彭秋萍 伍軍

1.南昌大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點實驗室；3.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科，南昌?330006

外源性因素影響髁突生長改建的研究進(jìn)展

彭秋萍1,2伍軍2,3

1.南昌大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.江西省口腔生物醫(yī)學(xué)重點實驗室；3.南昌大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科，南昌?330006

髁突是下頜骨的一個重要生長區(qū)，以軟骨內(nèi)成骨的方式參與下頜骨的生長。髁突軟骨屬于繼發(fā)性軟骨，既受遺傳因素的影響，又受應(yīng)力、藥物等局部因素的影響。為了促進(jìn)下頜骨的生長，各種外源性局部因素被用于改變髁突軟骨的生物學(xué)環(huán)境，以刺激髁突的軟骨內(nèi)成骨過程。本文就外源性因素影響髁突生長改建的研究作一綜述，以期為下頜骨發(fā)育不足患者的治療提供一定的參考。

外源性因素； 髁突； 生長改建； 軟骨內(nèi)成骨

髁突位于下頜骨升支的末端，是下頜骨的一個重要生長區(qū)，以軟骨內(nèi)成骨的方式參與下頜骨的生長。髁突軟骨屬于繼發(fā)性軟骨，形成于個體發(fā)育過程中，與原發(fā)性軟骨在軟骨內(nèi)成骨的形式上有本質(zhì)的差別[1]。原發(fā)性軟骨為內(nèi)積生長，軟骨細(xì)胞的增殖和軟骨基質(zhì)的合成均發(fā)生于軟骨組織深層，成軟骨細(xì)胞易被軟骨基質(zhì)包繞，從而與外界隔絕開來，不易受到局部因素的影響；繼發(fā)性軟骨為外加生長，軟骨細(xì)胞的增殖發(fā)生于軟骨組織表層，軟骨基質(zhì)的合成位于軟骨組織深層，正在分裂的細(xì)胞不易被軟骨基質(zhì)包繞，因而髁突等繼發(fā)性軟骨更易受到外界局部因素的影響[2-3]。為了促進(jìn)下頜骨的生長，外源性局部因素常被用于刺激髁突的軟骨內(nèi)成骨過程。本文就國內(nèi)外學(xué)者關(guān)于各種外源性因素影響髁突生長改建的研究作一綜述。

1 矯治器

正畸臨床上用于促進(jìn)髁突生長改建的矯治器主要包括Activator、Frankel-Ⅱ和Twin-block等活動式功能矯治器，以及Herbst和Jasper-Jumper等固定式功能矯治器。下頜后縮的患者戴用功能矯治器后，下頜骨被迫處于前伸的位置，從而使牙的矢狀向關(guān)系得以糾正。關(guān)于功能矯治器治療下頜后縮的原理，有學(xué)者[4]認(rèn)為在正常的生理狀態(tài)下，髁突軟骨處于較穩(wěn)定的生物學(xué)環(huán)境，軟骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟和礦化主要受生長因素的影響；功能矯治器使下頜被迫處于前伸位，髁突在顳下頜關(guān)節(jié)窩內(nèi)位置前移，刺激了髁突軟骨內(nèi)一系列的生物應(yīng)答反應(yīng)。Rabie等[5]研究發(fā)現(xiàn)大鼠下頜前伸后髁突軟骨內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）的表達(dá)增加，VEGF有促進(jìn)新生血管形成的作用，與骨基質(zhì)取代軟骨基質(zhì)密切相關(guān)，由此得出下頜前伸刺激了髁突的生長。Shen等[6]在大鼠下頜前伸的實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)髁突軟骨內(nèi)Ⅹ型膠原的表達(dá)增加，Ⅹ型膠原是軟骨基質(zhì)骨化開始的標(biāo)志，從而得出下頜前伸促進(jìn)了髁突內(nèi)新骨的生成。在臨床研究方面，Ruf等[7]利用磁共振技術(shù)研究Herbst矯治器對髁突生長改建的影響，發(fā)現(xiàn)30個樣本中有29個髁突的后上部出現(xiàn)了信號增強的清晰帶。陳維維等[8]采用錐形束CT研究Herbst雙期拔牙矯治對顳下頜關(guān)節(jié)骨性結(jié)構(gòu)的影響，發(fā)現(xiàn)14例患者的髁突后上區(qū)出現(xiàn)了類似于“新月形”的“雙輪廓”影像，提示Herbst矯治器前導(dǎo)下頜骨可能促進(jìn)了髁突的生長。

