劉會(huì)佳宋秀娟○☆王北平鄧曉紅崔萌張海寧于萍檀國(guó)軍郭力

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS）是因線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）或核DNA（nuclear DNA,nDNA）突變致線粒體結(jié)構(gòu)和（或）酶功能障礙，ATP生成不足，臨床表現(xiàn)為以中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉組織功能受損為主的多系統(tǒng)功能障礙的母系遺傳病。因臨床表現(xiàn)多種多樣，難以早期診斷。本文報(bào)告1例MELAS，對(duì)其臨床資料進(jìn)行探討，總結(jié)早期診斷要點(diǎn)，以期增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病早期診斷的意識(shí)。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況

患者,男，47歲,主因頭痛、頭暈伴左上肢無(wú)力3 d入院?；颊呷朐? d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛、頭暈，伴左上肢無(wú)力、言語(yǔ)不利、右側(cè)口角流涎，不能自行行走，需家人攙扶。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，頭顱CT示右側(cè)顳頂葉大面積腦梗死，診斷為腦梗死并予以治療，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)遂就診于我院。既往14年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙耳聽(tīng)力下降，9年前大量飲酒后雙耳失聰；間斷頭痛病史6年；行走不穩(wěn)病史2年；左上肢抽搐病史2年；否認(rèn)其他疾病?；颊吒赣H（Ⅰ2）曾患高血壓，其母親（Ⅰ1）、大姐（Ⅱ1）及哥哥（Ⅱ3）患有雙耳失聰及腦梗死；二姐（Ⅱ2）患有腦出血；愛(ài)人（Ⅱ5）及孩子（Ⅲ1、Ⅲ2）體鍵（圖1）。

1.2 體格檢查患者生命體征平穩(wěn)，身材矮小，雙耳失聰，心肺腹查體未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，不語(yǔ)，反應(yīng)遲頓，定向力查體欠合作。左側(cè)肢體肌力Ⅳ+級(jí)，雙上肢肌張力增高，感覺(jué)、共濟(jì)查體欠合作，右側(cè)Babinski’s征（+）性，左側(cè)Babinski’s征（±）性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常。

圖1 家系圖

1.3 輔助檢查生化全項(xiàng)示：肌紅蛋白204（0.00～85.00）ng/mL，葡萄糖6.58（3.90～6.10）mmol/L；尿常規(guī)示：酮體（+）；血?dú)夥治鍪荆篜H 7.419（7.35～7.45），乳酸2.27 mmol/L；血常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)均未見(jiàn)異常；心電圖示：竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6 T波倒置、雙向；視頻腦電圖示：中度異常。2017年2月10日行頭顱MRI及磁共振波譜分析（MR spectroscopy，MRS）（圖2 B）示：右側(cè)大腦半球異常信號(hào)，考慮MELAS可能性大，顱內(nèi)動(dòng)脈MRA未見(jiàn)明顯異常。2017年2月18日復(fù)查頭顱MRI示：右側(cè)大腦半球異常信號(hào)較前范圍減少（圖2 C）；雙側(cè)額葉、半卵圓中心、放射冠散在缺血灶未見(jiàn)明顯變化。因患者入院時(shí)不能自行行走，不語(yǔ)，未行乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?；颊呔芙^行肌肉活檢，患者子女及兄姐拒絕行基因檢測(cè)。MELAS綜合征基因檢測(cè)分析報(bào)告（2017年2月26日北京海思特臨床檢驗(yàn)所圖3）示mtDNA A3243G突變。

1.4 診斷、治療及隨訪入院后據(jù)相關(guān)輔助檢查結(jié)果考慮MELAS可能性大，給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、提供能量、改善腦代謝等綜合治療，后患者病情好轉(zhuǎn)，可發(fā)單字音，可短距離自行行走。

