甲腎上腺素，減少交感神經系統(tǒng)的活性，產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮、減少麻醉的用量、穩(wěn)定血流動力學等作用。Dex有α2A、α2B、α2C三種亞型受體，興奮α2A受體可產生劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抑制交感神經、抑制胰島素的分泌和保護神經作用；興奮α2B受體能抑制中樞性顫抖，激動血管平滑肌，能使血管收縮、血壓升高；興奮α2C受體可調節(jié)認知功能，調整感覺及情緒刺激引起的自發(fā)活動。持續(xù)低劑量的輸注右美托咪啶，可興奮延髓血管運動中樞，引起血壓和心率的降低；快速的輸注高劑量的右美托咪啶，可興奮血管平滑肌的α2腎上腺素受體，使得血管收縮，產生一過性高血壓[5]。

2 在全身麻醉中的應用

骨科手術中，手術時間長、手術方式復雜及創(chuàng)傷大或破壞性的手術需行全身麻醉。Dex作為一種α2腎上腺素能受體激動劑，通過增加腦干藍斑核副交感神經的輸出，減少交感神經的輸出，降低去甲腎上腺素的代謝，產生劑量依賴性的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、預防譫妄和抗焦慮等作用，激動延髓血管運動中樞，從而降低血壓和減慢心率的作用，減少術中的應激反應，維持血流動力學穩(wěn)定。在鎮(zhèn)痛方面，Dex復合阿片類藥物具有協(xié)同作用，可以減少阿片類藥物的用量，延長阿片類的使用時間，降低了阿片類的相關并發(fā)癥[6]。在鎮(zhèn)靜方面，相比于常用的鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚，Dex可產生類似于正常睡眠的“可喚醒”鎮(zhèn)靜狀態(tài)，無呼吸抑制作用，并提供穩(wěn)定的血流動力學，可減少鎮(zhèn)靜藥的用量，是一種理想的鎮(zhèn)靜藥物[7]。袁靜靜等[8]得出術中持續(xù)靜脈滴注0.2～0.4μg/(kg·h)右美托咪啶能夠維持骨科全麻患者血流動力學的穩(wěn)定，可預防氣管插管和拔管引起的心血管反應，減少術中丙泊酚用量，降低術后并發(fā)癥。在控制性降壓方面顯示右美托咪啶復合尼卡地平可使尼卡地平和術中麻醉藥用量減少，患者麻醉恢復的時間縮短，尼卡地平控制性降壓的效果顯著[9]。雷鐘等[10]對比脊柱腫瘤手術中右美托咪啶和硝酸甘油的降壓效果，實驗結果表明右美托咪啶術中心率及術后拔管時血壓更平穩(wěn)，但術中需輸注更多的膠體溶液，且發(fā)生嚴重的低血壓時應用麻黃堿時升壓效果不佳。Dex可以預防術后寒戰(zhàn)，術后寒戰(zhàn)[11]是麻醉蘇醒期常見的并發(fā)癥之一，與吸入麻醉藥、術中致熱源的釋放、液體丟失、術后疼痛和低體溫等有關。嚴江等[12]研究表明靜脈注射右美托咪啶能有效解除手術患者全麻后的寒戰(zhàn)且治療后再無寒戰(zhàn)的再次發(fā)生，降低寒戰(zhàn)的閾值，減少術后疼痛及躁動，是預防手術術后理想的藥物。在預防和治療譫妄方面，右美托咪啶也有顯著的效果。王黃強等[13]對比右美托咪啶與丙泊酚用于治療老年患者的術后譫妄，實驗結果表明兩者都有效，如果兩者聯(lián)合用藥[14]，前30 min對患者的中央室分布容積(VC)和中央室容積(VL)等藥代動力學參數(shù)有明顯影響，但右美托咪啶在減少副作用方面更有優(yōu)勢，是一種理想的術后治療譫妄的藥物。此外，有研究證實右美托咪啶用于髖關節(jié)置換后鎮(zhèn)靜可減輕機體的炎癥反應，有利于髖關節(jié)功能的恢復[15]。