然而關(guān)于功能矯治器是否增加了下頜骨的生長，學(xué)術(shù)界仍存在爭議。一些學(xué)者認(rèn)為功能矯治器促進(jìn)了髁突的生長改建，增加了下頜骨的生長量；還有些學(xué)者認(rèn)為功能矯治器只是預(yù)支了下頜骨的生長，而下頜骨本身的絕對長度并未增加。縱然尚有爭議，但功能矯治器在改善面型、提高口腔功能等方面的作用已得到絕大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。

2 物理療法

2.1 低強度脈沖超聲波（low?intensity?pulsed?ultra- sound，LIPUS）

LIPUS是一種使用頻率和劑量都較低的超聲波，因其作用于機體時產(chǎn)生的熱量較少，避免了對組織可能造成的熱損傷，故在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域上得到了廣泛的應(yīng)用。LIPUS能促進(jìn)血管的生成，加速新鮮骨折的愈合及治療骨折延遲愈合和不愈合，并因其療效顯著、安全衛(wèi)生，得到了美國食品和藥物管理局的認(rèn)可[9]。在正畸研究方面，Xue等[10]研究發(fā)現(xiàn)LIPUS通過激活骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（bone?morphogenetic?protein-2，BMP-2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)了大鼠牙槽骨的改建，加快了正畸牙齒的移動。Al-Daghreer等[11]研究發(fā)現(xiàn)LIPUS的應(yīng)用能減少比格犬牙齒移動所導(dǎo)致的牙根吸收。一些學(xué)者也將LIPUS應(yīng)用于顳下頜關(guān)節(jié)的研究，觀察其對髁突生長改建的影響。El-Bialy等[12]對新西蘭大白兔的一側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)采用LIPUS照射，另一側(cè)用作自身對照，形態(tài)學(xué)測量結(jié)果顯示LIPUS照射側(cè)髁突的高度以及下頜升支和下頜骨的長度均較對照側(cè)有所增加，同時組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)LIPUS照射側(cè)髁突軟骨的厚度和新生血管的形成增多，從而得出LIPUS的應(yīng)用促進(jìn)了髁突軟骨的骨化，增加了下頜骨的生長。進(jìn)一步研究[13]選擇了與人類顳下頜關(guān)節(jié)更為接近的狒狒作為實驗對象，發(fā)現(xiàn)LIPUS在顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)的局部照射能促進(jìn)狒狒下頜骨的生長，且當(dāng)其與咬合前導(dǎo)矯治器聯(lián)合使用時，這種促進(jìn)作用更加明顯。Sasaki等[14]對大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)進(jìn)行LIPUS照射并結(jié)合咬合前導(dǎo)矯治器前伸下頜，顯微CT結(jié)果顯示髁突的骨體積分?jǐn)?shù)明顯增加，認(rèn)為下頜骨的生長得到了促進(jìn)。Oyonarte等[15]對LIPUS在大鼠顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)的照射作了定量研究，得出LIPUS每天照射20?min可顯著性增加髁突骨小梁的周長。

