盧杰 任慧青

原發(fā)性肝癌是全世界第五大惡性腫瘤，并且發(fā)病人數(shù)在歐洲，美國、日本逐年上升［1］。它的預(yù)后較差，在腫瘤相關(guān)死亡率中排名第三。我國肝癌發(fā)生的最常見的風險因素是慢性病毒性肝炎，黃曲霉素感染及長期酗酒。不論肝臟疾病的病因，80%～90%的肝癌患者由肝硬化發(fā)展而來，我國是乙肝高發(fā)地區(qū)，乙肝成為肝硬化的高危因素。肝硬化的病人中，每年有3%～5%發(fā)展為肝癌［2］。

肝癌巴塞羅那臨床分期（Barcelona-Clinic Liver Cancer，BCLC）系統(tǒng)在西方國家被廣泛應(yīng)用于肝硬化導(dǎo)致的肝癌患者的分級，而且被歐洲肝病學(xué)會和美國肝病研究學(xué)會推薦作為肝癌的治療指南［3］。BCLC分級系統(tǒng)涵蓋了預(yù)測數(shù)據(jù)（腫瘤分期，肝功能，身體狀態(tài)）和治療相關(guān)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)的有效性在不同的臨床驗證中得到確認。臨床實踐中，指南僅能作為治療參考，最終的治療決策應(yīng)該根據(jù)患者情況采用個體化治療［4］。

1 外科手術(shù)

對于早期肝癌，即BCLC分期0或者A期的患者，R0手術(shù)切除是最好的治療選擇。對于非肝硬化的肝癌患者，我們能夠切除最多70%～80%的肝臟組織。與此相反，肝功能Child A級的肝硬化患者必須保留至少40%的肝臟體積，所以，預(yù)先計算殘留肝體積對于術(shù)后的發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。通過CT三維立體重建能有效評估肝臟手術(shù)后殘余肝臟體積，對手術(shù)切除范圍選擇起到重要作用。隨著技術(shù)的發(fā)展，對于殘余肝臟體積不足的患者，門靜脈栓塞是目前擴大切除術(shù)前重要的治療方法。

非肝硬化肝癌患者術(shù)后5年無瘤生存率約50%，The Union for International Cancer Control（UICC）分級，有無血管侵犯以及腫瘤分級是判斷預(yù)后的重要因素［5］。肝硬化患者手術(shù)后5年生存率大約為45%［6］。非肝硬化肝癌患者在根治性切除術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的概率大約50%。肝硬化肝癌患者術(shù)后5年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率高達80%［7］。對于復(fù)發(fā)性肝癌，再次手術(shù)可延長生存時間，且預(yù)后與初次手術(shù)無顯著差異，但手術(shù)適應(yīng)癥及手術(shù)方式選擇應(yīng)根據(jù)患者實際情況決定［8］。

同時，隨著醫(yī)療器械的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，腹腔鏡肝切除、精準肝切除等被廣泛應(yīng)用于臨床。越來越多的研究表明，腹腔鏡肝切除能有效縮短住院時間，減少并發(fā)癥發(fā)生。

2 肝移植

肝移植既能完全清除腫瘤，同時也能清除腫瘤發(fā)生的肝硬化環(huán)境。肝移植理論上是治療肝癌的最有效辦法，但有研究表明對于早期肝癌患者（BCLC 0期），與肝切除或射頻消融比較，生存期未見明顯延長。對于終末期肝癌，肝移植仍是唯一有效方法［9］。世界上第一例肝移植是在1963年。Mazzaferro等提出了第一個肝移植受者選擇標準Milan標準，被廣泛應(yīng)用，隨著肝移植的開展及醫(yī)療水平的進步，其表現(xiàn)出一定的局限性。鄭樹森院士及其團隊結(jié)合中國的實際及多年的臨床經(jīng)驗，提出了杭州標準，其科學(xué)有效性得到了世界的認可［10］。腫瘤大小和腫瘤數(shù)量（單發(fā)腫瘤＜5 cm或者＜3 cm）用來預(yù)測移植后無瘤生存率。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯與高復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，肝移植是禁忌癥。肝移植后5年生存期率50%～80%［11］。目前由于肝源短缺，活體肝移植是未來發(fā)展的趨勢。研究表明活體肝移植后5年生存率達80%，與肝移植后生存率具有可比性［12］。