3 在局部麻醉中的應用

骨科手術中，四肢及手足骨折常行靜脈局部麻醉、椎管內麻醉、頸叢麻醉、臂叢麻醉、坐骨神經阻滯。右美托咪啶復合局麻藥能縮短起效時間，延長阻滯時間和鎮(zhèn)痛時間，減少鎮(zhèn)痛藥的用量，無呼吸抑制等，但目前對于不同途經，不同劑量的右美托咪啶復合不同的局麻藥劑量、比重之間的相互作用的麻醉效果缺乏臨床研究證據。右美托咪啶可引起心動過緩，所以對于老年人、房室傳導阻滯、有心動過緩等心臟疾病者慎用。靜脈局部麻醉主要用于四肢手術，通過遠端靜脈注入局部麻醉藥以阻滯止血帶以下部位肢體，其阻滯效果及時間有限，Dex能加強阻滯效果及延長阻滯時間。Mizrak等[16]將20 mL濃度為0.5μg/kg的利多卡因復合Dex 0.5μg/kg在腕管松解手術中行靜脈局部麻醉，結果表明Dex可使麻醉起效時間加快，改善了麻醉效果，延長了首次鎮(zhèn)痛時間，并有一定的鎮(zhèn)靜作用。

椎管內麻醉主要用于許多脊柱、下肢的手術，臨床上右美托咪啶復合局部麻醉藥應用于椎管內麻醉中,局麻藥起效時間縮短，感覺及運動的阻滯時間延長，術后鎮(zhèn)痛藥的用量減少。有研究在行蛛網膜下腔阻滯麻醉中對比布比卡因12.5 mg復合Dex 5μg和布比卡因復合其他阿片類藥物及單獨使用的效果，結果顯示布比卡因復合Dex明顯延長了感覺及運動的阻滯時間[17]，局麻藥的作用得到增強[18]。此外，右美托咪啶可降低羅哌卡因硬膜外阻滯的半數(shù)有效藥物濃度，推薦劑量為0.5μg/kg[19]。吉林等[20]研究表明右美托咪啶復合羅哌卡因可使起效時間、運動阻滯的起效時間縮短，感覺、運動阻滯阻滯的持續(xù)時間延長，術后譫妄的發(fā)生率降低。Saravana等[21]在行硬膜外麻醉時將羅哌卡因加入Dex與可樂定作比較，發(fā)現(xiàn)復合Dex可使麻醉起效達峰時間縮短，并延長術后鎮(zhèn)痛的時間.因此在椎管內麻醉中右美托咪啶復合局麻藥可顯著增強局麻藥的效果。骶管麻醉操作簡單，效果確切，多用于直腸、肛門及會陰部手術，也用于嬰幼兒及學齡前兒童的腹部手術。圍術期疼痛可引起強烈的應激反應，引起生理功能的紊亂，影響術后患者的康復。作為高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑的右美托咪啶注射至骶管，不僅可吸收進入血液循環(huán)或擴散進入腦脊液，作用于中樞神經元α2受體可產生鎮(zhèn)靜，鎮(zhèn)痛作用，而且激動血管平滑肌細胞α2B受體導致微循環(huán)血管收縮。延髓骶管內藥物的吸收，還可阻斷敏感性電壓門控性Na+通道，抑制神經細胞膜的動作電位，產生局麻藥效應[22-25]，右美托咪啶復合局麻藥發(fā)揮作用的具體機制還需要進一步研究。李新宇等[26]研究右美托咪啶混合羅哌卡因骶管阻滯用于小兒圍術期鎮(zhèn)痛情況，結果顯示復合Dex可使鎮(zhèn)痛時間明顯延長，但心動過緩及過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生率顯著增加。2μg/kg的右美托咪啶用于骶管可誘發(fā)心動過緩及過度鎮(zhèn)靜，而未見低氧血癥及低血壓發(fā)生，提示該方法雖然對心肺功能正常的患兒是安全的，但對并存心臟疾病的患兒，其安全性、適宜劑量、種族因素影響有待進一步研究。有研究用七氟醚誘導喉罩置入后行0.25%布比卡因1 mg/kg復合Dex 2μg/kg或嗎啡30μg/kg行骶管阻滯[27]，結果證明相比嗎啡，Dex延長了術后鎮(zhèn)痛時間，減少了嘔吐、瘙癢及呼吸抑制等副作用的發(fā)生率。