2.2 脈沖電磁場（pulsed?electromagnetic?fields，PEMF）

PEMF是一種具有脈沖間歇性的電磁效應(yīng)。自20世紀(jì)70年代美國著名矯形外科專家Bassett將PEMF成功地應(yīng)用于骨折治療后，隨著電磁技術(shù)的發(fā)展，PEMF在骨折延遲愈合、骨不連和骨質(zhì)疏松癥等骨科疾病的治療中得到了廣泛應(yīng)用。Wang等[16]研究表明PEMF能刺激成骨細(xì)胞的代謝活動，促進(jìn)骨的生成。因而一些學(xué)者將PEMF應(yīng)用于髁突生長改建的研究。Gerling等[17]采用PEMF對豚鼠的雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)進(jìn)行照射，形態(tài)學(xué)測量發(fā)現(xiàn)髁突的前后向和垂直向生長并沒有明顯變化，而組織學(xué)觀察顯示髁突軟骨內(nèi)新生血管、軟骨基質(zhì)和編織骨的形成在實驗第10天時均顯著性增加。Haas[18]的研究發(fā)現(xiàn)PEMF對貓髁突軟骨細(xì)胞外基質(zhì)、增殖層細(xì)胞的數(shù)目以及新生血管的形成都有一定的促進(jìn)作用，認(rèn)為PEMF刺激了髁突軟骨內(nèi)細(xì)胞的代謝活動。為了驗證PEMF對髁突軟骨的作用究竟是磁場的直接作用，還是其誘導(dǎo)電場的間接作用。Wilmot等[19]檢測了磁場及其誘導(dǎo)相同大小的電場對大鼠髁突生長的影響，發(fā)現(xiàn)PEMF的磁場或電場都會使大鼠髁突軟骨的厚度降低，并且當(dāng)磁場單獨作用時，髁突軟骨的厚度降低得更多。Peroz等[20]將PEMF應(yīng)用于顳下頜關(guān)節(jié)紊亂癥（temporomandibular?disorders，TMD）患者的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEMF對TMD沒有特異性治療的作用。可能是由于PEMF在髁突生長改建的研究中未取得重大的進(jìn)展，后來有關(guān)此方面的研究就鮮見報道。

發(fā)光二極管（light-emitting?diode，LED）和低強度激光（low-level?laser，LLL）在促進(jìn)髁突生長改建的研究中也有報道。El-Bialy等[21]研究LED和LLL單獨使用及分別結(jié)合咬合前導(dǎo)矯治器時對大鼠髁突生長的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨采用LED對顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)進(jìn)行照射以及結(jié)合咬合前導(dǎo)矯治器的共同作用，都能夠顯著性增加髁突的骨表面積和骨體積分?jǐn)?shù)，而LLL及LLL結(jié)合咬合前導(dǎo)矯治器時，其作用就較弱。

物理療法的優(yōu)點在于無創(chuàng)傷、無感染、治療方便和毒副作用小。若LIPUS等物理療法在臨床研究中也能取得重大成功，將提高其應(yīng)用前景，并為廣大下頜骨發(fā)育不足患者帶來福音。

3 關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射

髁突的軟骨內(nèi)成骨過程受到多種內(nèi)源性生長因子的調(diào)控，而且它們濃度及含量的變化也會對髁突的生長改建產(chǎn)生不同的影響。有學(xué)者嘗試將一定量的外源性藥物經(jīng)反復(fù)注射于顳下頜關(guān)節(jié)內(nèi)，加強藥物與髁突軟骨作用，以促進(jìn)髁突的進(jìn)一步軟骨內(nèi)成骨。胰島素樣生長因子-1（insulin-like?growth?factor-1，IGF-1）是機體內(nèi)調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖分化最重要的生長因子之一。Itoh等[22]采用外源性IGF-1分別對3周齡和12周齡大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)腔進(jìn)行局部注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IGF-1對12周齡成年大鼠髁突的生長具有促進(jìn)作用，而對處于生長發(fā)育高峰期的3周齡大鼠沒有呈現(xiàn)出明顯的影響，可能是由于3周齡大鼠自身生長發(fā)育過快，掩蓋了IGF-1的促進(jìn)作用。Suzuki等[23]同樣采用IGF-1對成年大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)腔進(jìn)行注射，也得出關(guān)節(jié)內(nèi)注射IGF-1能重啟成年大鼠髁突軟骨的成骨效應(yīng)。另外，有研究[24]表明生長激素有促進(jìn)髁突軟骨細(xì)胞的增殖及分泌Ⅱ型膠原的能力。Khan等[25]將重組生長激素（recombinant?growth?hormone，rGH）注射于大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)，并聯(lián)合LIPUS在顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)的照射，結(jié)果顯示rGH單獨注射以及聯(lián)合LIPUS照射都能夠增加髁突的骨表面積和骨體積分?jǐn)?shù)。但是在聯(lián)合應(yīng)用時，髁突的骨密度較二者單獨作用時有所降低。此外，鑒于間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal?stem?cells，MSCs）具有多向分化的能力，可以分化為軟骨細(xì)胞，增加髁突軟骨的厚度。Oyonarte等[26]將MSCs注射于大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MSCs單獨注射對髁突生長的影響較小，但當(dāng)其聯(lián)合LIPUS在顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)的照射時，則明顯促進(jìn)了髁突的橫向生長。