2 討論

MELAS于1984年由PAVLAKIS首次報(bào)告[1]，是最常見(jiàn)的多系統(tǒng)功能障礙性線粒體病。多有以下臨床表現(xiàn)：①母系遺傳，本例患者母親及大姐、哥哥均患有雙耳失聰及腦梗死；②身材矮小，智能發(fā)育遲滯或癡呆，本例患者身高158 cm，體重55 kg，是一名語(yǔ)文老師，并無(wú)智能發(fā)育遲滯表現(xiàn)；③四肢近端極度不能耐受疲勞、神經(jīng)性耳聾、頭痛、癲癇、失語(yǔ)、視力受損及認(rèn)知功能下降等，在本例患者表現(xiàn)為6年來(lái)間斷頭痛、雙耳失聰?shù)龋虎芸砂殡S糖尿病、心肌病、腎病等[2]。輔助檢查：頭顱CT典型表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化（圖1A）；MRI可見(jiàn)與血管分布區(qū)不一致的累及皮層的病灶（圖1B）；MRS于感興趣區(qū)內(nèi)可見(jiàn)乳酸（lactate,Lac）峰（圖1D）；肌電圖多呈肌源性損害；肌肉活檢及改良Gomori染色見(jiàn)破碎紅纖維（RRF），本例患者家屬拒絕行肌電圖及肌肉活檢；運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后血乳酸升高；線粒體基因檢測(cè)到突變基因等。由于本病表現(xiàn)多樣，早期診斷困難，且常誤診為病毒性腦炎、多發(fā)性硬化、腦卒中等疾病，致患者反復(fù)發(fā)病，生存質(zhì)量下降。因此，早期診斷MELAS至關(guān)重要，應(yīng)注意以下幾方面。

圖2 頭顱MRI及磁共振波譜分析A：雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化；B：住院第5天行頭顱MRI示右側(cè)顳枕葉異常信號(hào)，與血管分布區(qū)域不一致；C：住院第14天頭顱MRI示右側(cè)大腦半球異常信號(hào)較前范圍減少；D：箭頭所示住院第5天MRS示感興趣區(qū)內(nèi)可檢測(cè)到乳酸峰

圖3 基因檢測(cè)分析箭頭所示MELAS綜合征基因檢測(cè)分析示mtDNA A3243G突變。

首先，重視青年原因不明的雙耳聽(tīng)力障礙。約30%～75%的MELAS患者早期出現(xiàn)嚴(yán)重的聽(tīng)力損傷[3]，多為漸進(jìn)性加重，也可伴隨腦卒中樣發(fā)作而突發(fā)或波動(dòng)[4-5]。研究表明線粒體基因突變（如OPA1）可能與毛細(xì)胞選擇性喪失有關(guān)，導(dǎo)致耳蝸功能障礙，聽(tīng)力受損[6]。

其次，評(píng)估腦組織代謝產(chǎn)物。MRS是一種無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)活體組織器官內(nèi)代謝產(chǎn)物的技術(shù)。MELAS患者行MRS可見(jiàn)乳酸峰，N乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-L-aspartate,NAA）/肌酸（Creatine，Cr）降低，Lac/Cr增高。當(dāng)機(jī)體內(nèi)細(xì)胞缺血、缺氧及線粒體功能障礙時(shí)氧化磷酸化受抑制，糖酵解水平升高[7-8]，代謝產(chǎn)物乳酸生成增多，因此MELAS患者腦內(nèi)病變區(qū)域可檢測(cè)到乳酸峰，這與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[9]。NAA主要存在于神經(jīng)元中,其合成減少間接反應(yīng)神經(jīng)元損傷、功能紊亂、缺失，或線粒體功能受損[10]。臨床上通常檢測(cè)感興趣區(qū)內(nèi)的腦代謝水平，但在看似正常的灰質(zhì)中也可檢測(cè)出乳酸峰，或許這更具有臨床意義[8,11]，本例患者尚未檢測(cè)，應(yīng)在今后的臨床工作中加以應(yīng)用。約80%的MELAS患者為編碼亮氨酸的tRNA基因A3243G點(diǎn)突變致?。ㄈ纾簣D3）[7],然而臨床上對(duì)于A3243G基因攜帶者的早期預(yù)防關(guān)注不足。一項(xiàng)前瞻性研究表明A3243G基因攜帶者較非基因攜帶者有更高的灰質(zhì)總膽堿（total choline,tcho）水平，此生物學(xué)標(biāo)記物有望用于評(píng)估A3243G基因攜帶者疾病進(jìn)展及MELAS患者疾病緩解程度[12]。

再次，檢測(cè)腦組織血流灌注情況。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為MELAS患者病變區(qū)域?yàn)檠鞯凸嘧⒌模欢醒芯勘砻?，在卒中樣發(fā)作發(fā)生之前，區(qū)域血流高灌注可持續(xù)3個(gè)月[13]。YeH等應(yīng)用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）研究表明:MELAS患者卒中樣發(fā)作受損（stroke-like episodes lesion,SELs）區(qū)域的腦組織為高灌注區(qū)，但對(duì)示蹤劑的攝取不足；與正常腦組織相比SELs周圍區(qū)域攝取示蹤劑有所增加[14]。其機(jī)制為急性損傷時(shí)發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，超急性期腦血流量及糖代謝增加，亞急性期腦血流量減少及葡萄糖代謝降低，隨后神經(jīng)元損傷致腦血流量及糖利用率進(jìn)一步下降[15]。此外，IKAWA等[13]應(yīng)用動(dòng)脈自旋標(biāo)記（Arterial spin labeling,ASL）灌注核磁共振成像在靜止期SELs區(qū)域檢測(cè)到血流高灌注，與臨床前潛在病變相對(duì)應(yīng)，可出現(xiàn)在卒中樣發(fā)作前數(shù)月。

