涂應(yīng)兵

乳腺癌發(fā)病率以每年2%～3%的速度遞增，中國(guó)人口標(biāo)化乳腺癌發(fā)病率和死亡率分別為23.16/10萬(wàn)、4.96/10萬(wàn)［1］。關(guān)于乳腺癌的醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)已進(jìn)入分子水平時(shí)代，精確地掌握乳腺癌患者的分子分型特征是個(gè)體化精準(zhǔn)治療的必要前提［2］。而Ki-67是判斷分子分型的重要指標(biāo)之一［3］，是反映細(xì)胞增殖的相關(guān)抗原，由Gerdes等人首先發(fā)現(xiàn)，被認(rèn)為是較為理想的增殖活躍指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)乳腺癌預(yù)后和指導(dǎo)治療有重要意義［4］?，F(xiàn)回顧性分析2015年1月～2016年12月孝感市中心醫(yī)院甲乳外科收治的199例女性乳腺癌患者的臨床、病理以及鉬靶影像資料，探究Ki-67與三者的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年1月至2016年12月甲乳外科收治的199例乳腺癌患者。所有患者均行手術(shù)治療，術(shù)前行鉬靶檢查，術(shù)后行病理及免疫組化檢查。199例乳腺癌患者均為女性患者。完整搜集每位患者的年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鉬靶BI-RADS分級(jí)、病理分型、ER、PR、HER-2、KI-67資料以及乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者WHO分級(jí)資料。

1.2 方法

搜集符合標(biāo)準(zhǔn)病例，完整記錄所需資料。所有患者鉬靶資料均由本院放射科兩名醫(yī)師據(jù)美國(guó)放射學(xué)院BI-RADS第五版分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)重新閱片后給出一致意見(jiàn)。

BI-RADS（第5版）分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：X線單一的檢查不能全面地評(píng)價(jià)病變，需要進(jìn)一步檢查；臨床有體征而超聲、X線檢查無(wú)征象或可疑惡性腫瘤；1級(jí)：檢查結(jié)果呈陰性，未見(jiàn)明顯異常；2級(jí)：良性征象；3級(jí)：傾向于良性病變可能性大（≤2%的惡性可能，建議短期內(nèi)隨訪，3～6月）；4級(jí)（4A、4B、4C）：惡性可疑，惡性可能性2%～95%。建議活檢，該級(jí)別可根據(jù)X線征象將惡性病變可能性進(jìn)一步分為4A級(jí)（低度惡變，2%～10%）、4B級(jí)（中度惡變，10%～50%）、4C級(jí)（高度惡變，50%～95%）；5級(jí)：高度惡性病變可能，惡變可能性＞95%；6級(jí)：由組織病理活檢結(jié)果證實(shí)為惡性。

免疫組化檢測(cè)ER、PR、HER-2、KI-67，其中HER-2根據(jù)免疫組化細(xì)胞膜染色情況可分為0、1+、2+、3+，其中3+為陽(yáng)性，2+需進(jìn)一步進(jìn)行FISH檢測(cè)確認(rèn)（HER-2基因拷貝量＜0.4為陰性），其余為陰性。ER、PR根據(jù)免疫組化切片中的腫瘤細(xì)胞核≥10.0%為陽(yáng)性，＜10.0%為陰性。2013年St Gallen共識(shí)［6］將乳腺癌主要分為四種分子類型，具體分類如下：ER和PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67＜14%為L(zhǎng)uminal A型；ER和/或PR陽(yáng)性，HER-2陰性，Ki-67≥15%以及ER和/或PR陽(yáng)性，HER-2陽(yáng)性，Ki-67過(guò)表達(dá)為L(zhǎng)uminal B型；ER和PR陰性，HER-2陽(yáng)性為HER-2陽(yáng)性型；ER、PR、HER-2均為陰性稱為三陰性型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Ki-67指數(shù)與乳腺癌患者臨床、病理及鉬靶BI-RADS分級(jí)之間的關(guān)系

199例女性乳腺癌患者年齡32～81歲，平均年齡52歲，腫瘤直徑0.3～9 cm，平均值2.9 cm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率50.75%，鉬靶BI-RADS分級(jí)3、4A、4B、4C、5級(jí)分別有25例、29例、41例、69例、35例。ER陽(yáng)性率68.84%，PR陽(yáng)性率58.29%，HER-2陽(yáng)性率26.13%，Ki-67指數(shù)為1%～90%，平均值為34.41%，以14%為界將乳腺癌患者劃分為兩組，Ki-67＞14%乳腺癌患者157例（78.89%），Ki-67≤14%乳腺癌患者42例（21.11%）。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)分別有13例、77例、37例。Ki-67指數(shù)與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鉬靶BI-RADS分級(jí)、ER、PR、HER-2及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)均有關(guān)（均P＜0.05，表1），與年齡無(wú)關(guān)（P＞0.05，表1），Ki-67與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鉬靶BI-RADS分級(jí)、HER-2、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)呈正相關(guān)，與ER、PR呈負(fù)相關(guān)。