雖然以上研究表明顳下頜關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物及其與LIPUS等物理療法的聯(lián)合應(yīng)用，對髁突的生長改建都有一定的促進(jìn)作用，但關(guān)節(jié)內(nèi)注射本身為有創(chuàng)性操作，可能引發(fā)組織的損傷或感染，且顳下頜關(guān)節(jié)的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，精確注射的操作難度大，故該方法的研究存在一定的局限性，有關(guān)此方面的報道也較少。

4 基因治療

近年來隨著基因轉(zhuǎn)移技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域取得的進(jìn)步，外源性基因可通過載體在靶細(xì)胞中作出穩(wěn)定表達(dá)，使得基因治療促進(jìn)下頜骨的生長成為可能。重組腺相關(guān)病毒（recombinant?adeno-associated?virus，rAAV）是目前最有前途的基因轉(zhuǎn)移載體之一[27]。有研究[28]表明rAAV對關(guān)節(jié)細(xì)胞的毒性小，不易引起組織的免疫反應(yīng)，并且長期轉(zhuǎn)染效果穩(wěn)定，非常適合作為促進(jìn)髁突生長的基因治療載體?？紤]到顳下頜關(guān)節(jié)內(nèi)多次重復(fù)注射IGF-1可能給組織帶來損傷，并且體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，外源性生長因子難以長期保持有效的藥物濃度，所以胡嫻?jié)嵉萚29]將IGF-1基因與rAAV結(jié)合，形成重組腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的胰島素樣生長因子-1（recombinant?AAV-mediated?IGF-1，rAAV-IGF-1），只一次注射于大鼠的顳下頜關(guān)節(jié)囊內(nèi)，rAAVIGF-1通過對髁突軟骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)染，使其釋放內(nèi)源性IGF-1，結(jié)果顯示下頜骨的長度和高度均有所增加，從而得出局部注射rAAV-IGF-1對大鼠髁突的生長具有促進(jìn)作用。此外，VEGF也對髁突的軟骨內(nèi)成骨過程發(fā)揮重要的調(diào)控作用。有學(xué)者[30-31]將VEGF基因與rAAV結(jié)合形成重組腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子（recombinant?AAV-mediated?VEGF，rAAVVEGF），再將其只一次注射于大鼠顳下頜關(guān)節(jié)的后部附著，結(jié)果顯示VEGF在髁突軟骨內(nèi)呈現(xiàn)較高水平的表達(dá)，表明rAAV-VEGF成功轉(zhuǎn)染了軟骨細(xì)胞；同時髁突軟骨內(nèi)Ⅱ型膠原、Ⅹ型膠原和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)均顯著性增加，下頜骨形態(tài)學(xué)測量顯示在實驗第30天時髁突的長度和寬度以及下頜骨的長度均有所增加，并持續(xù)增加至第60天時實驗結(jié)束，得出局部注射rAAV-VEGF的基因治療促進(jìn)了大鼠髁突和下頜骨的生長。另外，除了以rAAV作為載體的基因治療，Kaur等[32]采用非病毒載體介導(dǎo)的堿性成纖維細(xì)胞生長因子質(zhì)粒DNA（nonviral?basic?fibroblast?growth?factor?plasmid?DNA，bFGF?pDNA）對大鼠顳下頜關(guān)節(jié)的后部附著進(jìn)行注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)髁突軟骨增殖層和肥大層細(xì)胞的數(shù)目明顯增多，得出局部注射bFGF?pDNA的基因治療對髁突的生長有所促進(jìn)，并且當(dāng)其聯(lián)合LIPUS在顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)照射時，這種促進(jìn)作用更加明顯。

