先天性尿道下裂病因?qū)W與解剖學(xué)研究進(jìn)展

劉 星 魏光輝

先天性尿道下裂病因?qū)W與解剖學(xué)研究進(jìn)展

劉 星 魏光輝

先天性尿道下裂（Hypospadias）是兒童常見(jiàn)的外生殖器畸形，其病因復(fù)雜，機(jī)制不明，與遺傳、激素代謝及環(huán)境等多種因素密切相關(guān)。目前，僅有不到5%的病例能明確病因，包括雄激素受體異?；蚧蛉笔У龋?］。隨著近50年來(lái)工農(nóng)業(yè)高速發(fā)展以及大量化學(xué)合成物的誕生與廣泛應(yīng)用，全世界范圍內(nèi)雄性生殖系統(tǒng)先天畸形（如尿道下裂、隱睪、精子數(shù)量減少等）的發(fā)病率與日俱增，提示尿道下裂發(fā)病率的增加除與易感基因相關(guān)外，還與環(huán)境污染物所致內(nèi)分泌紊亂密切相關(guān)［2］。手術(shù)是治療尿道下裂的唯一方法。因尿道下裂患兒陰莖發(fā)育與下彎程度等表現(xiàn)不一，單一術(shù)式難以適用于所有患兒。術(shù)后并發(fā)癥如尿瘺、尿道狹窄等仍較常見(jiàn)。術(shù)式的選擇與改良以及防治并發(fā)癥等臨床關(guān)鍵問(wèn)題需建立在對(duì)其異常解剖結(jié)構(gòu)的充分研究基礎(chǔ)上。對(duì)于尿道板及陰莖海綿體的解剖學(xué)分析是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。下面闡述近年來(lái)有關(guān)尿道下裂病因?qū)W與解剖學(xué)研究的進(jìn)展，以為相關(guān)臨床研究以及手術(shù)方式的改良提供參考。

一、基因及遺傳異常

近年來(lái)，尿道發(fā)育的部分基因調(diào)控機(jī)制得到闡明，證實(shí)尿道下裂的病因與多基因調(diào)控異常有關(guān)。首先，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)尿道下裂的發(fā)生有家族聚集傾向，且輕—中型較重型尿道下裂常見(jiàn)［3］。再者，患者的基因組篩查發(fā)現(xiàn)：WT1、SF1、BMP4、BMP7、HOXA4、AR、SRD5A2、ATF3等多個(gè)單基因缺陷或突變與發(fā)病有關(guān)，且上述基因異常所致的尿道下裂僅在極少數(shù)重型病例中被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)尿道下裂病因仍然不能用單基因突變來(lái)解釋。胚胎發(fā)育早期，調(diào)控男性外生殖器發(fā)育的基因發(fā)生突變或缺失都可能成為導(dǎo)致尿道下裂發(fā)病的重要原因。如WT1和SF1基因的突變不僅導(dǎo)致尿道下裂，還可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的發(fā)育缺陷［4］。尿道下裂病例研究顯示BMP4、BMP7、HOXA4、HOXB6、FGF8和FGFR2的突變與尿道下裂的發(fā)生有關(guān)，F(xiàn)GF8和FGFR2的多聚體變異同樣與發(fā)病有關(guān)［5，6］。

