楊蕓 吳武超 吳亞菲 趙蕾

口腔疾病研究國家重點實驗室??國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院牙周科，成都?610041

髓樣細胞觸發(fā)受體1和2與惡性腫瘤關系的研究進展

楊蕓 吳武超 吳亞菲 趙蕾

口腔疾病研究國家重點實驗室??國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心四川大學華西口腔醫(yī)院牙周科，成都?610041

越來越多的證據支持炎癥與腫瘤形成的相關性，其中模式識別受體啟動的免疫應答對于腫瘤相關炎癥的觸發(fā)至關重要。髓樣細胞觸發(fā)受體（TREM）是一種新近發(fā)現的免疫球蛋白跨膜受體超家族，主要表達于髓樣細胞，其最主要家族成員為TREM-1和TREM-2。它們通過與配體結合被激活后發(fā)生交聯反應，從而調節(jié)炎癥反應。近年來，TREM與惡性腫瘤之間的關系得到廣泛關注與研究。本文就TREM-1和TREM-2與惡性腫瘤關系在醫(yī)學領域的研究進展作一綜述，以期為牙周炎與口腔腫瘤的相關關聯研究提供思路。

髓樣細胞觸發(fā)受體-1； 髓樣細胞觸發(fā)受體-2； 慢性炎癥； 惡性腫瘤

從19世紀開始，人們逐漸意識到炎癥在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中產生的重要作用。炎癥部位持續(xù)存在的炎癥介質以及引發(fā)的免疫炎癥級聯反應能夠增加活性氧產物，誘發(fā)細胞DNA氧化損傷或基因突變。異常增殖細胞在炎癥微環(huán)境中持續(xù)失控性增殖、細胞修復程序混亂，最終誘發(fā)癌變。炎癥微環(huán)境中腫瘤細胞、巨噬細胞、炎癥介質等的交互作用將促進腫瘤的局部侵襲和遠端轉移[1-2]。

免疫識別是炎癥微環(huán)境中誘導和觸發(fā)免疫應答的重要起始環(huán)節(jié)，主要指天然免疫細胞和原駐細胞通過模式識別受體（pattern?recognition?receptors，PRRs）識別微生物特有的相關分子模式（pathogen?associated?molecular?patterns，PAMPs），隨即觸發(fā)的免疫與炎癥過程。PRRs啟動的免疫應答對于腫瘤相關炎癥的觸發(fā)至關重要，一方面，PRRs觸發(fā)的免疫反應有利于清除病原體感染以及損傷或癌變的細胞；另一方面，對PRRs及下游信號通路的持續(xù)刺激引發(fā)的慢性炎癥形成了有利于腫瘤發(fā)生發(fā)展的“土壤”，因此，其在腫瘤免疫微環(huán)境的塑造及腫瘤進程中發(fā)揮重要作用。Toll樣受體（Toll-like?receptors，TLRs）和NOD樣受體（NOD-like?receptors，NLRs）是2種研究最為廣泛的PRRs，TLRs和由NLRs參與形成的炎性小體在調節(jié)腫瘤生長、侵襲和轉移等過程中扮演重要角色。自2000年以來，學者們發(fā)現和鑒定出另一組保守的先天性免疫識別受體，即髓樣細胞觸發(fā)受體家族（triggering?receptors?expressed?on?myloid?cells，TREMs），其表達于髓系來源細胞，且與TLR或NLR識別通路間存在可能的協同調控關系。因此，TREMs的免疫識別功能在腫瘤相關炎癥反應中的作用引起持續(xù)關注。