基因轉(zhuǎn)移技術(shù)為下頜骨發(fā)育不足的治療提供了新思路，一方面避免了藥物經(jīng)顳下頜關(guān)節(jié)腔反復(fù)多次注射可能給組織帶來的損傷，另一方面目的基因與載體結(jié)合后，大多注射于顳下頜關(guān)節(jié)囊或關(guān)節(jié)的后部附著即可，降低了關(guān)節(jié)內(nèi)注射的難度。然而，基因治療的安全性、體內(nèi)表達(dá)的可控性及穩(wěn)定性等問題還有待進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)和展望

髁突作為下頜骨的重要生長區(qū)，在下頜骨的生長發(fā)育中發(fā)揮著重大作用，因此促進(jìn)下頜骨生長的關(guān)鍵在于刺激髁突的生長改建。本文對有關(guān)髁突生長改建的研究作了回顧，發(fā)現(xiàn)功能矯治器、物理療法、關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射和基因治療對髁突的生長改建都有一定的促進(jìn)作用。然而，除功能矯治器已在臨床上有了較廣泛的應(yīng)用外，其他的方法手段尚且處于動物實驗研究階段。另一方面，縱觀以往國內(nèi)外學(xué)者在此方面的研究對象，雖然大多選擇處于生長發(fā)育高峰期的動物或人類，但也有學(xué)者[33-34]經(jīng)研究認(rèn)為髁突除在幼年及青少年期有較強的改建能力外，成年后雖然發(fā)育停止，卻仍然具有一定的改建能力。且隨著人民生活水平的提高，越來越多錯過矯治最佳時機的骨性Ⅱ類下頜骨發(fā)育不足患者尋求正畸治療，若能通過各種方法促進(jìn)此類患者下頜骨的繼續(xù)生長，將會是一項非常有意義的工作。

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Progress in exogenous factors affecting the growth and remodeling of condylar process

Peng Qiuping1,2, Wu Jun2,3.
(1. School of Stomatology, Nanchang University, Nanchang 330006, China; 2. The Key Laboratory of Oral Biomedicine,Jiangxi Province, Nanchang 330006, China; 3. Dept. of Orthodontics, The Affiliated Stomatological Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China)
Supported by: National Natural Science Foundation of China(13007282). Correspondence: Wu Jun, E-mail: wujundent@163.com.

Condyle?is?a?critical?growth?region?of?the?mandible?where?mandible?by?endochondral?ossification?occurs.?Condylar?cartilage?belongs?to?the?secondary?cartilage,?which?is?not?only?affected?by?genetic?factors?but?also?by?stress,?drug?intake,?and?other?local?factors.?To?promote?the?growth?of?the?mandible,?various?exogenous?and?local?factors?were?used?to?alter?the?biological?environment?of?the?condylar?cartilage?to?stimulate?endochondral?ossification.?This?article?reviews?studies?on?the?influence?of?exogenous?factors?on?condylar?growth?and?reconstruction.?This?literature?review?will?provide?a?reference?point?for?the?treatment?of?patients?with?mandibular?retraction.

exogenous?factors; ?condyle; ?growth?and?reconstruction; ?endochondral?ossification

R?78

A

10.7518/hxkq.2017.06.015

2016-11-08；

2017-09-08

國家自然科學(xué)基金（13007282）

彭秋萍，住院醫(yī)師，碩士，E-mail：237479790@qq.com

伍軍，主任醫(yī)師，碩士，E-mail：wujundent@163.com

（本文編輯 ??杜冰）