新生兒高膽紅素血癥與聽力損傷的研究進展

盛王濤　李菁　步軍　貝斐　張國慶

[摘要] 新生兒高膽紅素血癥是臨床上新生兒科最常見的疾病之一，是生后第一周住院的主要原因，動態(tài)監(jiān)測膽紅素變化、及時有效的退黃處理、明確病因及評估核黃疸高危因素，并制定出院隨訪計劃，對于防治高膽紅素血癥和膽紅素腦病有著積極而重要的意義。急性膽紅素腦病及核黃疸的國內外報道并非罕見，一旦發(fā)生則其不良預后對患兒影響極大，嚴重的神經系統(tǒng)后遺癥包括聽力障礙、視覺異常和智能落后等，因此受到許多學者的重視。對新生兒高膽紅素血癥所致聽力損傷進行適時、有效、安全、經濟的早期識別與干預，減少不必要的治療和醫(yī)療資源浪費，是國內外醫(yī)學界多年來努力的方向。本文就新生兒高膽紅素血癥與聽力損傷的現(xiàn)狀和進展進行綜述。

[關鍵詞] 新生兒高膽紅素血癥；聽力損傷；早期識別；干預；隨訪

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）32-0155-04

高膽紅素血癥是新生兒期常見病，絕大多數(shù)患兒無遠期不良影響，但此癥是聽力受損的高風險因素[1]。聽力損傷主要對患兒語言發(fā)育造成影響，兒童聽力和言語發(fā)育障礙程度與聽力損傷年齡密切相關[2]。對新生兒高膽紅素血癥所致聽力損傷進行適時、有效、安全、經濟的早期識別與干預，減少不必要的治療和醫(yī)療資源浪費，是國內外醫(yī)學界多年來努力的方向。本文對近年來反映新生兒高膽紅素血癥與聽力損傷現(xiàn)狀與進展的42篇文獻進行研究，作如下綜述。

1 新生兒高膽紅素血癥與聽力損傷概述

新生兒生后膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，目前出生胎齡35周以上的新生兒多根據美國Bhutani等制作的膽紅素列線圖或美國兒科學會推薦的光療參考曲線作為診斷或干預標準，當膽紅素超過第95百分位時定義為高膽紅素血癥[3]。高膽紅素血癥絕大多數(shù)預后良好，但此癥是聽力受損的高風險因素[1]。

聽力損傷在臨床上并不罕見，患病率為1‰～2‰，在發(fā)展中國家的患病率更高，為4‰～6‰[4]，而只有6%的先天性聽力障礙兒童在6月齡被檢出，只有27%在1歲時被檢出[5]。另外，新生兒重癥監(jiān)護室的檢出率比普通病房高[6，7]。

新生兒聽力損傷最常見的高危因素包括中樞感染、新生兒敗血癥、高膽紅素血癥、圍產期窒息及缺血缺氧性腦病、早產、低出生體重兒、低Apgar評分、較長時間機械通氣及耳毒性藥物等[8，9]。高膽紅素血癥患兒血清總膽紅素水平達換血指征者是NICU患兒常見的聽力損害高危因素之一[10，11]。當膽紅素水平高于膽紅素換血閾值時與感音神經性聽力損傷有關，而膽紅素水平較低時，感音神經性聽力損傷的風險也低[12]。

2新生兒高膽紅素血癥引起聽力損傷的主要機制

膽紅素主要來源于血液中紅細胞分解。紅細胞分解產生的游離膽紅素主要與血清白蛋白結合，運輸至肝臟代謝產生結合膽紅素，然后通過腸道、尿道排出體外。新生嬰兒的血紅細胞壽命比成人短，血球壓積也高于成人，因此膽紅素負荷較高。在病理狀態(tài)下，如早產兒、缺氧、酸中毒、低蛋白血癥等，未結合膽紅素可以透過新生兒血腦屏障進入大腦，以膽紅素二價陰離子（B2-）的形式與細胞膜的磷脂或神經節(jié)苷脂結合，B2-可吸收兩個H+而形成BH2，聚集并沉積在細胞膜，尤其是與線粒體的膜磷脂結合，造成膜損害，從而影響細胞內的許多酶系統(tǒng)，對神經組織具有潛在毒性，可能會導致短期和長期的神經功能障礙[13]。

聽力損傷是膽紅素神經毒性的一個突出表現(xiàn)，腦干聽覺通路對膽紅素的毒性作用尤其敏感，高膽紅素水平甚至對神經發(fā)育會產生永久性損害，主要包括耳聾和嬰兒腦癱[14]。除了典型的膽紅素腦病，膽紅素還可以引起其他形式的輕型神經系統(tǒng)損傷，可以表現(xiàn)為一個或多個系統(tǒng)功能障礙，稱為膽紅素引起的神經功能障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND），常表現(xiàn)為認知、學習、運動障礙或者僅表現(xiàn)為耳聾或聽覺障礙（如聽神經?。?，高膽紅素血癥所致的認知障礙也可能與其聽覺障礙有關。