性別分化相關(guān)基因與尿道下裂發(fā)病同樣密切相關(guān)，SRY、SOX9、SRD5A2基因是性別分化過(guò)程中起重要作用的因子，上述基因缺失、突變將導(dǎo)致胎兒尿道融合過(guò)程提前終止，從而導(dǎo)致尿道下裂［4］。男性性別分化依賴(lài)于睪酮及其代謝產(chǎn)物以及相應(yīng)的功能性雄激素受體（AR）的存在。AR在陰莖和尿道中廣泛表達(dá)，已有研究發(fā)現(xiàn)尿道下裂患者中AR基因存在突變，并推測(cè)由此導(dǎo)致了組織細(xì)胞對(duì)睪酮不敏感，影響細(xì)胞正常增值分化。另外，雌雄激素的平衡狀態(tài)在男性外生殖器發(fā)育中也十分重要。雌激素受體ESR1和ESR2同樣會(huì)在男性胚胎外生殖器中表達(dá)，尿道下裂的發(fā)生可能與其單核苷酸多態(tài)性有關(guān)。因ATF3作為雌激素敏感基因，激活后可能通過(guò)抑制細(xì)胞周期并激活雌激素受體的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞分化、凋亡異常?；颊呓M織的微陣列分析顯示該基因在尿道下裂包皮組織中上調(diào)［7］。免疫組織化學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)86%的尿道下裂樣本中ATF3的表達(dá)呈陽(yáng)性，而正常人包皮中僅為13%［8］。ZEB1基因作為雌激素下游信號(hào)通路，其在重型尿道下裂包皮中表達(dá)明顯增加，也是尿道下裂的病因［9］。

Hh（Hedgehog）信號(hào)通路，包括Shh在內(nèi)的基因，在胚胎發(fā)育過(guò)程中也起到重要作用。Shh不僅啟動(dòng)胚胎外生殖器的發(fā)育，并且調(diào)節(jié)外生殖器的雄性化進(jìn)程。在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，Shh基因定位切除后，胚胎期生殖凸起可形成但不會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，意味著外生殖器缺失。Shh通過(guò)調(diào)節(jié)其下游的尿道板上皮內(nèi)Fgf 8和Bmp7及生殖結(jié)節(jié)間質(zhì)中Fgf10、Bmp2、Bmp4、Hoxa13和Hoxd13的表達(dá)，調(diào)控外生殖器發(fā)育及尿道形成。在對(duì)尿道下裂患者的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，Shh、Gli1、Gli2和Gli3的單核苷酸多態(tài)性與發(fā)病危險(xiǎn)性增加相關(guān)［10］。Wnt信號(hào)通路是尿道發(fā)育中一條重要的信號(hào)通路，在生殖器發(fā)育的激素非依賴(lài)階段和激素依賴(lài)階段都發(fā)揮了作用。Wnt5a與外生殖器生長(zhǎng)有關(guān)，Robinow綜合征患者中Wnt5a基因突變并伴有尿道下裂［11］。小鼠敲除該基因后外生殖器發(fā)育受阻，甚至缺失。WNT/β-catenin信號(hào)參與內(nèi)胚層尿道發(fā)育，激活和維持Fgf8的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)生殖結(jié)節(jié)發(fā)育。有學(xué)者觀察到敲除 βcatenin會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物發(fā)生尿道下裂［12］。

二、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environment endocrine disrupting chemicals，EEDCs）是存在并積蓄于環(huán)境中，結(jié)構(gòu)類(lèi)似人和動(dòng)物體內(nèi)激素，通過(guò)影響體內(nèi)激素的釋放、活性及代謝等過(guò)程而引起內(nèi)分泌紊亂的化學(xué)物質(zhì)，也稱(chēng)環(huán)境激素。EEDCs不同于其他環(huán)境污染物，一旦進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)，不僅可以導(dǎo)致其自身內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，同時(shí)因其不易分解和強(qiáng)蓄積性，可進(jìn)而影響到下一代和食物鏈中的下游生物體。大量EEDCs最后以較高濃度進(jìn)入高等動(dòng)物體內(nèi)，造成內(nèi)分泌和生殖功能異常，對(duì)胚胎發(fā)育的影響尤為顯著。非甾體類(lèi)雌激素——乙烯雌酚（DES）就是一個(gè)典型例子：DES在上世紀(jì)70年代前被用來(lái)治療自然流產(chǎn)，但卻導(dǎo)致出生嬰兒發(fā)生先天性泌尿生殖器畸形及腫瘤的幾率大為增加。EEDCs對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾是多方面的，可表現(xiàn)為雌激素、抗雌激素、抗雄激素、類(lèi)固醇合成酶抑制劑，以及具有作用于甲狀腺激素及其受體、下丘腦－垂體軸等功能。