TREMs是髓系細胞表面表達的一類蛋白家族，其編碼基因位于人類染色體6p21和鼠類染色體17C3。目前已確認的TREMs成員包括TREM-1、TREM-2、髓樣細胞觸發(fā)受體樣轉錄因子（trem-like?transcript，TLT）-1、TLT-2、TLT-3、TLT-4、TLT-6，小鼠體內還發(fā)現有TREM-3。此外，還有釋放于人體液或血液中的可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體（soluble?TREM，sTREM）-1、sTREM-2、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體樣轉錄因子-1（soluble?trem-like?transcript-1，sTLT-1）。不局限于單核（巨噬）細胞等骨髓分化細胞，TREM-1也可在上皮細胞、成纖維細胞、淋巴結、脊索、肺、心臟、胎盤等組織和細胞中表達，而TREM-2還表達于腎、肝、心、腦、肺等組織。TREM-1、TREM-2是當前TREM家族中研究較多的兩個成員，有相似的跨膜糖蛋白結構，但在對炎癥反應的調節(jié)中可能扮演著不同角色。以往研究普遍認為TREM-1信號具有活化放大炎癥效應，而TREM-2信號有炎癥抑制和促進細胞吞噬作用。近年研究[3]發(fā)現，TREM-2可能在部分環(huán)境中發(fā)揮促炎效應。由于TREM-1、TREM-2在全身分布廣泛并在炎癥過程中扮演著重要角色，其在腫瘤的形成、發(fā)展和轉移等方面?zhèn)涫懿毮?，本文就TREM-1和TREM-2與惡性腫瘤相關的最新研究進展作一綜述。

1 TREM-1、TREM-2與惡性腫瘤

1.1 肺癌

除吸煙以外，肺部的長期慢性炎性改變是誘發(fā)腫瘤的另一重要因素。腫瘤相關巨噬細胞（tumorassociated?macrophages，TAMs）是腫瘤間質中固有免疫系統(tǒng)的關鍵成員之一，分泌多種調節(jié)腫瘤生長、血管新生、侵襲、轉移的細胞因子和酶類等。腫瘤組織內TAMs大量入侵與腫瘤快速生長和轉移以及不良預后密切相關[4]。正常組織中TREM-1選擇性表達于肺泡巨噬細胞表面，參與細胞對病原體、大分子物質和凋亡細胞的生理性清除過程。非小細胞肺癌患者腫瘤組織中的TAMs大量表達TREM-1，其惡性胸水中TAMs表達的TREM-1顯著增加；TREM-1表達量與患者的4年存活率存在負相關關系[5]。動物實驗[6]證實，通過干擾TREM-1合成或抑制其功能可有效抑制小鼠體內人肺癌細胞H292和A549的入侵和移植瘤的生長。sTREM-1是TREM-1的分泌形式，可競爭性結合TREM-1受體，是一種潛在的抗炎因子。33.3%的小細胞型肺癌、13.3%的非小細胞型肺癌患者血清中均檢測到高水平的sTREM-1，且高濃度sTREM-1者肺部轉移瘤發(fā)生率更低[7]，提示sTREM-1可能會抑制癌癥相關性炎癥進展，從而限制腫瘤發(fā)展。肺癌患者肺巨噬細胞、外周血中單核細胞的TREM-2表達水平均增加，且與肺癌分級或腫瘤負荷呈正相關。體外實驗進一步證實3LL（Leiws肺癌細胞高轉移株）誘導髓系樹突狀細胞（dendritic?cells，DCs）、巨噬細胞表達TREM-2水平升高。3LL誘導荷瘤鼠產生的TREM-2+DCs為受損表型，呈現出功能受損狀態(tài)，即白細胞介素（interleukin，IL）-12分泌減少，IL-10分泌增加，卵清蛋白內吞作用減弱，T細胞增殖抑制[8]，提示TREM-2也具有促進肺部腫瘤生長的作用。