關于高膽紅素血癥及聽力損傷的大量研究提示隨著血清膽紅素水平的升高，聽力損傷的發(fā)生率上升，治療高膽紅素血癥后聽力損傷的發(fā)生率顯著降低[15]。另外在動物實驗中，同樣發(fā)現(xiàn)新生大鼠高膽紅素血癥可能造成感音神經性聽力損傷和聽神經病[16]。

3新生兒高膽紅素血癥所致聽力損傷的臨床診斷

急性膽紅素腦病主要見于TSB峰值>342 μmol/L（20 mg/dL）和（或）上升速度>8.5 μmol/（L·h）（0.5 mg/（dL·h）的新生兒，通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427 μmol/L（25 mg/dL）以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171～239 μmol/L（10～14 mg/dL）即可發(fā)生。早期表現(xiàn)為嗜睡、肌張力減低、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高、角弓反張、激惹、發(fā)熱、驚厥，嚴重者可致死亡。核黃疸則為數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運動障礙、感覺神經性聽力喪失、眼球運動障礙和牙釉質發(fā)育異常[17]。另外核黃疸也可發(fā)生在膽紅素較低的水平[15，18]。

Okhravi T等[18]對48例高膽紅素血癥新生兒和49例正常足月新生兒行對照研究，結果顯示腦干聽覺誘發(fā)電位（ABR）在病理性高膽紅素血癥組Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的平均潛伏期相比對照組明顯延長，病理性高膽紅素血癥可引起急性腦干功能障礙。有學者[19]對796例高膽紅素血癥新生兒回顧性研究，結果顯示高膽紅素血癥新生兒感音神經性聽力損傷發(fā)生率高于正常新生兒。孔林河等[20]對120例新生兒高膽紅素血癥患兒進行腦干誘發(fā)電位檢查，結果顯示膽紅素對新生兒聽力可造成損害，血清膽紅素值越高，損害越大。陳小燕等[21]對2010年至2012年診斷為高膽紅素血癥（12.9～40 mg/dL）的203例患兒進行研究，結果顯示血清總膽紅素越高，胎齡越小，聽力損傷程度越重。

但近期一項丹麥的研究對167例2000～2005年出生在丹麥、胎齡≥35周與血清總膽紅素≥450 μmol/L（26.3 mg/dL）的兒童和163例年齡、性別匹配的正常兒童進行長期的隨訪（隨訪至5～10歲，平均年齡7.7歲），結果顯示并未發(fā)現(xiàn)極重度膽紅素血癥增加聽力損傷風險的證據[22]。同時，Wong V等[23]對99例足月重度高膽紅素血癥新生兒隨訪（隨訪至3歲），所有99例觀察對象的體格生長、神經發(fā)育、視覺和聽覺評估均正常。

所以需進一步分析高膽紅素血癥與聽力損傷之間的相關性，分析高膽紅素血癥患兒出現(xiàn)聽力損傷的高危因素、隨訪預后及遠期影響，為改進臨床防治措施提供依據。

4 聽力損傷對患兒語言、認知發(fā)育的影響

聽力損傷主要對患兒語言發(fā)育造成影響，兒童聽力和言語發(fā)育障礙程度與聽力損傷年齡密切相關，與成人不同的是，兒童聽力損失如果不能及時發(fā)現(xiàn)和救治，患兒就有可能喪失學習語言的機會[2]。

Yoshinaga-Itano C等[24]比較72例聽力損傷患兒與78例兒童在6個月后確定聽力損傷患兒接受和表達語言的能力，結果提示早期識別聽力損傷和干預，有明顯更好的語言發(fā)展。另外，嚴重的聽力損傷會損害語言的發(fā)展，可能會導致終身傷害兒童的認知、情緒和心理發(fā)展。而新生兒聽力篩查可提高先天性聽力障礙的兒童在早期診斷和治療的機會[25]。因此，發(fā)展兒童聽力學，普及聽力篩查對于提高人口素質意義重大。

5 對聽力損傷的早期識別、干預及隨訪

兒童聽力損傷的早期檢測，結合早期和有效的干預，能最大限度地提高患兒融入社會與教育的機會[26]。那些在第1年得到早期識別和早期干預的聽力損傷的患兒有更好的詞匯、語言能力、演講才能以及社會交際能力[27]。

Fulcher A等[28]對45例早期（<12個月）識別出聽力損傷患兒和49例遲后（≥12個月且<5歲）檢出的患兒進行研究，結果表明早期識別，再加上口頭干預，通過助聽器或最新一代人工耳蝸植入對語音及語言的改善效果是顯著的。Ching TY等[29]的另外一項結果也表明，盡早接受人工耳蝸植入的孩子，在開發(fā)的語言技能方面可與正常同齡兒在同一水平。