內(nèi)分泌干擾物已證實(shí)可導(dǎo)致動(dòng)物尿道下裂，目前研究最多的包括：外源性雌激素、鄰苯二甲酸酯（Phthalate）、乙烯菌核利（Vinclozolin）、滴滴涕（DDT）及速克靈（Procymidone）等。EEDCs可能通過(guò)干擾性激素以及相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而使胚胎陰莖及尿道的細(xì)胞發(fā)生分化、遷移、凋亡等異常，最終表現(xiàn)為陰莖及尿道發(fā)育停滯、尿道口異位等畸形。受EEDCs影響的尿道發(fā)育相關(guān)基因中，目前研究最深入的包括ATF3、AR、ER、孕激素受體（PR）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β（TGF—β）等基因。

1.外源性雌激素：乙烯雌酚（DES）、炔雌醇（EE）、17β—雌二醇（E2）等人工合成的非甾體雌激素能產(chǎn)生與天然雌二醇相同的藥理與治療作用，因此母體攝入后會(huì)干擾胎兒正常的激素水平，導(dǎo)致胎兒尿道下裂發(fā)生的幾率顯著增加，甚至影響到在宮內(nèi)接觸過(guò)DES的女?huà)氲暮蟠E的另一個(gè)致病機(jī)制可能與上調(diào)PR及AR表達(dá)有關(guān)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EE能使雌性胎鼠、尿道下裂胎鼠以及非尿道下裂雄性胎鼠陰莖的PR表達(dá)量分別增加8.2、9.7與5.2倍，而睪酮顯著下調(diào)［13］。EE還能分別使雌雄胎鼠陰莖AR表達(dá)水平分別提高5.4與4.5倍，使尿道下裂胎鼠的AR水平顯著增高［14］。

2.鄰苯二甲酸酯：鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)是EEDCs中重要一類(lèi)，主要包括鄰苯二甲酸二（2—乙基）己酯（DEHP）、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物鄰苯二甲酸單丁酯（MBP）與鄰苯二甲酸單辛酯（MEHP）等。用DBP誘導(dǎo)的大鼠尿道下裂，其睪丸中的睪酮合成限速酶，細(xì)胞色素P450膽固醇側(cè)鏈裂解酶（P450scc）、3β羥基類(lèi)固醇脫氫酶（3β—HSD）和細(xì)胞色素P450 17α—羥化酶（P450c17）的mRNA表達(dá)水平均有不同程度下降，提示睪酮合成能力及體內(nèi)睪酮水平下降。伴隨睪酮水平的下調(diào)，DBP亦可降低陰莖內(nèi)AR、Shh及骨形成蛋白4（Bmp4）的表達(dá)，提示DBP影響雄激素信號(hào)系統(tǒng)的不同環(huán)節(jié)。DEHP能顯著上調(diào)尿道下裂胎鼠陰莖內(nèi)ATF3及TGF—β1的表達(dá)并抑制陰莖細(xì)胞凋亡，提示DEHP可通過(guò)擬雌激素樣作用激活A(yù)TF3而致病［15］。TGF—β1在組織細(xì)胞的增殖分化、間質(zhì)形成、胚胎發(fā)生中起關(guān)鍵作用，與ATF3、Smad3/4等共同調(diào)節(jié)尿道上皮內(nèi)性激素受體表達(dá)、介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化及分化［16］。DEHP導(dǎo)致的TGF—β1異常增多能激活A(yù)TF3及ER，進(jìn)而抑制類(lèi)固醇生成以及尿道上皮增殖、細(xì)胞凋亡等，妨礙尿道發(fā)育。