1.2 肝癌

肝細胞癌（hepatocellular?carcinoma，HCC）是一類典型的炎癥相關性癌癥，為最常見的肝癌類型，主要由肝炎病毒感染所致。人類HCC基本由肝炎或肝硬化發(fā)展而來。由于肝炎或肝硬化導致的肝細胞死亡后，枯否細胞和其他炎癥細胞（單核細胞、中性粒細胞）被激活，產生炎癥因子而啟動剩余健康肝細胞的代償性增殖，最終演變成HCC[9]。文獻報道：HCC腫瘤組織、癌旁組織中的肝星狀細胞、癌癥相關成纖維細胞、肝細胞、HCC細胞均可檢測到TREM-1的表達[10]，但并非所有上述細胞都能檢測到TREM-2[11]。HCC患者血漿中TREM-1表達水平顯著高于HCC術后患者及肝臟良性腫瘤患者，且癌周TREM-1表達水平高的HCC患者復發(fā)間隔時間更短、總生存率更低，提示TREM-1是癌癥復發(fā)時間和總生存率的獨立預后因素[10]。體外實驗[11]顯示TREM-1可顯著促進HCC細胞增殖、侵襲，以及抑制HCC細胞凋亡；HCC細胞系中信號傳導及轉錄激活因子（signal?transducers?and?activators?of?transcription，STAT）3、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine?protein?kinase，AKT）、胞外信號調節(jié)激酶（extracellular?regulated?protein?kinases，ERK）1/2、p65磷酸化與TREM-1表達水平顯著正相關，TREM-1可能通過p65、STAT3、ERK1/2和AKT通路的調節(jié)，從而誘導了細胞增殖、侵襲以及炎癥因子的分泌。此外，TREM-1也可通過對肝枯否細胞的調控來影響腫瘤的發(fā)生。trem-1基因缺陷可以抑制枯否細胞p38、ERK1/2、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun?N-terminal?kinase，JNK）、促分裂原活化蛋白激酶、核轉錄因子kappa?B（nuclear?factor?kappa-light-chain-enhancer?of?activated?B?cells，NF-κB）信號通路的激活，導致二乙基亞硝胺（diethylnitrosamine，DEN）暴露下的肝損傷減低，從而降低了DEN觸發(fā)實驗鼠肝細胞癌變的作用，腫瘤誘發(fā)早期的補償性增殖作用亦隨之減弱[9]。

1.3 結直腸癌

結直腸癌發(fā)生風險的增高與炎癥性結腸?。╥nflammatory?bowel?disease，IBD），尤其是克隆恩?。–rohn’s?disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative?colitis，UC）密切相關。而IBD患者（包括CD、UC患者）腸道黏膜內的TREM-1+巨噬細胞與TREM-2+DCs數量顯著增加，且與炎癥程度呈正相關[3,12]，提示TREM介導的免疫炎癥應答可能與結腸癌局部炎癥腫瘤微環(huán)境的塑造有關。這一猜測得到了動物實驗[13]的證實：在氧化偶氮甲烷和葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎相關性癌癥動物模型中，TREM-1水平上升，炎癥因子如腫瘤壞死因子（tumor?necrosis?factor，TNF）-α、IL-6、IL-1β等顯著增加，而TREM-1抑制劑LP17的使用可抑制促炎介質（包括TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17等）產生，同時削弱結腸炎和結腸炎相關性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。進一步研究[14]顯示：TREM-1基因的活化是結直腸癌的重要預后指標，與結直腸癌侵襲密切相關。CD、UC患者血清、血漿中sTREM-1含量均增加，26.7%的結直腸癌患者血清中檢測到高水平的sTREM-1[7]，高水平的sTREM-1可能與TREM-1表達水平增加有關，但具體原因及其在結直腸癌中扮演的角色尚不明確。

TREM-2可影響腸道菌群的組成、有助于IBD的產生[3]。TREM-2缺乏可避免急慢性結腸炎，降低黏膜炎癥因子的水平并削弱T細胞活化作用[15]。在結腸炎相關癌癥模型中，相比野生同窩出生鼠，TREM-2基因敲除鼠黏膜層IL-23、IL-6產物減少，并且下調腫瘤促進蛋白，表現為腫瘤病灶數量減少、腫瘤分級水平降低、腫瘤增殖速度減慢、病損范圍變小[16]。因此，TREM-2對腸道腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能具有促進作用。