目前新生兒聽力損傷的早期識別主要依賴于新生兒聽力篩查。新生兒聽力篩查的目的在于盡可能早地發(fā)現(xiàn)有聽力障礙的患兒，在其聽覺神經系統(tǒng)尚未完全損傷前進行干預。嬰幼兒聽力障礙只要在6月齡前被發(fā)現(xiàn)并得到早期干預，其語言發(fā)育能力接近正常。在西方國家，新生兒聽力篩查的普及和大規(guī)模實施取得巨大的進展[30]。我國于2004年組織專家撰寫、出版《新生兒聽力篩查》培訓教材，并發(fā)布了“新生兒疾病篩查技術規(guī)范”。自此，新生兒聽力篩查在中國得到極大推廣[31]。

新生兒篩查常見的兩種方法包括耳聲發(fā)射和腦干聽覺誘發(fā)電位。另外新一代的自動聽力篩查儀易于使用，不需要訓練有素的工作人員。近年隨著耳聲發(fā)射、腦干聽覺誘發(fā)電位等出現(xiàn)，進行新生兒聽力篩查具有操作簡單、快速無創(chuàng)、客觀、敏感等特點，為臨床早期診斷和早期干預提供可靠的依據[32-34]。

T de Kock等[35]對7452例嬰兒進行新生兒聽力篩查，結果表明腦干聽覺誘發(fā)電位提供了較低的轉診率，相比耳聲發(fā)射有更高的真陽性率。韓冰等[36]回顧性分析中國內地新生兒聽力篩查工作開展現(xiàn)狀及相關統(tǒng)計指標，提出出生后72 h為最佳篩查時間，并指出目前國內新生兒聽力篩查工作需要統(tǒng)一篩查手段、方法和程序，加強隨訪。

盡管如此，在一些資源貧乏的國家，絕大多數(shù)嬰兒沒有接受任何形式的聽力篩查[37]。其中大多數(shù)聽力損傷的嬰兒沒有得到早期的聽力干預，即使這是語言發(fā)展的最佳時機[38]。

對于新生兒高膽紅素血癥危害性的認識不足，不能及時早期識別及干預，以及缺乏有效的隨訪措施，是造成聽力損傷甚至膽紅素腦病的重要原因。出院后隨訪應該根據出院時年齡和出院時膽紅素水平而有所不同[17]，我國在隨訪方面的隨訪率低[39]，缺乏足夠的重視，未形成正規(guī)有效的隨訪制度。建立完善隨訪制度，普及有關常識，是將來我們努力要完成的重要工作。

6 結語

新生兒高膽紅素血癥是其聽力損傷的高危因素，一旦患兒發(fā)生聽力障礙，進而可能引發(fā)語言發(fā)育障礙，甚至心理障礙、社會交際障礙等，應該引起廣大圍產專業(yè)醫(yī)護人員足夠的認識及警惕，新生兒聽力篩查及相關隨訪制度仍待逐步完善，以下幾點問題更是值得我們思考及斟酌。第一，合理、規(guī)范的新生兒期膽紅素水平監(jiān)測管理，早期甄別高膽紅素血癥患兒，及時提供聽力篩查，識別聽力損傷的發(fā)生及程度，根據膽紅素曲線圖和相關高危因素，建議應系統(tǒng)地在出院前進行再次評估以及制定隨訪計劃，減少嚴重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生，然而目前尚未統(tǒng)一的隨訪計劃和較低的隨訪率使其執(zhí)行顯得尤為困難。第二，新生兒篩查手段、策略、標準、時間皆不統(tǒng)一，新生兒篩查系統(tǒng)的全面升級，各篩查系統(tǒng)的統(tǒng)一管理，建立隧道訪問模式，健全新生兒聽力篩查三級網絡管理模式，規(guī)范統(tǒng)一的新生兒聽力篩查技術流程和系統(tǒng)使用將是今后努力的方向[40]。目前篩查率和隨訪率低，主要原因包括失訪及家長拒絕，而篩查率和隨訪率的提高依賴制度的建立和宣教的推廣[36，41]。第三，2007年，我國開始試點實施新生兒聽力和基因聯(lián)合篩查，旨在早期發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性耳聾患者并做到目標性隨訪，使更多的潛在遲發(fā)性聾患兒早期被發(fā)現(xiàn)[42]。聽力和基因的聯(lián)合篩查是以后的趨勢所在，是真正意義上的早期預防和干預，但其實施的推廣仍需依賴于全社會的力量和關注。

對于臨床工作而言，出生后對于膽紅素的監(jiān)測是非常重要的，早期識別聽力損傷及干預亦十分關鍵，在出院前再次對其進行評估并制定隨訪計劃也極其必要。以前因為對疾病認識的缺乏，膽紅素監(jiān)測系統(tǒng)不完善，有些患兒甚至發(fā)展到膽紅素腦病，才來尋求幫助。希望通過動態(tài)監(jiān)測膽紅素變化、及時有效的退黃處理、明確病因及評估核黃疸高危因素，并制定出院隨訪計劃，讓高膽紅素血癥患兒的聽力損傷患病率及損傷程度得到控制和預防。

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（收稿日期：2016-08-07）