3.農(nóng)藥：環(huán)境污染與尿道下裂相關(guān)性分析結(jié)果表明，單位面積的農(nóng)藥使用量與尿道下裂發(fā)生密切相關(guān)。學(xué)者們先后對(duì)部分農(nóng)藥致病機(jī)制進(jìn)行探索：乙烯菌核利（Vinclozolin）是一種具有抗雄激素作用的殺菌劑，它能上調(diào)雄性胎鼠陰莖內(nèi)ERα與PR基因表達(dá)水平，與鄰苯二甲酸酯類(lèi)物質(zhì)抗雄激素樣效應(yīng)近似。速克靈（Procymidone）是另一種具有抗雄激素作用的殺菌劑，能拮抗AR表達(dá)從而使雄性胎鼠發(fā)生尿道下裂。

如何預(yù)防尿道下裂的發(fā)生是將來(lái)研究的重點(diǎn)。除做好產(chǎn)前易感基因篩查外，需明確EEDCs與尿道下裂的相關(guān)性，運(yùn)用科學(xué)手段控制污染，有效預(yù)防危害因素對(duì)胎兒發(fā)育的影響。

三、飲食、生活方式及孕期環(huán)境

有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期素食的孕婦其后代發(fā)生尿道下裂的幾率較均衡飲食者高，原因可能與蔬菜中植物雌激素含量較高、蔬菜中殘留農(nóng)藥殺蟲(chóng)劑等有關(guān)［17］。煙草中某些物質(zhì)具有抗雌激素作用，且會(huì)誘導(dǎo)睪丸支持細(xì)胞特異基因DHH的改變，因此孕期吸煙會(huì)導(dǎo)致胎兒罹患尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)增加［18］。低出生體重兒與重型尿道下裂的發(fā)生具有一定相關(guān)性，這可能與胎盤(pán)功能失調(diào)、促絨毛膜性腺激素分泌減少有關(guān)［19］。

四、胚胎發(fā)育與解剖學(xué)改變

妊娠第5周時(shí)，在泄殖腔膜的兩側(cè)發(fā)生一對(duì)隆起，稱(chēng)為泄殖腔褶。該褶于尿生殖竇的腹側(cè)匯合形成中線(xiàn)隆突，稱(chēng)為生殖結(jié)節(jié)。隨后在生殖結(jié)節(jié)的兩側(cè)各發(fā)生一個(gè)生殖突，同時(shí)在生殖結(jié)節(jié)的腹側(cè)正中形成一條溝，稱(chēng)為尿道溝。尿道溝兩側(cè)的隆起成為尿生殖褶。尿道溝的底部即為泄殖腔膜，此時(shí)仍為未分化期的外生殖器。直到妊娠第7～8周以后開(kāi)始向男性或女性分化，第10周時(shí)可分辨胚胎的外生殖器性別。在睪酮作用下，男性胚胎的生殖結(jié)節(jié)發(fā)育為陰莖。尿道溝兩側(cè)的尿生殖褶由近端逐漸向遠(yuǎn)端融合形成閉合的尿道。目前，關(guān)于陰莖頭部尿道的發(fā)生機(jī)制仍有爭(zhēng)議：一種理論認(rèn)為陰莖頭外胚層細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)一個(gè)細(xì)胞索，細(xì)胞索與尿道溝貫通；一種理論認(rèn)為陰莖頭段尿道同樣是尿道溝向遠(yuǎn)端融合形成。妊娠第12周時(shí)，陰莖頭處形成皮膚反折，形成包皮。陰莖含有三個(gè)胚層來(lái)源的組織：皮膚源自外胚層，尿道上皮源自?xún)?nèi)胚層，間質(zhì)組織（海綿體、脈管系統(tǒng)、結(jié)締組織和真皮等）來(lái)源于中胚層。