1.4 黑色素瘤

黑色素細胞過度暴露于紫外線中是誘發(fā)惡性黑色素瘤的重要原因，但惡性黑色素瘤也是一類典型的免疫源性腫瘤，其演進依賴腫瘤細胞、癌周基質細胞、炎癥細胞間直接的交互反應[17]。研究[18]表明，黑色素瘤組織中TREM-1、TREM-2的表達水平低于正常角化細胞，且正常角化細胞中TREM-2占主導地位，而黑色素瘤中TREM-1占主導地位（TREM-1/TREM-2：角化細胞=0.78，黑色素瘤=2.08；Plt;0.01），二者比值越大，腫瘤微環(huán)境中的促炎和促腫瘤水平就越高。因此，比起絕對值的改變，TREM-1和TREM-2的相對水平可能更能揭示黑色素瘤相關炎癥和免疫情況。

此外，現有研究還顯示了TREM-1與乳腺癌[7,19]、宮頸癌[20]、白血病[21]等的潛在關系，但其結論還需進一步實驗驗證。

2 TREM-1、TREM-2對腫瘤產生影響的可能分子機制

近年來，腫瘤微環(huán)境被歸為癌癥的一個重要特點。大量的實驗和臨床證據表明，慢性炎癥可促進癌變進程的各階段，包括最初產生導致腫瘤細胞形成的遺傳學改變，再通過形成組織微環(huán)境來促進腫瘤的發(fā)展和轉移，另外還通過建立免疫抑制機制來阻礙機體針對腫瘤的有效免疫應答。作為TREM家族的兩個主要成員，TREM-1與TREM-2在炎癥中扮演著重要角色，由此推測其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也具有一定的作用，近年大量的實驗和臨床結果均印證了這一猜想。然而由于TREM的配體尚未明確，TREM在炎癥和腫瘤中扮演的具體角色仍有待深入考證，目前TREM影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的可能分子機制可總結如下。

當TREM被特異性配體激活后，其跨膜結構域上帶正電荷的賴氨酸殘基以非共價鍵與?DAP12調節(jié)蛋白上的免疫受體酪氨酸基活化序列（immunoreceptor?tyrosine-based?activation?motifs，ITAM）作用，使其酪氨酸被SRC家族酶磷酸化。活化的ITAM與脾酪氨酸激酶（spleen?tyrosine?kinase，Syk）和相對分子質量為70×103的δ鏈相關蛋白激酶（δ-chain associated protein?kinase?of?70×103，ZAP70）?的SH2域結合，募集下游信號分子并將其磷酸化，由此觸發(fā)下游一系列信號的轉導[22]。

Syk和ZAP70激酶的募集和活化，磷酸化骨架分子T細胞活化連接蛋白（linker?for?activation?of?T?cell，LAT）和（或）非T細胞活化連接蛋白（non-T-cell?activation?linker，NTAL）。磷酸化的LAT可促進生長因子受體結合蛋白2（growth?factor?receptor?bound?protein?2，GRB2）的募集，并與Sos蛋白發(fā)生交聯反應。GRB2-Sos通路可實現對Ras基因活化，并激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinase，MAPK）通路、介導ERK1/2磷酸化[23]。磷酸化的ERK1/2促進前基質金屬蛋白酶9表達上升，分泌后形成有活性基質金屬蛋白酶（matrix?metalloproteinase，MMP）9，其參與破壞細胞周圍基質，促進細胞周圍炎癥反應，進而促進腫瘤細胞入侵和轉移。同時NTAL可作為LAT的替補，參與部分上述分子的募集。

活化的Ras基因亦通過磷脂酰肌醇-3激酶的磷酸化，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate，PIP2]轉換為3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇，實現膜表面肌醇脂質的磷酸化，從而在胞漿內募集并活化Akt。PI3K/Akt通路的活化可增強NF-κB的表達[24]。上調的炎癥相關轉錄因子NF-κB可誘導細胞因子TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的表達并形成炎癥微環(huán)境，長期的炎癥破壞誘發(fā)細胞更新修復缺損組織，修復過程中致癌物質或巨噬細胞可引起細胞DNA損傷，細胞的增殖分化出現紊亂，為腫瘤的形成和轉移創(chuàng)造條件；此外，NF-κB參與多種基因的轉錄調控，當NF-κB在胞核被不恰當激活而不能返回胞質時，其功能可異常增高，改變細胞的正常信號轉導，促進細胞癌變；NF-κB還可上調血管內皮生長因子和環(huán)氧化酶-2基因的表達，誘導腫瘤血管形成，同時促進尿激酶的合成，參與腫瘤細胞的浸潤轉移。此外，Akt通路可磷酸化促凋亡蛋白Bad，使其形成一種非活性狀態(tài)存在于細胞質中，促凋亡因子Bad含量減少，使線粒體表面抗凋亡因子Bcl-2與促凋亡因子Bax的比值上升，進而抑制細胞色素氧化酶C的釋放，抑制細胞凋亡[25]。