綜上所述，在臨床工作中當(dāng)患者具有聽(tīng)力受損的病史、不耐疲勞、神經(jīng)系統(tǒng)功能受損等表現(xiàn)時(shí),應(yīng)進(jìn)行有助于早期診斷MELAS的輔助檢查：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢測(cè)乳酸水平；MRS檢測(cè)病灶區(qū)和（或）非病灶區(qū)代謝指標(biāo)；SPECT等檢測(cè)腦血流灌注等。確診則需要行肌肉活檢或基因型檢測(cè)。未來(lái)隨著我們對(duì)MELAS的認(rèn)識(shí)不斷深入，有望做到早期診斷，改善患者的生存質(zhì)量。

[1]PAVLAKIS S,PHILLIPS PC,DIMAURO S,et al.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lacticacidosis,andstrokelike episodes:a distinctive clinical syndrome[J].Ann Neurol,1984,16(4):481-488.

[2]FANG W,HUANG CC,LEE CC,et al.Ophthalmologic manifestations in MELAS syndrome[J].Arch Neurol,1993,50(9):977-980.

[3]WARRICK P.D,WARDROP P,SIMA D.W.Sensorineural hearing loss in MELAS syndrome[J].Laryngol.Otol,1997,111(3):279-281.

[4]SUE CM,LIPSET LJ,CRIMMINS DS,et al.Cochlear origin of hearing loss in ELAS syndrome[J].Ann.Neurol,1998,43(3):350-359.

[5]KARKOS PD,WALDRON M,JOHNSON IJ,et al.The MELAS syndrome.Review of the literature:the role of the otologist[J].Clin Otolaryngol,2004,29(1):1-4.

[6]ROSAMARIA S,ELONA C,PIETRO S,et al.Reply:Both mitochondrial DNA and mitonuclear gene mutations cause hearing loss through cochlear dysfunction[J].Brain,2016,139(6):e34.

[7]BUCK LT,PAMENTER ME.Adaptive responses of vertebrate neurons to anoxia:matching supply to demand[J].Respir Physiol Neurobiol,2006,154(1-2):226-240.

[8]MOLLER HE,KURLEMANN G,PUTZLER M,et al.Magnetic resonance spectroscopy in patients with MELAS[J].Neurol Sci,2005,229–230:131-139

[9]KAUFMANN P,ENGELSTAD K,WEI Y,et al.Natural history of MELAS associated with mitochondrial DNA m.3243A＞G genotype[J].Neurology,2011,77(22):1965-1971.

[10]BIRKEN DL,OLDENDORF WH.N-acetyl-L-aspartic acid:a literature review of a compound prominent in 1H-NMR spectroscopic studies of brain[J].Neurosci Biobehav Rev,1989,13(1):23-31.

[11]BIANCHI MC, TOSETTI M, BATTINI R, et al． Proton MR spectroscopy of mitochondrial diseases: analysis of brain metabolic abnormalities and their possible diagnostic relevance [J]． AJNR Am J Neuroradiol, 2003, 24(10): 1958-1966．

[12]WEIDUSCHAT N,KAUFMANN P,Mao X,et al．Cerebral metabolic abnormalities in A3243G mitochondrial DNA mutation carriers[J].Neurology,2014,82(9):798-805．

[13]IKAWA M,YONEDA M,MURAMATSU T,et al.Detection of preclinically latent hyperperfusion due to stroke-like episodes by arterial spin-labeling perfusion MRI in MELAS patients[J].Mitochondrion,2013,13(6):676-680.

[14]YEH HL,CHEN YK,CHEN WH,et al.Perfusion status of the stroke-like lesion at the hyperacute stage in MELAS[J].Brain and Development,2013,35(2):158-164.

[15]GOODFELLOW JA,DANI K,STEWART W,et al.Mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes:an important cause of stroke in young people[J].Postgrad Med,2012,88(1040):326-334.