尿道下裂患者陰莖的解剖結(jié)構(gòu)與正常陰莖比較，其腹側(cè)尿道、尿道海綿體及包皮發(fā)育不全或缺乏［20］。尿道口異位、包皮及系帶缺損、陰莖下彎是尿道下裂的典型臨床表現(xiàn)。尿道口可位于會(huì)陰至陰莖頭的任何位置，約70%異位于陰莖體及其以遠(yuǎn)的部位，約30%異位于陰莖根及其以近的部位。近年來(lái)，臨床工作中發(fā)現(xiàn)似乎重型尿道下裂的比例在增加，有待多中心的流行病學(xué)調(diào)查佐證。尿道下裂類(lèi)型與陰莖下彎程度相關(guān)：尿道口位置越在近端，陰莖下彎越明顯，陰莖海綿體腹側(cè)表面纖維索帶樣組織也越顯著。其纖維索帶樣組織由排列相對(duì)整齊的纖維組織組成，Ⅰ/Ⅲ型膠原比例明顯高于正常組織，證明陰莖海綿體腹側(cè)表面組織的病理學(xué)基礎(chǔ)為纖維索帶，是尿道下裂陰莖下彎的發(fā)生原因。因此，在尿道下裂矯正手術(shù)中有必要松解切除陰莖海綿體腹側(cè)表面纖維索帶，以達(dá)到矯正陰莖下彎的目的［21，22］。陰莖下彎的原因除陰莖海綿體腹側(cè)表面纖維索帶樣組織牽拉外，還與陰莖海綿體不對(duì)稱(chēng)發(fā)育有關(guān)。通過(guò)超聲及彈性成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)尿道下裂陰莖海綿體往往發(fā)育不良、彈性下降［23］。正常陰莖皮下組織由平滑肌纖維構(gòu)成，纖維組織結(jié)構(gòu)整齊；而尿道下裂皮下組織的平滑肌纖維發(fā)育不良、排列紊亂，失去平行排列結(jié)構(gòu)，可能導(dǎo)致其皮下纖維組織彈性下降，影響手術(shù)效果［21］。

尿道下裂和正常陰莖的神經(jīng)分布類(lèi)似，陰莖背神經(jīng)集中于陰莖海綿體背側(cè)1點(diǎn)與11點(diǎn)方位向陰莖遠(yuǎn)端分布。術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)神經(jīng)，以保證陰莖頭感覺(jué)及勃起功能［24］。尿道下裂與正常陰莖的血管特點(diǎn)差異較大：尿道下裂陰莖頭與尿道海綿體末梢之間分布的血管數(shù)量減少、血管腔增大，而正常陰莖分布的毛細(xì)血管管腔細(xì)小、呈扇形沿著尿道分布至陰莖頭［25］。通過(guò)對(duì)尿道下裂患兒包皮及皮瓣血管蒂的血管分布研究發(fā)現(xiàn)，包皮淺筋膜深層血管分布類(lèi)型呈現(xiàn)五種類(lèi)型：①1支主導(dǎo)血管，占42.4%；②2支主導(dǎo)血管，占34.7%；③3支主導(dǎo)血管，占13.6%；④多支主導(dǎo)血管，占2.5%；⑤無(wú)明確主導(dǎo)血管，占6.8%。血管分布類(lèi)型與尿道下裂的嚴(yán)重程度無(wú)明確對(duì)應(yīng)關(guān)系［26］。明確了尿道下裂的血管神經(jīng)分布特點(diǎn)，有利于手術(shù)時(shí)選取最佳皮瓣設(shè)計(jì)，提高手術(shù)成功率。

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2017—03—19）

（本文編輯：王愛(ài)蓮）

10.3969/j.issn.1671—6353.2017.03. 003.

10.3969/j.issn.1671—6353.2017.03.003

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院泌尿外科（重慶市，400014）

魏光輝，E-mail：ghwei@cqmu.edu.cn

本刊引文格式：劉星，魏光輝.先天性尿道下裂的病因?qū)W與解剖學(xué)研究進(jìn)展［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（3）：215—218.

Citing this article as：Liu X，WeiGH.Etiological and anatomical advances of congenital hypospadias［J］.JClin Ped Sur，2017，16（3）：215—218.DOI：10.3969/j.issn.1671—6353.2017.03.003.