ZAP70可活化含SH2域的相對分子質量為76×103的白細胞蛋白，活化酪氨酸激酶Itk進而磷酸化并激活磷脂酶C-γ，將4,5-二磷酸磷脂酰肌醇轉化成次級信號1,4,5-三磷酸肌醇（inositol-1,4,5-triphosphosate，IP3）和甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3可導致內質網膜上的Ca2+通道活化，從而使胞漿內Ca2+水平上升[26]，引起胞內信號轉導，使腫瘤區(qū)域的血管形成增多，促進腫瘤的生長。DAG活化兩類主要的信號蛋白，包括Ras鳥嘌呤核苷酸釋放蛋白（Ras?guanyl?nucleotide?releasing?proteins，RasGRPs）和蛋白激酶C（protein?kinase?C，PKC）。其中RasGRPs可實現對Ras基因活化，而PKC可通過?MALT1-Bcl-10-Carma1復合物抑制NF-κB抑制性激酶（inhibitor?of?nuclear?factor?kappa-B?kinase，IKK）來增強NF-κB表達。

TREM-1配體既可單獨誘導細胞因子的分泌，亦可與TLR配體、NLR配體協同作用，增強細胞因子的分泌。TLRs在各種腫瘤細胞中表達，可以通過細胞因子的分泌調節(jié)腫瘤的生長、侵襲和轉移等。研究[27]表明，TREM-2/DAP12復合物可抑制髓系樹突狀細胞成熟，TREM-2+DCs表型改變（CD80、CD86、主要組織相容性復合體Ⅱ均下調）、分泌IL-12、INF-γ產物顯著減少，但分泌免疫抑制因子IL-10和TGF-β增加。TREM-2與TLR配體結合，可抑制巨噬細胞的TLR反應，顯著減少IL-6和TNF分泌，IL-10分泌顯著增加[28]。這種改變可顯著抑制T細胞增殖[29]，從而幫助腫瘤逃離免疫監(jiān)視[30]，在腫瘤進程中扮演著重要角色。

3 慢性牙周炎、TREM-1、TREM-2與口腔癌的可能關聯

口腔癌（oral?cavity?cancer）是頭頸部常見的惡性腫瘤，其中90%以上以口腔鱗狀細胞癌（oral?squamous?cell?carcinoma，OSCC）的形式出現。慢性牙周炎是由牙周致病菌誘導的炎癥性破壞性疾病，造成局部慢性炎癥微環(huán)境的持續(xù)存在。研究[31]已經證實其與口腔癌前病損密切相關，增加了OSCC的發(fā)生風險。TREM-1、TREM-2可表達于牙齦組織中的牙齦上皮細胞和免疫吞噬細胞，且牙周炎患者的表達量顯著增高，其表達水平與局部位點牙周病變嚴重程度呈正相關性。由于TREM-2?mRNA的表達明顯上調，牙周炎患者TREM-1與TREM-2?mRNA表達的比例相對正常組顯著降低[32]。體外實驗[33]發(fā)現牙周病原體感染可誘導牙齦組織表達TREM-1?mRNA，并伴隨sTREM-1以及促炎因子分泌的過度增加。特別是慢性牙周炎重要致病菌牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P. gingivalis）可刺激單核細胞和中性粒細胞表達TREM-1，并利用牙齦素剪切細胞膜表面的TREM-1來增加sTREM-1，使牙周炎患者唾液、血清及齦溝液中sTREM-1的含量均高于正常人[34]。