右美托咪啶作為高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，局麻藥復合Dex用于臂叢神經，可使感覺和運動神經阻滯時間，鎮(zhèn)痛時間延長，維持血流動力學穩(wěn)定，麻醉效果顯著。Abdallah等[28]對比門診肩部手術周圍和靜脈內右美托咪啶單次注入肌間溝鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的效果，得出在沒有延長運動阻滯的同時，其都能有效延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間和減少阿片類藥物的用量。Swami等[29]在上肢骨科手術中將0.25%布比卡因復合1μg/kg Dex或可樂定的混合液30 mL行鎖骨上臂叢神經阻滯，結果發(fā)現(xiàn)Dex組延長了感覺和運動神經阻滯時間，鎮(zhèn)痛時間，改善了麻醉效果。

Dex復合局麻藥應用于坐骨神經阻滯可使感覺、運動神經阻滯和鎮(zhèn)痛時間延長[30]，但目前多停留在動物實驗，廣泛運用于臨床上還需進一步探索。Brummett等[31]將0.2 mL 0.5%羅哌卡因分別加入不同劑量的Dex行大鼠坐骨神經阻滯，結果隨著Dex劑量的增加，感覺和運動神經阻滯時間呈現(xiàn)劑量依賴性延長，但是高濃度的Dex沒顯示出神經毒性。同時還將0.2 mL 0.005%Dex復合0.5%布比卡因或單獨行大鼠坐骨神經阻滯，發(fā)現(xiàn)局麻藥復合Dex在阻滯后24 h具有局部抗炎作用，并延長了阻滯時間，但單獨使用Dex阻滯時間并不延長，隨訪阻滯后24 h及14 d神經沒有損傷。

4 在術后鎮(zhèn)痛中的應用

阿片類藥物可引起呼吸抑制、痛覺過敏、呃咳等副作用，Dex作為麻醉輔助藥，復合阿片類藥物可減少阿片類藥物的用量，延長阿片類藥物使用的間隔時間，降低阿片類藥物的副作用。杜英英等[32]研究發(fā)現(xiàn)右美托咪啶復合舒芬太尼術后PCIA能夠減少骨科患者術后譫妄的發(fā)病率及患病率，同時提高鎮(zhèn)痛效果并減少惡心嘔吐等副作用。徐尚軍等[33]研究右美托咪啶復合地佐辛用于腰椎術后患者自控靜脈鎮(zhèn)痛效果，得出右美托咪啶復合地佐辛鎮(zhèn)痛效果確切，可減少地佐辛的用量，同時降低其不良反應的發(fā)生率。

綜上所述，右美托咪啶作為麻醉輔助藥適用于骨科手術，任何麻醉方式右美托咪啶都可起到良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮等效果，減少阿片類、鎮(zhèn)靜藥的需要量，維持圍術期及術后患者的血流動力學穩(wěn)定，降低術后譫妄、寒戰(zhàn)、惡心嘔吐等副作用的發(fā)生率等方面有著顯著的優(yōu)勢，因此被廣泛應用于骨科手術中。

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Clinical application and development of dexmedetomidine in Department of Orthopedics.

YANG Ding1,TIAN Guo-gang2.1.Department of Anesthesiology,Haikou People's Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicin,Central South University,Haikou 570208,Hainan,CHINA;2.Department of Anesthesiology,Sanya People's Hospital,Sanya 572000,Hainan,CHINA

Dexmedetomidine is an efficient,highly selective α2-adrenoceptor agonist,with sedative,analgesic, anti-anxiety and sympathetic block effects.Because of its absent respiratory depression and prompt wake-up characteristics,the drug has been widely used at present for the clinical anesthesia.The orthopedics operation can cause more injury than other operation,the postoperative pain is obvious and its duration is typically long.The incidence of severe pain,patient′s fear and other factors may increase the postoperative complications,prolong hospitalization,increase medical expenses.Thus,sedation and analgesia is particularly important for orthopedics operation.This article reviews recent advances in the use of dexmedetomidine in orthopedics operation,and provides a new idea for clinical application of the drug.

Dexmedetomidine;Orthopedics;Sedation;Analgesia;Postoperative delirium

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.15.032

R687.3

A

1003—6350（2017）15—2513—04

2016-10-15)

楊定。E-mail:1562278932@qq.com