3 射頻消融（RA）/經(jīng)皮無水酒精注射（PEIT）

多年以前，對于早期肝癌不適合手術(shù)切除的患者，最早采用的是局部消融治療。經(jīng)皮無水酒精注射是最早引入臨床實踐的方法。在3 cm以內(nèi)的腫瘤有效率達90%，3～5 cm腫瘤有效率為75%，但是，超過3 cm的腫瘤無水酒精注射后復(fù)發(fā)概率達43%［13］。目前，射頻消融是標準治療方法，有隨機對照試驗表明射頻消融在抗腫瘤效果上優(yōu)于經(jīng)皮無水酒精注射。射頻消融作為一線方案治療肝功能良好的小肝癌的10年長期生存率達到33.9%，且術(shù)后并發(fā)癥少。特別是對于肝臟儲備功能良好且凝血酶原活動度＞75%的患者其10年生存率更優(yōu)［14］。黃等選擇了230個肝癌患者，他們都符合米蘭標準，適合手術(shù)切除或者射頻消融。射頻消融組5年總體生存率為54.8%，手術(shù)切除組為75.7%［15］。研究表明，TACE聯(lián)合RFA這種序貫治療模式在治療中晚期肝癌方面較單一的TACE治療方式能更好的保護肝臟功能，控制病灶，提高患者的遠期生存率［16］。射頻消融或者聯(lián)合肝動脈栓塞化療可能成為輔助治療方法，使患者免于腫瘤進展。但當前射頻消融要求準確評價病灶邊緣，合理選擇影像學(xué)方法引導(dǎo)穿刺，采用正確的消融方法，術(shù)后及時準確評估和必要的重復(fù)射頻消融［17］。

4 微波消融（MCT）

這一方法通過在腫瘤中心區(qū)域置入微波針，通過微波磁場使腫瘤熱破壞。Liang等的一個回顧性研究，288個肝癌患者，平均腫瘤大小為3.75±1.58 cm，治療后5年總體生存率為46.5%［18］。黎升等的對2～4個病灶患者進行研究，結(jié)果表明微波組患者的5年生存率為62.0%，手術(shù)切除組為41.0%。微波組患者的5年無復(fù)發(fā)生存率分52.0%，切除組分別為36.0%，與肝切除術(shù)比較，微波消融能延長2～4個病灶肝細胞癌患者的生存時間［19］。另外潘景深報道大肝癌16例22個病灶（5.2～10.5 cm，平均6.8 cm），共進行56次MCT，36次PEIT，結(jié)果1年生存期為72.7%［20］。因此，對于一般情況差，無法耐受手術(shù)，或者腫瘤多發(fā)，無法手術(shù)患者，微波消融能取到更好的效果。

5 動脈栓塞化療

肝動脈栓塞化療是已經(jīng)獲得認可的治療不能切除的肝癌的介入技術(shù)。它能有效延長患者生存期。動脈栓塞化療的作用是局部化療聯(lián)合腫瘤血供阻斷。經(jīng)典的動脈化療栓塞將碘油作為藥物載體聯(lián)合化療藥物乳劑進行栓塞。但目前化療藥物的選擇尚未形成共識。有研究表明TACE術(shù)中動脈灌注OXA/5-Fu/THP治療原發(fā)性肝癌，同單純動脈栓塞相比，前者療效更好，不良反應(yīng)少［21］。Bonomo等的研究支持，使用不含化療藥物的球形微粒栓塞效果與經(jīng)典的動脈化療栓塞相似［22］。歐美國家常在碘油或微球中單用阿霉素或表阿霉素做化療栓塞。而在國內(nèi)，還會應(yīng)用以奧沙利鉑為主的化療藥物。究竟何種方式能取得更好的效果，仍需進一步的研究。

6 系統(tǒng)治療

C期的肝癌患者，可能顯著改善生存期的是口服靶向藥物。在西方研究中，索拉非尼能延長安慰劑組的中位生存期7.9個月到實驗組的10.7個月（HR=0.69；95%CI：0.55-0.87；P=0.00058）［23］。有一些隊列研究表明肝功A級患者與肝功B級患者經(jīng)索拉非尼治療的安全性相似，但是肝功B級的患者生存期明顯縮短，這可能與肝功能較長相關(guān)［24］。GIDEON試驗中，肝功A級和肝功B級的患者的安全性進行比較，肝功B級的患者停用索拉非尼概率為38%，而肝功A級為24%。關(guān)于肝功B級的肝癌患者接受索拉非尼后生存期與未治療患者生存期比價的對照研究仍然缺乏，因此，目前還不推薦這些患者服用索拉非尼［25］。

索拉非尼適用于C期肝功能A級的肝癌患者，局部治療后進展的患者，對于腫瘤負荷較小且有遠處轉(zhuǎn)移的患者，可以索拉非尼聯(lián)合局部治療。索拉非尼是否適用手術(shù)切除后或消融后的輔助治療仍有待進一步研究。

BCLC分級系統(tǒng)是一個治療指南，但是因為它的局限性，患者選擇治療方案是應(yīng)根據(jù)個體采用個體化的治療，而不能簡單的基于指南選擇。非肝硬化肝癌患者沒有遠處轉(zhuǎn)移的行手術(shù)R0切除是最佳選擇。肝硬化肝癌患者BCLC 0期或A期，肝功能A級的患者可以采用手術(shù)治療。肝癌患者符合標準的可以行肝移植。不能手術(shù)切除的肝癌患者可選擇局部治療。中期肝癌的姑息性介入治療，需要較好的肝功能。索拉非尼是晚期肝癌的標準治療方法。單純的手術(shù)或者化療已不能滿足臨床需求，聯(lián)合治療已經(jīng)成為目前的趨勢，如何根據(jù)患者個體情況選擇合適的治療方案，何種聯(lián)合治療方案將使患者受益是今后關(guān)注的重點。

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