P. gingivalis的感染可促進MMPs和IL-8的高表達[35]，并且能活化ERK1/2、p38、NF-κB等通路，從而促進高侵襲性口腔癌細胞的侵襲和轉移[36]。同時P. gingivalis可誘導鱗癌細胞和人類牙齦角質細胞內B7-H1受體的表達，由此可能介導了OSCC的免疫逃逸[37]。另有研究[38]表明OSCC組織中TLT-2表達量增加，且與腫瘤淋巴結轉移和組織分化程度相關。由于牙周炎患者的TREM表達量顯著增高，且牙周致病菌引起口腔癌發(fā)生發(fā)展的分子機制與TREM對腫瘤產生影響的分子機制具有很高相似性，可以推測TREM與牙周炎及口腔癌具有關聯，其中sTREM-1對于OSCC的無創(chuàng)診斷及病情監(jiān)測具有重要作用，相關研究值得深入探討。

4 展望

炎癥和腫瘤之間存在著重要聯系，作為新近發(fā)現的炎癥調控分子，TREM-1、TREM-2已被許多研究證明與部分惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有密切關系，但這些研究多集中于腫瘤組織中的固有免疫細胞，而TREM-1、TREM-2的表達不局限于髓系細胞，其他細胞表達的TREM是否也參與了腫瘤的演進還需要進一步的研究來確定。同時，絕大多數腫瘤相關性研究都僅針對TREM-1，而TREM-2對炎癥也有調節(jié)作用且其在某些腫瘤病變過程中扮演著重要角色，所以對TREM-2的研究亦不容忽視。目前TREM與口腔腫瘤間關系的研究尚處于初始階段，今后應充分總結TREM與其他器官系統(tǒng)惡性腫瘤相關性研究中的成果與不足，對TREM參與口腔腫瘤演進的作用機制進行深入探討，以期為口腔腫瘤的防治開辟新方向。

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Research progress on the relationship between triggering receptor expressed on myeloid cells 1 and 2 and malignant tumors

Yang Yun, Wu Wuchao, Wu Yafei, Zhao Lei.
(State Key Laboratory of Oral Diseases amp; National Clinical Research Center for Oral Diseases amp; Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041,China)
Supported by: The National Natural Science Foundation of China (81371150); Scientific Research Foundation for the Returned Overseas Chinese Scholars (2013-693-11-11). Correspondence: Zhao Lei, E-mail: jollyzldoc@163.com.

Increasing?scientific?evidence?supports?the?positive?relationship?between?inflammation?and?cancer?development.?The?immune?response?initiated?by?pattern?recognition?receptors?is?critical?to?triggering?of?tumor-associated?inflammation.?Triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cells?(TREM)?is?an?immunoglobulin?of?the?super?transmembrane?glycoprotein?family,?which?is?mainly?expressed?on?select?groups?of?myeloid?cells.?The?most?important?members?of?TREM?comprise?TREM-1?and?TREM-2.?Activation?of?TREM-1?and?TREM-2?signaling?is?initiated?upon?binding?of?their?ligands.?Subsequently,?cross-linking?reactions?of?downstream?effectors?occur,?resulting?in?inflammation?regulation.?Recently,?the?connection?between?TREM?and?malignant?tumors?has?been?widely?noticed?and?studied.?This?review?summarizes?studies?of?association?between?TREM-1,?TREM-2,?and?malignant?tumors?in?the?medical?field?to?provide?new?ideas?for?study?on?the?correlation?between?periodontitis?and?oral?cavity?cancer.

triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cells?1; ?triggering?receptor?expressed?on?myeloid?cells?2?; ?chronic?inflammation; ?malignant?tumour

R?730.2

A

10.7518/hxkq.2017.06.016

2016-08-11；

2016-12-09

國家自然科學基金（81371150）；留學回國人員科研啟動基金（2013-693-11-11）

楊蕓，碩士，E-mail：904561916@qq.com

趙蕾，副教授，博士，E-mail：jollyzldoc@163.com

（本文編輯 ?李彩）