2.2 Ki-67與乳腺癌患者病理組織分型的關(guān)系

本研究中病理組織分型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌127例（63.81%），粘液癌10例（5.03%），浸潤(rùn)性小葉癌13例（6.53%），導(dǎo)管內(nèi)癌19例（9.55%），髓樣癌17例（8.54%）。Ki-67平均值依次為：36.26%、15.10%、20.62%、12.53%、61.47%。髓樣癌Ki-67指數(shù)平均值大于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、粘液癌、浸潤(rùn)性小葉癌及導(dǎo)管內(nèi)癌Ki-67指數(shù)平均值（均P＜0.05，表2）。浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ki-67指數(shù)平均值大于粘液癌及導(dǎo)管內(nèi)癌Ki-67指數(shù)平均值（均P＜0.05，表2）。

表1 Ki-67指數(shù)與患者臨床病理及鉬靶BI-RADS分級(jí)特征的關(guān)系（n，%）

表2 ki67指數(shù)與患者病理分型的關(guān)系

2.3 Ki-67與乳腺癌患者分子亞型的關(guān)系

Luminal A型35例（17.59%），Luminal B型107例（53.77%），HER-2陽(yáng)性型26例（13.07%），三陰性型31例（15.58%）。Ki-67平均值分別為：7.23%、35.43%、39.58%、57.26%。Luminal B型、HER-2陽(yáng)性型及三陰性型Ki-67平均值均大于Luminal A型Ki-67平均值（均P＜0.05，表3），Luminal B型Ki-67平均值小于HER-2陽(yáng)性型Ki-67平均值（P＜0.05，表3）。三陰性型Ki-67平均值大于非三陰性型Ki-67平均值（P＜0.05，表3）。

表3 Ki-67指數(shù)與分子亞型的關(guān)系

3 討論

Ki-67作為腫瘤增殖的替代標(biāo)記物，判斷Ki-67表達(dá)高低與否需要考慮到檢測(cè)機(jī)構(gòu)的評(píng)定差異［2］，本院以14%為中界值來(lái)劃分Luminal型。有文獻(xiàn)報(bào)道示乳腺癌Ki-67高表達(dá)對(duì)乳腺癌預(yù)后是個(gè)不利因素［7］，Ki-67陽(yáng)性的患者無(wú)病生存期和總生存期更短［8］。

目前關(guān)于Ki-67表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)等方面相關(guān)性研究各文獻(xiàn)報(bào)道尚具有不一致性。有的文獻(xiàn)報(bào)道［9］，Ki-67指數(shù)與年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)均無(wú)關(guān)，另外還有文獻(xiàn)報(bào)道［4］，Ki-67指數(shù)與年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級(jí)、ER、PR、HER-2均有關(guān)，而本研究表明Ki-67指數(shù)與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鉬靶BI-RADS分級(jí)、ER、PR、HER-2及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)均有關(guān)，與年齡無(wú)關(guān)，Ki-67與腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、鉬靶BIRADS分級(jí)、HER-2、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)呈正相關(guān)，與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，即腫瘤直徑大、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、鉬靶BI-RADS分級(jí)高、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌WHO分級(jí)高、HER-2陽(yáng)性、ER陰性、PR陰性者Ki-67更易表現(xiàn)為高表達(dá)。

在Ki-67與乳腺癌患者病理組織分型的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌Ki-67指數(shù)平均值大于粘液癌及導(dǎo)管內(nèi)癌Ki-67指數(shù)平均值，髓樣癌Ki-67指數(shù)平均值大于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、粘液癌、浸潤(rùn)性小葉癌及導(dǎo)管內(nèi)癌Ki-67指數(shù)平均值，即髓樣癌Ki-67表達(dá)高于其他病理類型，而Ki-67高表達(dá)往往提示預(yù)后不良。目前對(duì)于乳腺髓樣癌預(yù)后的報(bào)道尚不一致，有文獻(xiàn)報(bào)道示乳腺髓樣癌預(yù)后良好［10］，也有研究表明乳腺髓樣癌預(yù)后并不優(yōu)于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌［11］。故而對(duì)于乳腺髓樣癌預(yù)后及其與Ki-67指數(shù)表達(dá)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。另外，研究表明［12，13］，Luminal B型、HER-2陽(yáng)性型及三陰性型Ki-67均顯著高于Luminal A型，三陰性型Ki-67陽(yáng)性率大于非三陰性型Ki-67陽(yáng)性率，與本研究結(jié)果一致。而且，本研究發(fā)現(xiàn)，Luminal B型Ki-67平均值小于HER-2陽(yáng)性型Ki-67平均值。

綜上所述，Ki-67指數(shù)與乳腺癌患者臨床、病理及鉬靶BI-RADS分級(jí)均有關(guān)，對(duì)乳腺癌的治療和判斷預(yù)后具有指導(dǎo)意義。但乳腺髓樣癌預(yù)后及其與Ki-67指數(shù)表達(dá)的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。另外對(duì)于是否以14%作為Ki-67指數(shù)中界值來(lái)劃分比以其他的中界值劃分或不劃分Ki-67指數(shù)對(duì)指導(dǎo)乳腺癌治療以及判斷預(yù)后更有意義，還需要進(jìn)一步分析。

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